H受体拮抗剂解析

H受体拮抗剂解析第1页/共33页22005年世界变态反应组织(WAO)公布了对30个国家进行的过敏性疾病流行病学调查结果:在这些国家的12亿总人口中,22%(2亿5千万人)患有IgE介导的过敏性疾病。美国过敏性疾病的发病率约为20％～40％，已成为美国第六大慢性疾病。欧洲季节性过敏性鼻炎（花粉症）在欧洲的发病率约为10％～20％英国1/3的人在一生的某个时期会发生过敏反应，1/5的人患有花粉症；1/5的学龄儿童受到哮喘的困扰；1/6的儿童得过与过敏反应有关的皮肤病，特别是湿疹。在15年内，全球患过敏疾病的人数将占人口的1/2。世界卫生组织（WHO）把该类疾病列为“21世纪重点研究和预防的疾病”。第2页/共33页3Commonallergens第3页/共33页第4页/共33页5组胺酸脱羧酶Histamine释放组胺H1受体H3受体H2受体与不同受体结合组胺储存酞茂异喹×支气管和胃肠道平滑肌痉挛，毛细血管扩张，管璧通透性增加，腺体分泌增多导致红肿激活腺苷酸环化酶，产生环磷酸腺苷与钙离子激活胃璧细胞的质子泵，分泌胃酸和胃蛋白酶分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制Histidine与消化性溃疡的形成密切相关严重时导致支气管平滑肌痉挛而呼吸困难导致血管壁渗透性增加，产生水肿和痒感参与变态反应第5页/共33页6分类：抗组胺药过敏介质释放抑制剂皮质激素类药物调节免疫类其它类：白三烯拮抗剂，缓激肽拮抗剂

β2受体激动剂抗过敏药第6页/共33页7组胺的结构4（5）-（2-氨乙基）咪唑N1=Nτ，N3=Nπ，侧链N=Nα第7页/共33页8“histaminemediatestheallergicsymptomsbybindingtosomereceptorofhistamineonthecell”第8页/共33页9抗组胺药副作用心脏毒性（二代，如阿斯咪唑）：体重增加、转氨酶升高嗜睡（一代）：癫痫、皮疹、过敏性休克、发音不清抗组胺药临床应用以80年代为界限：第一代嗜睡：氯苯那敏、赛庚啶、苯海拉明、异丙嗪第二代长效、非镇静：阿斯咪唑（息斯敏）、氯雷他定、西替利嗪第三代：咪唑斯汀（皿治林），具有独特的抗组胺和抗其他炎症介质的双重作用

与某些抗生素（如红霉素、罗红霉素）、咪唑类（酮康唑）抗真菌药合用时更易发生不良反应第9页/共33页10H1受体拮抗剂的分类构效关系马来酸氯苯那敏（丙胺类）盐酸赛庚啶（三环类）咪唑斯汀（哌啶类）盐酸西替利嗪（哌嗪类）盐酸苯海拉明（氨基醚类）盐酸曲吡那敏（乙二胺类）第10页/共33页11H1受体拮抗剂的分类P86第11页/共33页12H1受体拮抗剂的发现与发展1933年在研究抗疟作用时，发现哌罗克生对支气管痉挛有保护作用开始H1受体拮抗剂研究至今，未间断1937年,1517F保护作用更强哌罗克生Piperoxan1517F:N-phenyl-N,N`,N`-Triethyl－1,2-ethylenediamine第12页/共33页13电子等排原理

P418-419生物电子等排是指具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。合成了氨基醚类、丙胺类、三环类、哌啶和哌嗪类等。举例：外层电子具有相同的数目和排布第13页/共33页14乙二胺类曲吡那敏（Tripelennamine）*见效快，效果强，而且作用时间最长，非镇静，第二代西替利嗪（仙特明）Cetirizine第14页/共33页15氨基醚类P87苯海拉明Diphenhydramine第15页/共33页16三环类P90-91异丙嗪Promethazine酮替芬Ketotifen氯雷他定（克敏能）Loratadine强效、久；无CNS抑制地氯雷他定Desloratadine赛庚啶Cyproheptadine第16页/共33页丙胺类氯苯那敏（扑尔敏）（Chlorphenamine）特非那定（敏迪）(Terfenadine)NO.1上市非镇静；选择性作用外周H1阿司咪唑(息斯敏)(Astemizole)心脏毒性P93咪唑斯汀(皿治林)（Mizolastine）非镇静性P89几何异构体，反＝1000顺选择性作用，无镇静性第17页/共33页18P93选择性H1受体拮抗剂；非镇静性、无心脏毒性快、强、长（24h，每次1片）第18页/共33页19H1

