CSCO肺癌指南更新说明

CSCO肺癌指南更新说明第1页/共46页更新的主要内容分子分型基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗随访第2页/共46页分子分型••I~IIIA期NSCLC手术后采用组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗

(1B类证据)–对于术后N1和/或N2阳性的非鳞癌患者进行EGFR突变检测，检测方法ARMS或SuperARMS。(1B类证据)[1-2]IIIB~IV期NSCLC组织学诊断后需保留足够组织进行分子检测，根据分子分型指导治疗(1类证据)[3-14]非鳞癌[3-6,15,16-21]：•

对于血液ctDNA的检测方法除ARMS和Super

ARMS法之外，还包括cobas、微滴式数字PCR(ddPCR)和高通量二代测序(NGS)。•

EGFR突变ARMS或Super

ARMS法检测(1类证据)[3-5,14-17]•

组织标本无法获取或不足以进行基因检测时，可通过外周血游离DNA(ctDNA)利用ARMS法或Super

ARMS法检测EGFR突变

(1A类证据)[18-24]•

通过NGS技术对血液或组织进行检测，可高效确定全部具有临床意义的目标靶点变异如：EGFR突变，KRAS突变，HER-2突变，ALK融合，ROS-1融合，•

T790M检测：对于EGFR

TKIs耐药病例，建议二次组织活检进行继发耐药EGFRT790M检测(ARMS或Super

ARMS法)

。EGFR-TKIs耐药后不能获取组织的患者，建议行血[22]BRAF

V600E突变，RET融合，MET扩增和MET14外液ctDNA

EGFRT790M检测(ARMS或Super

ARMS法)(1A类证据)[23-26]显子跳跃突变等。(2B类证据)[36-43]•

ALK融合Ventana免疫组化或FISH或RT-PCR检测

(1类证据)[8-13,27-30]•

ROS1融合RT-PCR或FISH法检测(1B类证据)[12,13,18,31-35

]第3页/共46页EGFR-TKI术后辅助治疗使EGFR突变型N1N2非鳞NSCLC患者获益ADJUVANTEVAN吉非替尼

(n=111)：中位28.7个月长春瑞滨+顺铂

(n=111)：中位18.0个月厄洛替尼

(n=46)：中位42.41个月长春瑞滨

顺铂(n=33)：中位21.19个月+1.00.80.60.40.20.0中位OSHR=0.32795%Cl

0.160,0.669P=0.0022年DFS率80.39%

vs47.54%100806040200HR=0.6095%Cl0.42,0.87P=0.0053年DFS率34%

vs27%3年DFS率51.43%

vs24.96%0122436486001224时间

月364860时间

(月)()辅助2年的EGFR-TKI治疗较化疗显著延长DFS，显著降低疾病复发风险ZhongWZ,etal.LancetOncol.2018Jan;19(1):139-148.YueD,etal.2017WCLCOA16.04.第4页/共46页分子分型总体推荐

–

注释部分的更新

(1)20182017所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征(如吸烟史，性别，种所有含腺癌成分的NSCLC，无论其临床特征(如吸烟史，性别，种族，或其他等)，应常规进行EGFR突变/ALK融合分子检测，EGFR突变检测应涵盖EGFR18、19、20、21外显子，ALK的检测应与EGFR突变检测平行进行[11]。族，或其他等)，应常规进行EGFR突变/ALK融合基因检测，EGFR突变检测应涵盖EGFR18、19、20、21外显子，ALK和ROS1的检测应与EGFR突变检测平行进行

。[11]尤其在标本量有限的情况下，可采用经过验证的检测方法同时检测多个驱动基因的技术，如多基因同时检测的PCR技术或二代测序技术(nextgeneration

sequencing，NGS)等尤其在标本量有限的情况下，可采用同时检测多个驱动基因的技术，如PCR技术或NGS技术EGFR突变/ALK融合/ROS1融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC

EGFR突变/ALK融合的检测应在患者诊断为晚期NSCLC时立即进行，早期肺癌患者演变为IV期时也应进行EGFR突变/ALK融合/ROS1融合的检测[13]时立即进行，早期患者演变为IV期时也应进行EGFR突变/ALK融合的检测[11]原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变/ALK融合/ROS1融合分子检测[13]原发肿瘤和转移灶都适于进行EGFR突变/ALK融合分子检测[11]为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活检样本，应

为了避免样本浪费和节约检测时间，对于晚期NSCLC活根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变/ALK融合/ROS1融合检测的样本量，避免重复切片浪费样本；如果样本不足进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本检样本，应根据所选用的技术特点，一次性切出需要诊断组织学类型和进行EGFR突变/ALK融合检测的样本量，避免重复切片浪费样本；如果样本不足进行分子检测，建议进行再次取材，确保分子检测有足够样本相关参考文献请见指南原文第5页/共46页分子分型总体推荐

