Fabry病与心肌损害

Fabry病与心肌损害第1页/共31页Fabry病（法布里病）又称Anderson-Fabry病（Anderson-Fabrydisease，AFD）仅次于Gaucher病的第二常见溶酶体相关疾病X连锁的先天性糖鞘脂代谢途径缺陷溶酶体α-半乳糖苷酶A缺乏酰基鞘鞍醇三己糖(globotriaosylceramide,Gb3)在多种细胞的溶酶体中蓄积第2页/共31页FabryDisease

酸性α半乳糖苷酶A为神经酰胺三己糖苷（Gb3）正常分解代谢所必需，因此该酶缺陷会导致Gb3在体内多个组织器官的细胞溶酶体内聚集(半乳糖苷酶)(GL-3)第3页/共31页血管角质瘤(angiokeratomas)四肢烧灼样疼痛角膜及晶状体混浊心肌肥厚Gb3堆积在肾小球上皮层及远曲小管脑血管病变第4页/共31页X连锁不完全性显性男性发病率约1/40000半合子男性病情重杂合子女性病情表现多样，

多数轻度异常(如仅有角膜混浊)甚至无症状第5页/共31页多器官多系统疾病肾脏疾病：蛋白尿、肾功能不全皮肤病变：皮肤血管角质瘤神经系统病变、如无汗症、肢端感觉异常心脏病变眼部病变：如角膜及晶状体混浊其他：贫血，淋巴组织增生，肝脾肿大，骨无菌性坏死，肌病等。第6页/共31页典型性Fabry病青春期前起病，主要临床表现为少汗，肢端感觉异常（间歇或持续性四肢灼烧样疼痛），皮肤损伤(角化瘤)，角膜混浊，类似于胃食管返流的腹部疼痛青年和中年期出现进展性肾功能损伤，心肌病变，脑血管病变等以肾脏功能损害较为常见肾浓缩功能障碍

蛋白尿

肾功能衰竭

死亡第7页/共31页非典型性Fabry病又称晚发型Fabry病

临床主要表现为心、肾或脑的单个器官损害Fabry病可造成心肌、传导系统、瓣膜以及冠状动脉等的损害，以心肌肥厚为主左心室肥厚（晚发肥厚型心肌病）心电图上表现为电压升高，传导阻滞，心动过缓二尖瓣及主动脉瓣增厚、反流冠状动脉疾病（Gb3蓄积于血管平滑肌细胞内）第8页/共31页Fabry病的心血管表现男性多在40-60岁起出现，晚于肾脏表现女性多在老年起病，但女性易出现心脏损害，也可在较长时间内仅仅表现为心脏受累139例Fabry病患者，60%伴心脏受累，2例仅心脏受累心脏疾病为Fabry死因的重要原因之一男性预期寿命缩短约20年女性预期寿命缩短约15年

EurHeartJ.2010May;31(9):1088-97.Epub2010Jan7.JMedGenet.2001;38(11):769.第9页/共31页心脏损害Gb3广泛沉积于心肌

血管平滑肌瓣膜传导系统传导阻滞心肌肥厚冠状动脉及冠脉微循环病变高血压(伴或不伴肾脏损害)瓣膜与升主动脉退行性病变第10页/共31页心室肥厚左心室肥厚，男性更常见更严重包括向心性，不对称，和离心性肥厚罕见左室流出道梗阻（<1%)也可伴随右心室肥厚病理：糖脂沉积和间质纤维化第11页/共31页Fabry病的冠状动脉损害通常由冠状动脉小血管病引起的也可出现冠状动脉狭窄伴周围心肌纤维化血管平滑肌细胞中鞘糖脂沉积，内皮细胞增殖第12页/共31页心肌损伤标志物肌钙蛋白升高13例有心脏受累的Fabry病患者中，6例cTnI升高肌钙蛋白升高与CMR的LGE以及心肌活检中GB3大量沉积于心肌细胞相关在心肌肥厚患者中，浸润性心肌病的hs-cTnT显著高于HCM

CircHeartFail.2008Sep;1(3):161-9.BMCCardiovascDisord.

