epo治疗肿瘤相关贫血进展与依普定机会

epo治疗肿瘤相关贫血进展与依普定机会第1页/共51页截至2008年我国癌症患病人群460万，每年新诊断癌症280万，其中胃癌-结直肠癌-肺癌-乳腺癌是我国发病和患病最高癌症2008年中国各种癌症的发病率和死亡率比较http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp2008年全国恶性肿瘤新发病例282万，四大肿瘤占49%患病人群460万，四大肿瘤占39%死亡人群196万，四大肿瘤占43.4%第2页/共51页来自WHO数据：中国各种癌症发病率和死亡率http://globocan.iarc.fr/factsheet.asp中国各种癌症的发病率和死亡率(年龄标准化后,单位：/10万)肺癌胃癌肝癌乳腺癌食道癌结直肠癌子宫癌宫颈癌白血病神经系统肿瘤前列腺癌卵巢癌膀胱癌胰腺癌鼻咽癌发病率死亡率第3页/共51页过去30年期间，消化道肿瘤-肺癌-乳腺癌也是增长最快的恶性肿瘤中国前10位恶性肿瘤死亡率变化趋势PingZhao,etal.JpnJClinOncol2010;40(4):281-285癌症死亡率(/10万)肺癌肝癌胃癌食道癌结直肠癌女性乳腺癌宫颈癌第4页/共51页什么叫肿瘤相关性贫血？定义主要是指在肿瘤患者在其疾病的发展过程中以及治疗过程中发生的贫血病理生理红细胞生成减少，红细胞破坏过多，失血或上述复合因素，营养因素：饮食不良、铁摄入不足诊断与分级*1级(轻度)：9.1～正常值(男>13.0,女>12.0)2级(中度)：6.1～9.03级(重度)：3.1～6.04级(极重度)：<3.0

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CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会临床肿瘤学杂志2010;15(10):925-936*血红蛋白单位：g/dl第5页/共51页肿瘤相关贫血是导致癌症患者死亡的独立危险因子

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CaroJ.J.,etal.Cancer.2001;91:2214-2221基于贫血与肿瘤患者生存期60项研究的深入量化系统分析贫血是癌症患者生存期的独立预测因子---系统量化的综述分析临床意义：贫血使肺癌患者死亡的相对风险增加19%；头颈部癌增加75%，前列腺癌增加47%；淋巴瘤增加67%；第6页/共51页贫血显著降低肿瘤化疗疗效

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许崇安,等(中国医科大学附四院).中国肺癌杂志2010;13(10):968-974140例晚期非小细胞肺癌的住院患者(肺癌TNM临床分期Ⅲb+Ⅳ期)，平均接受一线化疗治疗4个疗程，按照化疗前贫血和化疗后贫血分层，所有患者完成2个疗程后进行疗效评价；完全缓解(CR)：全部病灶完全消失，持续4周；部分缓解(PR)：病灶的最大直径与最大垂直径乘积缩小50%以上，持续4周；客观有效率(OR)：CR+PR贫血对晚期非小细胞肺癌患者化疗疗效的影响(2个疗程后)(18/74)(35/66)(29/100)(24/40)客观有效率(OR,%)P<0.001P=0.00128.7个百分点31个百分点第7页/共51页贫血也是肿瘤预后不良的独立危险因素，可使淋巴瘤复发风险增加35%

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HasencleverD.,etal.NEnglJMed.

1998;339:1506-1514国际多中心前瞻性队列研究，欧美25个研究中心自1992年始入组5141例接受至少4个标准化疗疗程的晚期淋巴瘤患者，随访至少5年获取临床最后结果(治愈，复发)，通过单因素分析和固定模型Cox回归分析，寻找影响淋巴瘤化疗后无进展生存期的独立预后因素，并制定临床预后评分系统；影响淋巴瘤无进展生存期的独立危险因素(Cox回归分析)第8页/共51页