–

注释部分的更新

(2)20182017……2018年初厦门艾德的Super-ARMS试剂盒已经获得中国食品药品管理局(CFDA)的批准，同时可用于组织及ctDNA的基因检测；其他ctDNA的基因检测方法还包括cobas、微滴式数字PCR(droplet

digital

PCR，ddPCR)和NGS。因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。……因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是EGFR基因突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。T790M突变是一代EGFR-TKI主要耐药机制之一，占比超过50%，三代EGFR-TKI奥希替尼作用于该靶点，AURA3[23]已证实可有效治疗EGFR-TKI治疗进展伴T790M突变患者，奥希替尼在中国已获CSFDA批准用于T790M阳性的一代EGFR-TKI耐药患者。研究报道血浆ctDNA可用来检测T790M突变[24]，可作为二次活检组织标本不可获取的替代标本，同时也是对可以组织检测结果的补充。2017年在WCLC会议上报道的前瞻性BENEFIT研究，AURA3研究以及FLAURA研究的ctDNA分析结果再次证明了外周血基础上EGFR敏感突变和T790M耐药突变检测的可行性[23,25,-26]。采用脑脊液、胸腔积液上清等标本进行基因检测目前尚在探索中。目前对于ALK的血液检测，技术尚不成熟，因此对于ALK检测，仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。目前对于ALK/ROS1融合的血液检测，技术尚不成熟，因此对于ALK检测，仍该尽最大可能获取组织或细胞学样本进行检测。相关参考文献请见指南原文第6页/共46页分子分型总体推荐

–

注释部分的更新

(3)20182017ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳性NSCLC一样，是NSCLC的另一种特定ROS1阳性NSCLC与EGFR突变、ALK阳性NSCLC一样，是NSCLC的另一种特定分子亚型[24,25]。已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效[26-28]分子亚型[31-32]。已有多个研究表明晚期ROS1阳性NSCLC克唑替尼治疗有效[33-35]。CFDA批准的ROS1阳性NSCLC的诊断试剂盒为厦门艾德生物医药科技有限公司的ROS1融合基因检测试剂盒(荧光PCR法)等近年，多项研究采用NGS针对晚期NSCLC进行多基因检测，如目前可作为治疗靶点的基因变异：EGFR敏感突变，EGFRT790M突变，KRAS突变，HER-2突变，ALK融合基因，ROS-1融合基因，BRAF

V600E突变，RET融合基因，MET融合基因，MET-14外显子跳跃突变等。NGS的标本可为组织或外周血游离DNA。NGS的应用提高了临床检测效率，可更加精准的指导NSCLC的治疗。同时，NGS亦可用于发现未知基因，探索动态疗效检测、判断预后及发现耐药机制等[36-43]。但目前，由于成本高、检测市场不规范、检测效率和质量不能保证，中国市场仍无足够靶向治疗药物等因素限制了NGS的大规模临床应用。相关参考文献请见指南原文第7页/共46页更新的主要内容分子分型基于病理类型、分期和分子分型的综合治疗•

NSCLC的治疗•

SCLC的治疗随访第8页/共46页1.IA、IB期原发性NSCLC的治疗总体推荐适宜手术患者•

解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术(2A类证据)[1-5]•

微创技术下(胸腔镜或机器人辅助)的解剖性肺叶切除+肺门纵隔淋巴结清扫术(2A类证据)[1-3]•

参与手术比较立体定向放射治疗的•

临床试验(3类证据)[6-10]•

参与肺叶切除和亚肺叶切除比较的临床试验(3类证据)[11-13]第9页/共46页2.IIA、IIB期原发性NSCLC的治疗总体推荐适宜手术患者•

解剖性肺切除(肺叶/全肺)+肺门纵隔淋巴结清扫(1类证据)•

IIB期：含铂双药方案辅助化疗

(1类证据)[1,2,4,20,21]•

微创技术下(胸腔镜或机器人辅助)的解剖性肺切除+肺门纵隔淋巴结清扫术(2A类证据)第10页/共46页3.可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗IIIA期定义与分层•

IIIA期NSCLC是异质性很大的一组疾病•

根据AJCC第7版分期，IIIA期包括：T3N1、T4N0-1和T1-3N2在治疗前完整分期检查的基础上，根据治疗前初评是否可行完全性切除，可将IIIA期NSCLC分为如下三组：(A)可完全性手术切除，即R0切除(B)可能完全性手术切除(C)无法完全性切除分层根据术后病理N分期，可将患者分为pN0-1和pN2两个亚组第11页/共46页3.可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗总体推荐：临床IIIA期NSCLC