2015Jun16;15:53.PLoSOne.

2014Mar13;9(3):e91757.第13页/共31页心律失常传导阻滞房性和室性心律失常房性心律失常，心房颤动较常见非持续性室性心动过速糖脂沉积于房室交界区，希氏束，束支第14页/共31页死因主要是肾衰或心脑血管并发症典型Fabry病患者发病早且较严重患者，平均存活年龄为50岁女性基因携带者的生存年龄较长（约70岁）Fabry病女性携带者α半乳糖苷酶的活性介于男性患者与正常人之间，因此其心脏损害的临床表现与男性非典型Fabry病患者相似第15页/共31页防治临床表现差别很大且没有特征性指征酸性α半乳糖苷酶A活性筛查提早发现和治疗Fabry病，控制患者和带病亲属的病程发展第16页/共31页治疗Fabry病是少数可以对因治疗的遗传性疾病没有治愈方法ACEI

/ARB类酶替代治疗Agalsidase-alfa Agalsidase-beta 第17页/共31页酶替代治疗经基因工程制出的α-半乳糖苷酶A代替了患者体内缺乏的α-半乳糖苷酶A分解细胞内积聚的Gb3缓解患者的疼痛症状改善心脏功能稳定肾功能不能逆转已存在的内脏损害第18页/共31页酶替代治疗Agalsidase-alfaQRS宽度缩短血管内皮细胞及平滑肌细胞内Gb3沉积减少女性Fabry病杂合子患者，左心室质量下降，生活质量显著改善Agalsidase-beta治疗12~18m，左心室重量下降，心肌功能改善尚无Fabry病酶替代治疗确切的长期效果的研究。第19页/共31页患者家系69岁，女67岁，男64岁，女62岁，女58岁，男ECGLVHI°AVBLVHLVHLVHI°AVBLBBB心超左室非对称性肥厚左室非对称性肥厚左室非对称性肥厚左室非对称性肥厚左室非对称性肥厚冠状动脉cTnT持续

轻度升高冠脉CTA（—）外院CAG

正常肾损害蛋白尿ESRD

血透十余年肾移植其他系统少汗皮疹少汗皮疹四肢神经痛第20页/共31页病史女性，68岁持续cTnT轻度升高6年多次ECG：左室肥大，ST-T无明显动态改变cTnT0.03-0.05ng/ml,CK-MB正常高血压病十余年，控制良好第21页/共31页ECG——2010年第22页/共31页ECG——4小时后第23页/共31页ECG——随访第24页/共31页心肌酶谱cTnT(ng/ml)CK(U/L)CK-MB(U/L)CK-MM(U/L)D10.03713021109D20.0391121894D30.0391101991D40.0411021785D50.0381142193血常规、尿常规，肝功能、糖代谢：正常，Scr64umol/LTC5.03,LDL-ch3.17,HDL-ch1.00,TG1.9NT-proBNP:572pg/ml第25页/共31页超声心动图2002年我院心超：正常2010年：心肌肥厚累及室间隔、前壁、侧壁、心尖（15~17mm）

LVOT压差28mmHg2015年：心肌肥厚15-19mm，累及室间隔、前壁、侧壁及心尖，无LVOT梗阻第26页/共31页目前治疗缬沙坦80mg/d国内无酶替代治疗第27页/共31页第28页/共31页心血管事件在2869个登记的患者（1424名男性和1445名女性）没有接受酶替代治疗，百分之5.8的男性和百分之3.7的女性有心血管事件的平均年龄为45岁和54岁心力衰竭是最常见的心血管事件心肌梗死心律失常第29页/共31页1.发作性或持续性四肢极度疼痛或烧灼感

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