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CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会临床肿瘤学杂志2010;15(10):925-936EPO处方量变化研究资料：1995～2006年国内15家确诊肿瘤患者(N=2034)贫血患病率：37.3%轻度贫血：21.3%，平均Hb11.09±0.58g/dl中度贫血：9.3%，平均Hb9.12±0.58g/dl重度贫血：6.6%，平均Hb6.68±1.09g/dl我国肿瘤患者贫血患病率：37.3%贫血定义：按WHO标准男<12.0g/dml,女<11.0g/dlNCI贫血分级：0级(正常)：男>12.0,女>11.01级(轻度)：9.1～正常值2级(中度)：6.1～9.03级(重度)：3.1～6.04级(极重度)：<3.0第9页/共51页

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CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会临床肿瘤学杂志2010;15(10):925-936不同肿瘤的贫血患病率胃癌和肺癌是贫血患病率最高的两个肿瘤患病率(%)胃癌非小细胞肺癌小细胞肺癌其他基于1995～2006年国内15家确诊肿瘤患者(N=2034)的调研数据第10页/共51页

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CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会临床肿瘤学杂志2010;15(10):925-936不同化疗周期贫血的患病率随着化疗的进行，贫血患者比例逐渐增加患病率(%)基于1995～2006年对国内15家确诊肿瘤患者(N=2034)的调研数据，其中435例癌症患者有完整的化疗记录和贫血检查数据，发现基线期无贫血比例64.4%，贫血比例35.6%，随着化疗开展贫血比例逐渐增加，到了化疗第4周期，贫血比例达66%，而去贫血比例仅为34%‘患病率(%)第11页/共51页我国肿瘤相关贫血的治疗现状不容乐观，只有重度贫血的患者才得到临床治疗，主要抗贫血治疗手段是输血

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CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会临床肿瘤学杂志2010;15(10):925-936(中国)2,034例实体瘤合并贫血患者的治疗现状1995年至2006年国内15家医院确诊的2034例肿瘤患者的贫血患病率和治疗现状我国肿瘤相关贫血定义(单位：g/dl)：轻度：9.1～正常值；中度：6.1～9.0；重度：3.1～6.0；极重度：<3.0；第12页/共51页13异体输血=小型器官移植，令机体产生众多严重并发症1/101/1HIVHCV1/1001/10001/10,0001/100,0001/1,000,0001/10,000,0001/100,000,000细菌污染致死性菌血症HBV血型配错急性肺损伤TA-GVHD异体红细胞输血的风险(按每个输血单位计算)第13页/共51页(25/4129)(11/314)(6/128)(4/61)(12/147)(19/209)(63/2102)(24/571)输血和贫血都是影响肿瘤术后90天死亡的独立危险因素

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BeattieW.S.,etal.Anesthesiology2009;110:574-581回顾性单中心队列研究，7759例肿瘤手术患者在手术前测定外周血Hb值，测定术后90天死亡率，并做多因素回归分析评估术后90天死亡的独立危险因素；输血对非心脏择期手术患者术后90天死亡率的影响(多元回归分析)90天死亡率(%)RR=1.9495%CI1.84～2.05RR=1.7795%CI1.65～1.89RR=1.8695%CI1.67～2.03RR=3.0495%CI1.54～4.12第14页/共51页输血显著提高肿瘤术后复发率，降低5年生存率

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HyungWooJin.,etal.AnnalsofSurgicalOncology

2002;9(1):5-12异体输血对晚期胃癌根治术患者术后复发率和5年生存率的影响回顾性对照研究，1710例晚期胃癌接受根治性切除术患者，按照围术期是否接受输血分成输血组(n=757)和非输血组(n=953)，随访时间中位值5.8年，分析术后复发率和5年生存率，绘制生存曲线；P<0.001P<0.001第15页/共51页输血提高晚期胃癌术后5年生存率，与输血次数呈正相关

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HyungWooJin.,etal.AnnalsofSurgicalOncology