(经PET/CT、EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期)T3-4N1、或T4N0非肺上沟瘤(侵犯胸壁、主支气管或纵隔)•

手术(2A类证据)+辅助化疗(1类证据)[1-3]•

根治性放化疗(2A类证据)[4-12]•

新辅助治疗#[13-17]+手术(2B类证据)临床N2单站纵隔淋巴结非巨块型转移、(淋巴结短径<2cm)、预期可完全切除•

手术切除(2A类证据)+辅助化疗(1类证据)[1-3]±术后放疗*(2B类证据)[23-29]•

根治性同步放化疗[4-12](1类证据)•

新辅助治疗#[13-17]+手术±辅助化疗±术后放疗*(2B类证据)[23-29]•

对于EGFR突变阳性患者，手术＋辅助EGFR-TKI靶向治疗[30,31](1B类证据)±术后放疗*(2B类证据)[23-29]＃新辅助治疗模式包括：单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗等，最佳模式尚未确定[13-17]。*术后病理N2可以考虑术后放疗(2B类证据)或加入术后放疗随机分组研究[23-29]。第12页/共46页3.可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗总体推荐：临床IIIA期NSCLC

(经PET/CT、EBUS或纵隔镜进行淋巴结分期)临床N2多站纵隔淋巴结转移、预期可能完全切除•

根治性同步放化疗[4-12]

(1类证据)•

新辅助治疗#[13-17]+手术±辅助化疗±术后放疗*

(2B类证据)[23-29]•

对于直接手术并且术后检测为EGFR突变阳性患者，术后辅助EGFR-TKI靶向治疗[30,31](1B类证据)±术后放疗**(2B类证据)[23-29]＃新辅助治疗模式包括：单纯化疗、序贯化放疗、同步放化疗、化疗后同步放化疗等，最佳模式尚未确定[13-17]。*术后病理N2可以考虑术后放疗(2B类证据)或加入术后放疗随机分组研究[23-29]。**该组患者的局部区域复发风险较单站N2淋巴结转移患者进一步升高，术后病理N2可以考虑术后放疗(2B类证据)[23-29]。第13页/共46页PACIFIC研究：局部晚期NSCLC根治性同步放化疗后巩固PD-L1抑制剂Durvalumab对比安慰剂的III期随机对照研究安慰剂

(N=237)P值Durvalumab(N=476)中位PFS(月)16.855.944.228.45.6PFS分层HR0.5295%CI:0.42-0.65双侧P<0.00112个月PFS率

(%)18个月PFS率

(%)ORR(%)35.327.016.0<0.001HR=0.4395%CI:0.22-0.84中位DOR(月)未达到13.814.61.00.80.60.40.20.0HR=0.5295%CI:0.39-0.69双侧P<0.001中位至死亡或远处转移时间

(月)23.2Durvalumab安慰剂中期分析中位随访14.5个月

(范围0.2-29.9)0369121518212427随机化后时间(月)AntoniaSJ,etal.NEnglJMed.2017Nov16;377(20):1919-1929.第14页/共46页Durvalumab已被推荐作为局部晚期NSCLC同步放化疗后巩固治疗(2A类证据)由于Durvalumab尚未在国内获批，故本指南暂未推荐其作为局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)Non-SmallCellLungCancer.Version1.2018.第15页/共46页3.可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗EGFR突变阳性患者术后辅助治疗研究患者数分期目标人群未选择既往治疗辅助方案DFS吉非替尼组生存劣效(HR=1.84;P=0.40)503(计划1160)切除±辅助化疗吉非替尼

vs

安慰剂NCICBR.19IB-IIIATKI优效，但分层检验无显著性EGFR+IHC或

FISH切除±辅助化疗厄洛替尼

vs

安慰剂RADIANT161EGFR+IB-IIIARADIANT突变亚组1.00.80.60.40.2厄洛替尼(n=623)安慰剂(n=350)安慰剂(32个事件),

中位值:

28.5个月厄洛替尼(39个事件),

中位值:

46.4个月P=0.391(经分层测试无显著性差异)HR=0.61(95%CI:

0.384，0.918)0.00612182430364248546066时间

(月)MilovancevA,etal.OncoTargetsTher.2015Oct13;8:2915-21.KellyK,etal.JClinOncol.2015Dec1;33(34):4007-14.ZhongWZ,etal.LancetOncol.2018Jan;19(1):139-148.YueD,etal.2017WCLCOA16.04.第16页/共46页3.可手术IIIA期原发性NSCLC的治疗EGFR突变阳性患者术后辅助治疗ADJUVANTEVAN吉非替尼