受体拮抗剂的药物类型为

()A.乙二胺类，氨基醚类，哌嗪类，丙胺类，三环类，哌啶类

B.乙二胺类，氨基醚类，哌嗪类，丙胺类，三环类，无嗜睡类

C.乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，丙胺类，三环类，无嗜睡类

D.乙二胺类，苯基醚类，哌啶类，三环类，哌啶类

E.乙二胺类，氨基醚类，丙烯胺类，哌啶类，哌嗪类，三环类赛庚啶属于哪个结构类型

()A.三环类

B.哌嗪类

C.氨基醚类

D.丙胺类

E.哌啶类酮替芬属于哪个结构类型

()A.哌啶类B.三环类

C.哌嗪类

D.乙二胺类E.氨基醚类

A

AB第19页/共33页抗组胺药构效关系Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，芳杂环上可以有CH3或X取代．两个芳杂环也可以再次通过一个S或两个C键合后,成为三环类抗过敏药物．X＝N(乙二胺类)、O(氨基醚类)、或C(丙胺类)n通常为2，芳环与叔N距离为0.5～0.6nm两个芳杂环不共平面时才具有较大活性。大多数H1受体拮抗剂具有旋光和几何异构体。不同异构体之间的活性和毒副作用都有差异：手性中心近芳环端：右旋体活性高（甲苯拉明、氯苯吡那敏、氯苯那敏）手性中心近氨基端：差别不大（异丙嗪的两种光学异构体抗组按活性、毒性相同）几何异构体：反式（E）活性比顺式（Z）大（曲普利啶、阿伐斯汀、泰尔登）第20页/共33页21下列叙述中哪项与H1拮抗剂的构效关系不符()A.H1拮抗剂可归纳为如下通式

B.R'与

R不处于同一平面时具有最大的活性

C.X与

N之间增加支键影响药物的活性及达到作用部位的能力

D.几何异构具有立体选择性,反式异构体的活性强于顺式异构体

E.旋光异构体具有选择性,R构型异构体的活性强于S构型的异构体

E第21页/共33页22马来酸氯苯那敏（丙胺类）命名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐（扑尔敏）结构特点：丙胺、吡啶环、氯苯基

S-构型的右旋体的活性>左旋体，急性毒性也较小。临床上为消旋体第22页/共33页23鉴别：枸橼酸醋酐试液，叔胺类反应（红紫色）;高锰酸钾反应，生成二羟基丁二酸（红色消失）代谢：主要是以N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的极性代谢物随尿排出。作用：抗组胺作用较强，用量少，副作用小，适用于小儿副作用：嗜睡、口渴、多尿等第23页/共33页24下列哪条叙述与马来酸氯苯那敏不符

()A.分子中具有手性碳原子，S构型的活性比

R构型的强

B.吸收迅速,排泄缓慢,作用持久C.主要以N-去甲基，N-去二甲基,N-氧化物的代谢物排泄

D.属乙二胺类

H1受体拮抗剂

E.结构中含有氯苯基下列哪个药物属于丙胺类

H1

受体拮抗剂

()A.西替利嗪

B.氯苯那敏

C.苯海拉明

D.氯雷他定

E.酮替芬BD第24页/共33页25A.苯海拉明B.赛庚啶C.奥美拉唑D.氯苯那敏E.酮替芬结构中含有氨基醚的H1拮抗剂为()属质子泵抑制剂的是(）具有三环结构，三环中含有杂原子的H1受体拮抗剂为()结构中含有吡啶环和氯苯基的H1受体拮抗剂为()ACED第25页/共33页26盐酸赛庚啶（三环类）结构特点：甲基哌啶环、两个苯环、环庚三烯作用：具有较强的H1受体拮抗作用，并具有轻、中度的抗5-羟色胺及抗胆碱作用。适用于荨麻疹、湿疹、皮肤瘙痒症及其它过敏性疾病。主要代谢物是季铵葡萄糖醛酸甙，以及芳环羟基化、N-去甲基化和杂环氧化产物结构特点：非甲基哌啶环、吡啶环、氯苯环、环庚二烯作用：强效选择性非镇静H1受体拮抗剂。无抗胆碱能活性和中枢抑制作用其代谢物为地氯雷他定（强效非镇静H1受体拮抗剂。）第26页/共33页27下列药物中不具中枢镇静作用

H1

受体拮抗剂有

()A.

西替利嗪B.酮替芬C.氯苯那敏D.苯海拉明E.氯雷他定[****]A.N-去烷基化B.N-去羧乙氧基化C.S-氧化

D.谷胱甘肽结合E.氧化脱卤素赛庚啶的体内代谢途径之一为

()氯雷他定的体内代谢途径为

()西咪替丁的体内主要代谢途径为

()氯苯那敏的体内代谢途径之一为

()下列叙述中哪项与氯雷他定不符

()A.分子中含有吡啶环

B.分子中含有甲基哌啶环

C.属三环类强效选择性

H1受体拮抗剂

D.其体内代谢物为地氯雷他定,也具活性

E.为非镇静性药物AEABCAB第27页/共33页28盐酸西替利嗪Cetirizine

（哌嗪类）结构特点：氯苯基和苯基；乙氧基乙酸；哌嗪环作用：选择性作用于H1受体，作用强而持久，不易透过BBB，进入中枢神经系统的量极少，属于非镇静性抗组胺药对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小命名：2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二盐酸盐第28页/共33页29下列药物中不具中枢镇静作用H1受体拮抗剂有

()A.

西替利嗪

B.酮替芬

C.氯苯那敏

D.苯海拉明

E.氯雷他定西替利嗪与下列叙述中哪项不符

()A.结构中含有二苯甲基结构部分

B.结构中含有羧基

C.不易透过血脑屏障,属非镇静性H1受体拮抗剂

D.选择性作用于H1受体,对M胆碱受体和5-HT受体的作用极小

E.与苯海拉明属于同一结构类型

西替利嗪从结构上看属于哪类

HI

受体拮抗剂

()A.三环类B.乙二胺类

C.哌嗪类D.丙胺类E.哌啶类AEEC第29页/共33页30盐酸苯海拉明（氨基醚类）化学名：N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐性质（注意结构特点）纯品对光稳定。遇碱析出淡黄色苯海拉明，在碱性溶液中稳定；遇酸易水解，生成二苯基甲醇和