2002;9(1):5-12输血次数对晚期胃癌根治术后5年生存率的影响回顾性对照研究，1710例晚期胃癌接受根治性切除术患者，按照围术期是否接受输血分成输血组(n=757)和非输血组(n=953)，随访时间中位值5.8年，分析术后复发率和5年生存率，绘制生存曲线；百分率(%)术后时间(月)累积生存率(%)非输血：74.1%输血1-2U：60.7%输血3-4U：55.4%输血>4U：38.2%5年生存率第16页/共51页中国肿瘤贫血治疗率偏低(12.4%)，主要治疗手段为输血，EPO治疗占比仅1.6%，相比欧洲差异很大

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[1]CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会临床肿瘤学杂志2010;15(10):925-936[2]LudwigH.,etal.EuropeanJournalofCancer.2009;45:1603-1615治疗指征欧洲：Hb<10.0g/dl必须治疗中国：Hb<7.0～8.0g/dl考虑治疗治疗比较[1-2]

欧洲vs中国治疗比例68.3%12.43%输血比例32.2%10.83%EPO比例62.1%1.59%第17页/共51页2009年欧洲16国肿瘤相关贫血临床治疗现状

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LudwigH.,etal.EuropeanJournalofCancer.2009;45:1603-1615研究目的：调研欧洲肿瘤相关贫血治疗方式和应答率研究设计：欧洲16个国家307癌症中心的回顾性研究(n=2,192)治疗8-10周内至少就诊3次研究主要结论：欧洲各国临床对指南执行力度高，贫血显著改善血红蛋白平均提示1.34g/dl2/3患者Hb增幅≥1g/dl肿瘤相关贫血显著改善，EPO疗效和安全性获得证明第18页/共51页EPO治疗8-10周血红蛋白水平显著提高

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LudwigH.,etal.EuropeanJournalofCancer.2009;45:1603-1615(欧洲)2,192例接受EPO治疗的肿瘤患者Hb水平变化血红蛋白水平(g/ml)第1次随访第2次随访第3次随访欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%～75%的Hb值，圆点示中位数值；9.54±0.9510.34±1.2910.88±1.49P<0.001第19页/共51页EPO治疗肿瘤相关贫血总体应答率65%，中位应答时间为4.7周

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LudwigH.,etal.EuropeanJournalofCancer.2009;45:1603-1615EPO治疗肿瘤相关贫血的应答率和应答时间欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%～75%的Hb值，圆点示中位数值；第20页/共51页各种类型肿瘤的贫血治疗应答率相当

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LudwigH.,etal.EuropeanJournalofCancer.2009;45:1603-1615肿瘤相关贫血治疗应答率与肿瘤类型欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%～75%的Hb值，圆点示中位数值；EPO治疗应答率(%)Hb12.0-12.0g/dlHb增幅≥2.0g/dlHb增幅≥2.0或Hb>12.0g/dl治疗8周内Hb增幅≥1.0g/dlHb增幅≥1.0g/dl所有肿瘤乳腺癌直结肠癌肺癌淋巴瘤/骨髓瘤白血病18%34%38%54%65%第21页/共51页促红素是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要方式

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LudwigH.,etal.EuropeanJournalofCancer.2009;45:1603-1615肿瘤相关贫血治疗模式欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查；方框范围代表25%～75%的Hb值，圆点示中位数值；*各种治疗模式并不相互排斥第22页/共51页4万IU/次,1次/周方案是欧洲临床纠正肿瘤相关贫血的主要给药方式