(n=111)：中位28.7个月长春瑞滨+顺铂

(n=111)：中位18.0个月厄洛替尼

(n=46)：中位42.41个月长春瑞滨

顺铂(n=33)：中位21.19个月+1.00.80.60.40.20.0中位OSHR=0.32795%Cl

0.160,0.669P=0.0022年DFS率80.39%

vs

47.54%100806040200HR=0.6095%Cl0.42,0.87P=0.0053年DFS率34%

vs

27%3年DFS率51.43%

vs

24.96%0122436486001224时间

月364860时间

(月)()关于EGFR突变阳性病人术后TKI的用药时间，现有研究多采用2年维持治疗[30,31,43,44]尚无随机对照研究证据提供最佳的维持用药时间。对于EGFR突变阳性且接受TKI辅助治疗的IIIA期NSCLC，术后辅助放疗的作用和时机尚无不明确。，ZhongWZ,etal.LancetOncol.2018Jan;19(1):139-148.YueD,etal.2017WCLCOA16.04.第17页/共46页4.不可手术IIIA、IIIB期原发性NSCLC的治疗总体推荐PS=0~1多学科团队讨论同步化疗+放疗(2A类证据)[11-13]根治性放化疗(1类证据)[1,2]治疗方案：1.化疗：-顺铂+紫杉醇

(1类证据)顺铂+长春瑞滨

(1类证据)放疗：三维适形放疗[3]•放疗：三维适形调强/图像引导适形调强放疗；选择性淋巴结区域(累及野)放疗(1类证据)[8-10]•化疗：--顺铂+(依托泊苷)足叶乙苷(1类证据)-顺铂+紫杉醇(1类证据)-顺铂+多西他赛

(1类证据)[14]-顺铂或卡铂+培美曲塞(非鳞癌，1类证据)[15,16]2.

多学科团队讨论评价诱导治疗后降期患者手术的可能性，如能做到完全性切除，可考虑手术治疗相关参考文献请见指南原文第18页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗：总体推荐一线治疗a,b,c

PS=0-3d厄洛替尼、吉非替尼+化疗(交替或同步)(PS=0~1)

(2A类证据)[13,14]吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼

、阿法替尼(1类证据)[1-11]含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)(PS=0~1)(2A类证据)eEGFR突变伴有≥3个脑转移病灶的患者，推荐EGFR-TKI治疗(1B类证据)[50-52]奥希替尼(1B类证据)[49]a.

驱动基因阳性的鳞癌参照非鳞癌，本章节主要涉及多发转移患者，单发转移参考本指南其他相应章节。b.

确诊EGFR突变前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊EGFR突变后除推荐参考本指南选择EGFR-TKI外，也可在疾病进展或不能耐受当前治疗后参考本指南一线治疗。c.

部分患者确诊晚期NSCLC后因为各种原因未能明确基因类型，一线接受化疗的患者进展后活检明确诊断为EGFR突变，治疗参考本指南一线治疗。d.

III期临床研究均入组为PS≤2，EGFR-TKI在一线EGFR突变且PS=3分患者仅有

II期临床研究数据，具体请参考下述讨论部分。e.

基于经济原因或患者个人意愿，可参考本指南无驱动基因、IV期NSCLC治疗部分。相关参考文献请见指南原文第19页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗：一代EGFR-TKI的地位•针对EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，多个随机对照研究[1-10]显示，吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼对比化疗均可显著改善患者的PFS，且3级及以上不良反应显著低于化疗，奠定了吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和阿法替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗的地位。四个药物均获被CFDA批准用于一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC研究治疗NPFS吉非替尼

vs卡铂/紫杉醇吉非替尼

vs

顺铂/吉西他滨吉非替尼

vs

卡铂/紫杉醇吉非替尼

vs

顺铂/多西他赛厄洛替尼

vs

铂为基础的化疗厄洛替尼

vs

卡铂/吉西他滨厄洛替尼

vs

顺铂/吉西他滨阿法替尼

vs

顺铂/培美曲塞阿法替尼

vs

顺铂/吉西他滨埃克替尼

vs

顺铂/培美曲塞进展或死亡风险比

0.48;

95%

CI,0.36

-

0.64;

P<0.001中位(月)：8.0

vs

6.3(P

=0.086)中位(月)：10.8

vs

5.4(P<0.001)中位(月)：9.2

vs

6.3(P<0.0001)中位(月)：9.7

vs

5.2(P<0.0001)中位(月)：13.1

vs

4.6(P<0.0001)中位(月)：11.0

vs

5.5

(P<0.0001)中位(月)：11.1

vs

6.9

(P=0.001)中位(月)：11.0

vs

5.6

(P<0.0001)中位(月)：11.2

vs

7.9

(P=0.006)Mok[1]1217309230172174165217345364285Han[2]Maemondo[3]Mitsudomi[4]EURTAC[5]OPTIMAL[6]Wu[7]Sequist[8]Wu[9]Shi[10]1.MokTS,etal.NEnglJMed.2009Sep3;361(10):947-57.2.HanJY,etal.JClinOncol.2012Apr1;30(10):1122-8.3.MaemondoM,etal.NEnglJMed.2010Jun24;362(25):2380-8.4.MitsudomiT,etal.LancetOncol.2010Feb;11(2):121-8.5.RosellR,etal.LancetOncol.2012Mar;13(3):239-46.6.ZhouC,etal.LancetOncol.2011Aug;12(8):735-42.7.WuYL,etal.AnnOncol.2015Sep;26(9):1883-9.8.SequistLV,etal.JClinOncol.2013Sep20;31(27):3327-34.9.WuYL,etal.LancetOncol.2014Feb;15(2):213-22.10.ShiYK,etal.AnnOncol.2017Oct1;28(10):2443-2450.第20页/共46页阿法替尼一线治疗不同EGFR突变类型/少见突变患者的疗效LUX-Lung

6

中国亚组：19外显子缺失LUX-Lung

2/3/6：阿法替尼治疗外显子18-21少见位点点突变或复合突变HR=0.61;95%CI:0.41-0.91P=0.0146Leu861Gln,Gly719Ser,Gly719Ala,Gly719Cys,Ser768lle,以及其它罕见353025201510531.61ORR71.1%mDOR11.1m16.26DCR84.2%mPFS10.7m0mOS19.4m中位OS(月)阿法替尼化疗XuCR,etal.2017CSCOPosterB0858.YangJC,etal.LancetOncol.2015Jul;16(7):830-8.第21页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗：二代EGFR-TKI

vs.一代ARCHER

1050研究•二代EGFR-TKI达克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者较吉非替尼显著延长中位PFS14.7个月

vs

9.2

个月，HR0.59，P<0.0001–••中国患者亚组：达克替尼组和吉非替尼组的中位PFS分别为16.0个月和9.2个月

(HR=0.507，P<0.0001)在安全性方面，达克替尼组的不良事件是可控的PFS盲态独立评估

(ITT人群)中国亚组：PF克替尼(N=227)吉非替尼(N=225)HR=0.507P<0.000116.01.00.80.60.40.20.014.7中位PFS

(月)9.2(0.1-11.0)(11.1-16.6)HR(95%CI)0.59(0.47-0.74)P<0.00019.2642006121824303642中位PFS(

)月时间

(月)达克替尼吉非替尼WuYL,etal.LancetOncol.2017Nov;18(11):1454-1466.ZhouQ,etal.2017CSCOplenarySessionOral.第22页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗：三代TKI奥希替尼•

FLAURA研究：对比了三代EGFR-TKI

奥希替尼与一代EGFR-TKI

治疗初治晚期EGFR突变阳性NSCLC

的疗效和安全性≥3级不良事件发生率PFS5045403530252015105奥希替尼(n=279)：中位18.9个月SoC(n=277)：中位10.2个月HR=0.46;

95%CI:0.37-0.57;P<0.001奥希替尼吉非替尼451.00.80.60.434.00.20.0036912151821242703级及以上不良事件(%)时间

(月)基于本研究结果，NCCN

指南推荐一线使用三代EGFR-TKI奥希替尼SoriaJC,etal.NEnglJMed.2018Jan11;378(2):113-125.第23页/共46页NCCN

指南推荐一线使用三代EGFR-TKI奥希替尼NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)Non-SmallCellLungCancer.Version9.2017.第24页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者一线治疗：TKI基础上联合化疗•

EGFR突变患者中化疗联合交替厄洛替尼治疗组中位PFS和OS均显著优于单纯化疗(中位PFS：16.8月vs.6.9月，P<0.001；中位OS：31.4月vs.20.6，P=0.0092)•

联合治疗组的中位PFS和OS也较单药EGFR-TKI历史数据有提高100100厄洛替尼

(n=49)安慰剂

(n=48)厄洛替尼

(n=49)安慰剂

(n=48)8060408060402002000246810121416182022242628303234363802468101214161820222426283032343638时间

(月)时间

(月)WuYL,etal.LancetOncol.2013Jul;14(8):777-86.第25页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变型脑转移患者的推荐