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LudwigH.,etal.EuropeanJournalofCancer.2009;45:1603-1615EPO治疗肿瘤相关贫血的给药方式欧洲16国307个癌症中心完成的对2192例癌症患者的纠正肿瘤相关贫血疗效的回顾性分析，所有受访者在8-10周内至少接受3次随访调查，横切面调查接受EPO纠正贫血的给药方式；第23页/共51页---但，促红素治疗化疗贫血的应用还存在着争议19951989199119932004200720082010Epogen®上市慢性肾病齐多夫定治疗AIDs贫血肿瘤化疗相关贫血围手术期骨髓动员FDA专家听证会远期生存的影响肿瘤进展/恶化作用静脉血栓FDA再次专家听证，未能圆满回答问题说明书增加“黑框警告”限制EPO处方指征ASCO&ASHC指南EPO给药指征：Hb<12g/dl2000ASCO：美国临床肿瘤学会；ASHC：美国血液学会ASCO&ASHC指南更新，更加严格的EPO处方限制；EPO处方指征：Hb<10g/dl对于Hb10-12g/dl者评估效益/风险比治疗6周时无应答者停药当Hb接近12g/dl开始减量化疗结束时停药；禁用于根治性化疗FDA颁布EPO风险规避计划强调个体化剂量Hb<10g/dl方可处方EPOHb>11g/dl须停用EPO第24页/共51页主要质疑：①缩短生存期；②促进肿瘤恶化；③深静脉血栓

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OsterHS.,etal.LeukemiaResearch.2012;36:939-944E:EPO组；NE:非EPO组；HR:相对危险比；RR:相对危险性；OS:总体生存期；PFS:肿瘤无进展生存期；LR:原位癌；DFS:无复发生存期；引起EPO治疗肿瘤相关贫血安全性质疑的8项试验第25页/共51页---但这8项试验均存在试验质量问题，因而EPO是否恶化肿瘤进展，缩短患者生存期尚无定论

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BEST试验(乳腺癌，N=393)ENHANCE试验(头颈部癌,N=351)AMG2000-0161试验(淋巴癌，N=344)EPO-CAN-20试验(非小细胞肺癌,N=70)DAHANCA-10试验(头颈部癌，N=522)AMG-2001-103试验(实体瘤，N=989)PREPARE试验(乳腺癌，N=674)GOG-0191试验(宫颈癌，N=109)1）两组基线不均衡2）EPO提高短期死亡率，强烈怀疑治疗组死亡是由静脉血栓造成3）EPO组患者Hb值过高1）目标Hb远远高于指南17.0-19.02）本试验仅针对放疗患者，而指南中EPO纠正贫血仅限于化疗患者3）两组患儿基线不均衡4）治疗组大部门肿瘤是咽喉部恶性肿瘤，进展快未作两组患者停药后30天死亡率的统计学差异分析；只分析了两组患者11个月随访的无进展生存期分析，EPO组11个月无进展生存率47%，对照组45%；试验只入组70例，因深静脉血栓形成而终止1）样本量过低；2）两组基线不可比；3）目标Hb值高于指南推荐值4）受到BEST和ENHANCE试验结果的过度干预，导致过早停止试验1）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南2）目标Hb值过高(14.0-15.0g/dl)3）本试验提前终止4）虽然EPO治疗组总体生存率偏低，但未及统计学显著性(P=0.08)1）受试者只接受放疗，未接受化疗，有悖于指南2）目标Hb值过高(男>13.0，女>12.0g/dl)3）本试验观察终点不是生存率，而是输血需求；4）虽然EPO治疗组总体生存率偏低，但未及统计学显著性(P=0.08)OsterHS.,etal.LeukemiaResearch.2012;36:939-9441）缩短生存期未达及统计学显著性2）目标Hb控制在12.5-13.0之间1）本试验提前终止，两组样本量过小2）两组患者肿瘤体积呈现缩小趋势第26页/共51页然而，近两年发表的高质量试验结果显示，EPO不增加肺癌和乳腺癌化疗患者远期死亡风险，有效降低输血需求PronzatoP.,etal.TheOncologist.2010;15:935-943试验结果：EPO并不增加乳腺癌化疗患者12个月死亡率，改善乳腺癌化疗患者的生命质量，有效纠正贫血，不增加输血需求VansteenkisteJ.,etal.LungCancer.2012;76:478-485试验结果：EPO不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化进展，不增加输血需求第27页/共51页EPO改善乳腺癌化疗患者的生命质量，有效纠正贫血不增加输血需求，同时不增加患者12个月死亡率