–

BRAIN•

脑转移是晚期NSCLC较常见的转移性疾病，30%~50%左右的晚期肺癌患者最终会发生脑转移，预后较差•

对于EGFR突变阳性NSCLC伴有脑转移患者，既往多个回顾性研究、单组II期研究及III期临床研究亚组分析均显示，EGFR-TKI对脑转移患者能够发挥较好的治疗作用BRAIN：IPFSBRAIN：PFS组WBI埃克替尼事件73

6685

79中位(95%CI)3.4(2.1-4.8)6.8(5.7-7.9)组WBI埃克替尼事件3446中位(95%CI)4.8(2.4-7.2)10.0(5.6-14.4)NPN7385P1008060402001008060402000.014<0.001HR(95%CI)=0.44(0.31-1.63)HR(95%CI)=0.56(0.36-0.90)72.0%ORR：55.0%vs11.1%(P<0.001)55.0%△24%48.0%47.0%△4%颅内客观缓解率：67.1%vs40.9%(P<0.001)△33%22.0%43.0%19.0%△10%9.0%126121060510152025300515时间(月)202530时间(月)•

在安全性方面，埃克替尼组的3-4级不良反应发生率显著低于放疗组EGFR突变阳性NSCLC脑转移患者治疗的基本策略YangJJ,etal.LancetRespirMed.2017Sep;5(9):707-716.第26页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变型脑转移患者的推荐

–

FLAURA•

2017

ESMO

Asia

大会上报道的FLAURA

研究CNS

BICR

亚组全分析集中，奥希替尼组较标准治疗组显著延长CNS

PFS–

中位PFS

未达到VS.

13.9

个月，HR=0.48

,

95%CI:0.26-0.86,

P=0.014中位

CNSPFS,

月

(95%

CI)奥希替尼

(N=61)NR(16.5,NC)1.0标准治疗

(N=67)13.9(8.3,NC)0.80.60.40.20.0HR=0.4895%CI:0.26,0.86P=0.0140369121518212427自随机时间

(月)VansteenkisteJ,etal.ESMOAsia2017LBA5.第27页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗EGFR突变患者：耐药后治疗推荐•

其他的耐药原因还包括EGFR

扩增、MET

扩增、HER2

扩增、PIK3CA

突变、BRAF突变以及SCLC转换等原因[27-29]•

目前针对BRAF、PIK3CA、HER2、MET

等多个靶点都有相应的临床试验在进行中第28页/共46页AURA3：第一个对比三代EGFR-TKI(奥希替尼)和铂类双药化疗治疗一线EGFR-TKI耐药后伴EGFR-T790M突变阳性的NSCLC患者的随机III期临床研究主要终点：PFS(研究者评估)中位PFS,

月HR(95%CI)(95%CI)10.1(8.3,12.3)4.4(4.2,5.6)奥希替尼奥希替尼(n=279)0.30(0.23,0.41)P<0.0011.00.80.60.40.20铂类

培美曲塞-(n=140)

铂类

培美曲塞-BICR的评估和研究者评估一致：HR=0.28(95%

CI

0.20,0.38),

P<0.001;中位PFS

11.0

vs

4.2个月0369121518时间

(月)针对T790M

突变阳性的其他临床研究正在进行中(AURA17，NCT02442349；FLAURA，NCT02296125；ADAURA，NCT02511106)入组亚裔患者274例Mok

TS,

etal.N

Engl

J

Med.

2017Feb

16;376(7):629-640.第29页/共46页免疫治疗也获得了可喜的进展FDA已批准NIVO/PEMBRO/ATEZO用于二线治疗CheckMate0171CheckMate0572NivolumabNivolumab非鳞癌鳞癌IIIB/IV期IIIB/IV期多西他赛多西他赛(N=582)(N=272)KEYNOTE-0103POPLARII期

&OAK45Pembrolizumab(2mg/kg)晚期NSCLCPD-L1+肿瘤细胞≥1%Atezolizumab晚期NSCLC(二线/三线)(N=850)5Pembrolizumab(10mg/kg)多西他赛多西他赛(N=1034)1.BrahmerJ,etal.NEnglJMed.2015Jul9;373(2):123-35.2.BorghaeiH,etal.NEnglJMed.2015Oct22;373(17):1627-39.3.HerbstRS,etal.Lancet.2016Apr9;387(10027):1540-50.4.FehrenbacherL,etal.Lancet.2016Apr30;387(10030):1837-46.5.RittmeyerA,etal.Lancet.2017Jan21;389(10066):255-265.第30页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗ALK融合基因阳性或ROS1融合基因阳性患者一线治疗•

克唑替尼(1类证据)[36]或含铂双药化疗•

含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗(非鳞癌)(2A类证据)a,[42,43]•

确诊ALK或ROS1融合基因阳性前由于各种原因接受了化疗的患者，在确诊ALK或ROS1融合基因阳性后可中断化疗或在化疗完成后接受克唑替尼治疗(2A类证据)[37]二线及二线后治疗推荐•

快速进展[37,39]•

含铂双药化疗

(2A类证据)[42,43]•

含铂双药化疗+贝伐珠单抗

(非鳞癌)(2A类证据)

或

进入其他ALK或ROS1融合基因抑制剂临床研究(2A类证据)[44-47]a：基于经济原因或患者个人意愿，非鳞癌推荐培美曲塞/铂类化疗方案第31页/共46页这张片子OO1201研究改为吴教授最新JCO数据PROFILE10011

&

OO12012克唑替尼治疗ROS1融合基因的研究•

克唑替尼治疗ROS1融合基因阳性晚期NSCLC具强效的抗肿瘤活性，实现快速缓解并显著改善患者的生存•

安全性方面，克唑替尼在ROS1

阳性NSCLC

的安全性结果与以前在ALK

阳性NSCLC中的研究结果一致中位PFS

(月)ORR(%)19.32015105100%80%60%40%20%0%15.972.0%71.7%0PROFILE1001OO1201PROFILE1001OO1201CFDA于2017年9月25日批准克唑替尼胶囊用于ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗1.ShawAT,SolomonBJ.NEnglJMed.2015Feb12;372(7):683-4.2.WuYL,etal.JClinOncol2018EarlyRelease.第32页/共46页ALEX1

&

J-ALEX2Alectinib成为ALK阳性晚期NSCLC一线优选ALEXJ-ALEX克唑替尼(N=151)克唑替尼(N=104)Alectinib(N=152)Alectinib(N=103)独立评估中位

(月)未达到中位

(月)未达到11.110.2HR[95%CI]P值0.470.34-0.65;P<0.0001HR[95%CI]P值0.340.17-0.71;P<0.0001100806040200Alectinib(n=151)10080Alectinib(N=103)克唑替尼

(n=152)克唑替尼

(N=104)6040200天13691215182124273001369121518212427时间

(月)时间

(月)Alectinib已被FDA批准用于治疗ALK阳性转移性NSCLC1.PetersS,etal.NEnglJMed.2017Aug31;377(9):829-838.2.HidaT,etal.Lancet.2017Jul1;390(10089):29-39.第33页/共46页NCCN指南推荐Alectinib作为ALK阳性晚期NSCLC患者一线优选治疗方案NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines®)Non-SmallCellLungCancer.Version7.2017.第34页/共46页5.IV期驱动基因阳性NSCLC的治疗靶向新药靶向新药在美国及欧盟获批适应症

(截至2017年12月)FDAEMA局部进展及转移性NSCLC肺鳞癌和非鳞癌含铂化疗失败后患者。NivolumabPembrolizumabCeritinib晚期鳞状NSCLC化疗失败后患者无NSCLC适应证含铂化疗失败的、PD-L1表达阳性的晚期(转移性)NSCLC克唑替尼治疗后进展或不能耐受的ALK阳性转移性NSCLC克唑替尼治疗后进展或不能耐受的ALK阳性转移性NSCLC单药一线治疗ALK

阳性晚期NSCLCAlectinibALK

阳性转移性NSCLC克唑替尼治疗失败后的ALK阳性晚期NSCLC转移性NSCLC含铂方案化疗后/敏感突变患者EGFR/ALK

TKI治疗后的二线治疗局部晚期或转移性NSCLC化疗后/敏感突变患者EGFR/ALK

TKI

治疗后的二线治疗Atezolizumab第35页/共46页UPDATE6.IV期无驱动基因、非鳞癌NSCLC的治疗一线治疗推荐PS=0~11.

含铂双药方案：顺铂或卡铂为基础的双药2.

含培美曲塞方案推荐4~6周期顺铂/卡铂+吉西他滨两药化疗后无进展患者予培美曲塞(1类证据)[1,2,6]单药维持治疗[10-11]重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨和顺铂方案治疗2～4周期，在可耐受的情况下，可适当延长重组人血管内皮抑制素使用时间(2B类证据)[20]顺铂/卡铂+多西他赛(1类证据)[3](1类证据)顺铂/卡铂+紫杉醇(1类证据)[1,4]+

+卡铂

紫杉醇

贝伐珠单抗3.(1类证据)