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PronzatoP.,etal.TheOncologist.2010;15:935-943研究目的：EPO控制Hb12.0-13.0范围内对乳腺癌化疗患者生命质量和远期预后的影响研究设计：(欧洲)前瞻性多中心双盲对照试验(n=216)EPO组(n=107)：EPO1万IU/次,3次/周,SC,治疗28周，随访至12个月,维持Hb12.5～14.0g/dl；

对照组(n=106)：未用EPO观察指标CLAS评分，Hb，生存率第28页/共51页乳腺癌化疗患者接受EPO治疗期间血红蛋白水平维持在12.0～12.5g/dl

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PronzatoP.,etal.TheOncologist.2010;15:935-943两组患者治疗期间血红蛋白水平216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，EPO组(n=107)接受EPO(1万IU/次，3次/周，SC,维持Hb12.0～13.0)，对照组不给予EPO，连续治疗28周，停药后随访至第12个月；第29页/共51页治疗期间EPO组患者的生命质量显著改善，优于对照组

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PronzatoP.,etal.TheOncologist.2010;15:935-943两组患者治疗12周时患者自我评分CLAS评分变化值能量日常活动能力总体生命质量EPO治疗组对照组216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，EPO组(n=107)接受EPO(1万IU/次，3次/周，SC,维持Hb12.5～14.0)，对照组不给予EPO，连续治疗28周，停药后随访至第12个月；观察两组患者生命质量，第30页/共51页两组患者随访12个月死亡率无显著差异，EPO并不增加患者12个月的死亡风险

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PronzatoP.,etal.TheOncologist.2010;15:935-943两组患者治疗28周随访至12个月的生存曲线216例接受化疗的乳腺癌患者随机分成两组，EPO组(n=107)接受EPO(1万IU/次，3次/周，SC,维持Hb12.5～14.0)，对照组不给予EPO，连续治疗28周，停药后随访至第12个月；入组后时间(天)生存曲线(%)存活患者数EPO治疗组110103867616320

对照组113101776314110输血率(定义为至少1次输血)EPO组：3.0%对照组：10.1%P=0.048RR=1.05495%CI0.578～1.919P=0.86第31页/共51页2012年基于临床对照试验和患者水平的荟萃分析：

EPO纠正肺癌化疗贫血的疗效与风险评估基于临床对照试验的荟萃分析：死亡率研究基于2006年4月～2010年12月发表的所有肺癌患者的RCTsN=2412(对照=1185,EPO=1227)基于患者水平的荟萃分析：不良反应，疲劳基于4项由安进公司资助的肺癌患者RCTsN=1009(对照=497,EPO=1511)

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VansteenkisteJ.,etal.LungCancer.2012;76:478-485EPO纠正肺癌化疗相关贫血疗效与风险的荟萃分析第32页/共51页EPO并不增加肺癌化疗患者的远期死亡风险(RR=0.87,95%CI0.63～1.21,P>0.05)

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VansteenkisteJ.,etal.LungCancer.2012;76:478-485EPO对肺癌化疗死亡率影响的森林图(患者水平的荟萃分析)有利于对照临床干预肺癌类型临床试验95%CI上限下限RR值有利于EPO有利于对照NSCLC随机效应模型SCLC随机效应模型肺癌化疗随机效应模型第33页/共51页EPO对肺癌患者的病情进展无加速恶化作用

(RR=0.84,95%CI0.65～1.09，P>0.05)

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VansteenkisteJ.,etal.LungCancer.2012;76:478-485EPO对肺癌病情恶化作用的森林图(患者水平的荟萃分析)有利于对照临床干预临床试验95%CI上限下限RR值有利于EPO有利于对照所有类型肺癌化疗，随机效应模型第34页/共51页EPO可使肺癌化疗患者的输血需求下降66%

(RR=0.34,95%CI0.28～0.41，P<0.001)

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VansteenkisteJ.,etal.LungCancer.2012;76:478-485EPO对肺癌患者输血需求作用的森林图(患者水平的荟萃分析)有利于对照临床干预临床试验95%CI上限下限RR值有利于EPO有利于对照所有类型肺癌化疗，随机效应模型第35页/共51页EPO主要不良反应是血栓栓塞和心血管症状