[12-14,

15-19]或其他含铂双药联合贝伐珠单抗(2A类证据)[36,37]，贝伐珠单抗应用至疾病进展[48,49]顺铂/卡铂+长春瑞滨(1类证据)[1,3,5,7]顺铂/卡铂+培美曲塞(1类证据)[8,45]相关参考文献请见指南原文第36页/共46页6.IV期无驱动基因、非鳞癌NSCLC的治疗免疫治疗药物：

AtezolizumabPOPLAR1OAK2,3Atezolizumab

(n=425)多西他赛

(n=425)10090100806040200HR=0.73Atezolizumab(95%CI,0.62,0.87)P=0.0003多西他赛80至少随访=19个月7060504055%12.640%9.7HR:0.7395%CI:0.53-0.99P=0.0441%302010027%中位13.8个月(95%

CI,

11.8,15.7)最少随访时间：13个月中位9.6个月(95%

CI,

8.6,11.2)024681012141618200369121518212427月时间

(月)•

Atezolizumab组3-4级不良事件发生率更低(11%

vs.39%)•

Atezolizumab组3-4级不良事件发生率更低(15%

vs.43%)•

亚组分析显示，不论PD-L1

表达状态、病理类型(非鳞癌和鳞癌)、所有年龄组、从不吸烟以及基线脑转移患者均可以从Atezolizumab治疗中得到生存获益1.FehrenbacherL,etal.Lancet.2016Apr30;387(10030):1837-46.2.RittmeyerA,etal.Lancet.2017Jan21;389(10066):255-265.3.GadgeelSM,etal.2016WCLCPL04a.02.第37页/共46页针对VEGF

通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂也在不断研发中药物阶段

患者N/

随机对照组

结果ORR12.22%vs.0%(P=0.0158)二线II期1352:1阿帕替尼1安慰剂安慰剂失败PFS4.7

vs.

1.9个月(HR=0.278;

95%CI:0.170-0.455;

P<0.0001)OS9.3

vs

6.3个月(HR=0.68;

95%CI:0.54-0.87;

P=0.0018)至少4372:1PFS安罗替尼2,3III期两线治疗5.4vs

1.4个月(HR=0.25;95%CI:0.19-0.31;P<0.0001)亚组分析显示，不论EGFR敏感性突变阳性或阴性的患者都能从安罗替尼治疗中获得PFS和OS获益1.ZhangL,etal.2012ASCOAbstract7548.2.HanB,etal.2017ASCOAbstract9053.3.LiuZ,etal.2017WCLCP3.01-084.第38页/共46页UPDATE7.IV期无驱动基因、鳞癌的治疗一线及二线治疗：总体推荐一线

PS=0~1a含铂双药方案：顺铂为基础的双药卡铂为基础的双药吉西他滨+顺铂/卡铂方案4-6周期药化疗后非进展且KPS>80分的患者可予吉西他滨单药维持治疗(2B类证据)[22]顺铂+吉西他滨(1类证据)[1,2]顺铂+多西他赛(1类证据)[3]顺铂+紫杉醇(1类证据)[4]顺铂+长春瑞滨(1类证据)[1,3,5]卡铂+吉西他滨(1类证据[6]卡铂+多西他赛(1类证据)[3]卡铂+紫杉醇(1类证据)[1]卡铂+长春瑞滨(1类证据)[7]奈达铂为基础的双药奈达铂+多西他赛(1B类证据)[36,37]不适合细胞毒药物化疗的可选择最佳支持治疗；鼓励参加临床试验不适合铂类的选择非铂双药方案：吉西他滨+多西他赛(1类证据)[8,9]吉西他滨+长春瑞滨(1类证据)[9]a：抗肿瘤治疗同时应给予最佳支持治疗b：如果疾病得到控制且毒性可耐受，可适当延长化疗周期数第39页/共46页WJOG5208L1

&

JUST2奈达铂+多西他赛一线治疗的III期研究WJOG5208LJUST100中位OS(月)1y-OS(%)2y-OS(%)中位PFS

(月)ND组(n=177)80604020013.611.455.943.527.118.1108奈达铂

顺铂CD组(n=172)HR=0.77890%CI:0.599-1.009P=0.0564HR=0.76095%CI:0.585-0.989P=0.03925.474.695.5264.654HR=0.8195%CI:0.65-1.02P=0.03720036912151821242730333639424548515457FASPPS时间

(月)•

顺铂组的≥3度恶心、乏力、低钠血症和低钾血症发生率多于奈达铂组•

奈达铂组的≥3度白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少发生率多于顺铂组•

奈达铂组的≥3度血小板减少发生率多于顺铂组•

顺铂组的≥3度贫血、恶心呕吐和肌酐异常发生率多于奈达铂组1.ShukuyaT,etal.LancetOncol.2015Dec;16(16):1630-8.2.LuS,etal