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VansteenkisteJ.,etal.LungCancer.2012;76:478-485EPO治疗肺癌化疗相关贫血的不良反应发生率第36页/共51页EPO不增加肺癌化疗患者死亡风险，不促进肿瘤恶化

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VansteenkisteJ.,etal.LungCancer.2012;76:478-485EPO对肺癌化疗患者死亡风险和无恶化生存期的作用(患者水平的荟萃分析)第37页/共51页EPO治疗肿瘤相关贫血的疗效获得充分肯定，远期安全性评估尚无定论；临床处方EPO需要充分的个体化收益-风险评估减少输血需求显著改善生命质量耐受性好，适合门诊患者

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深静脉血栓缩短生存期(?)促进肿瘤恶化复发(?)EPO治疗癌性贫血的收益EPO治疗癌性贫血的风险第38页/共51页2010版美国血液学会/美国临床肿瘤学会(ASH/ASCO)关于EPO纠正肿瘤相关贫血的指南更新

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输血：处方EPO仅限于避免输血化疗：EPO仅限于纠正化疗性贫血(排除低风险骨髓发育不良综合征和淋巴组织增生性疾病)治愈：不推荐EPO用于根治性化疗根据应答调整治疗：确保Hb<12.0，并平稳上升(增幅<1.0g/2周)10～12范围：当Hb<10.0启动EPO治疗，确保Hb<12.06～8周：治疗6-8周无应答者，停用EPORizzoJD,etal.EpoetinandDarbepoetinGuidelineUpdate2010.JournalofClinicalOncology2010;第39页/共51页2010版美国血液学会/美国临床肿瘤学会(ASH/ASCO)关于EPO纠正化疗贫血的指南更新(续)

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RizzoJD,etal.EpoetinandDarbepoetinGuidelineUpdate2010.JournalofClinicalOncology2010;ASH/ASCO推荐EPO纠正肿瘤相关贫血的剂量方案第40页/共51页2011年FDA颁布EPO纠正化疗贫血的风险控制政策

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2010年2月EPO风险规避计划(5份文件)，将Hb治疗指征改为10g/dl,强调个体化给药[1]EPO安全公告(SafetyAnnouncement)给患者指导意见(Add.InformationforPatients)给专业医生指导意见:EPO用于癌症化疗给专业医生指导意见：EOP用于非癌症安全性研究2011年6月EPO剂量调整方案[2]目的：降低血透析患者的中风、静脉血栓和死亡风险强调个体化剂量Hb<10g/dl时，开始EPO治疗Hb>11g/dl时，终止EPO治疗[1]FDADrugSafetyCommunication:Erythropoiesis-StimulatingAgents(ESAs):Procrit,Epogen,andAranesp.26February2010;[2]FDAmodifiesdosingrecommendationforErythropoiesis-StimulatingAgents.24June2011;第41页/共51页我国专家认为：

促红素和输血都是肿瘤贫血的主要治疗手段输血应用指证：Hb<7.0之前原则上不给予输血治疗Hb<7.0g/dl临床急需纠正缺氧状态EPO治疗无效的慢性贫血没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血促红素(EPO)应用指证：治疗肿瘤相关贫血的重要方法

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CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会临床肿瘤学杂志2010;15(10):925-936第42页/共51页虽然EPO和输血均是肿瘤贫血的主要治疗手段，但是EPO更适合于肿瘤相关贫血的治疗

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CSCO肿瘤相关性贫血专家委员会临床肿瘤学杂志2010;15(10):925-936输血与EPO治疗肿瘤贫血的疗效比较血清Hb浓度(g/dl)EPO诱导/维持治疗纠正贫血输血纠正贫血一次输血只能维持血红蛋白正常范围内3天时间，在间隔给药期间血红蛋白水平波动很大；而EPO可维持血红蛋白浓度在正常范围内，间隔给药期间波动小；第43页/