复杂性尿路感染的发病机理及治疗策略

复杂性尿路感染的发病机理及治疗策略第1页/共54页主要内容一、定义与概述二、发病机理三、治疗对策第2页/共54页尿路感染的发病率与流行病学感染来源：社区获得性，医源性，ICU获得性；发病率：40-50%女性一生中至少经历一次UTI。成年妇女中，细菌尿发病和流行与年龄、性活动的程度和避孕方式有关。年龄与性别：婴儿期，学龄前儿童，青春期-生育年龄妇女，老年期；男性UTI（两个10：1）。第3页/共54页第4页/共54页尿路感染的发病率与流行病学特珠群体：同性恋嗜好者，长期提供性服务者；存在易感因素的群体：尿路结构或功能上不完善。肾移植(35-79%)、糖尿病、妊娠(4-10%)、脊髓损伤、尿路操作等第5页/共54页尿路感染的定义与分类

真性细菌尿，无症状性细菌尿（又隐匿性细菌尿）与症状性细菌尿；

初发尿感与再发性尿感，复发感染与重新感染；

上尿路感染与下尿路感染；

无症状细菌尿，急性膀胱炎，急性肾盂肾炎

单纯性尿路感染与复杂性尿路感染。慢性肾盂肾炎，返流性肾病，梗阻性肾病第6页/共54页尿路感染的定义与分类尿道综合征(微生物感染性和非微生物感染性)淋病非淋菌性尿道炎嗜酸粒细胞性膀胱炎第7页/共54页复杂性尿路感染

患者方面：其尿路或肾脏本身结构、功能上存在缺陷；机体存在易感因素；致病菌方面：毒力(virulence)与尿路致病力(uropathogenic)抗药性常见类型：第8页/共54页主要内容一、定义与概述二、发病机理(两个95％)三、治疗对策第9页/共54页上行感染(AcendingInfection)上行性感染的起源：胃肠道作为尿路感染病原体源泉的证据：女性和同性恋患者，UTI的危险性明显升高；肠道正常菌群发生变化(使用抗菌素或住院)，UTI的致病原亦随着发生变化，此时的致UTI的病原体不再是大肠杆菌，主要是易产生耐药性的G-菌属，包括铜绿假单胞菌、变形杆菌和粘质沙雷氏菌第10页/共54页上行感染(AcendingInfection)能长期居住在结肠中的某些特珠克隆大肠杆菌所具有的特性，正是其产生尿道致病性的所必须的；上行感染的第一步：粪源性病原体从结肠移行至尿道远端、尿道周围组织或女性阴道前庭。防御移行的主要机制：正常阴道菌群：乳酸杆菌维持阴道酸性环境；干扰尿道病原体的粘附；产生过氧化氢或卤化物；男性：解剖分离，长尿道，前列腺液。第11页/共54页上行感染(AcendingInfection)正常防御移行机制的临床意义：绝经后妇女，雌激素缺乏，致阴道缺少乳酸杆菌、高PH值，反复UTI。全身或局部激素替代预防。生育年龄妇女，使用杀精子药物和/或同时使用子宫帽(节育环)，均可杀灭乳酸杆菌，导致UTI危险性增加，应改用其它避孕措施或用乳酸杆菌和正常阴道菌群的其它成分重建。第12页/共54页上行感染(AcendingInfection)成功移行导致持续性细菌尿的影响因素：移行的病原体是否有表面粘附素；患者尿路粘膜上皮细胞是否对病原体表面粘附素具有高亲和力受体；病原体生理性移行致膀胱；不分泌ABH血型抗原者；第13页/共54页上行感染(AcendingInfection)上行感染的第二步：病原体进入膀胱机制不明：可能与排尿结束时，存在尿的湍流或返流有关；病原体的特性及其与尿道上皮细胞相互作用的特点；肯定的机制：尿道和膀胱内操作；如膀胱镜检、泌尿道手术和停留导尿管；性交、手淫(特别存在某些易感因素时)。临床意义：性交后服用单剂量抗生素，卫生习惯，慎用尿路侵袭性操作。第14页/共54页上行感染(AcendingInfection)正常膀胱防御尿路感染的主要机制：水流动力学防御机制：定期排尿清除细菌；理化防御机制正常尿液及其成分具有杀菌作用；如尿素、有机酸、盐、低分子量的多氨类等，低PH值、高/低渗；膀胱粘膜的杀菌作用(免疫防御机制)；临床意义：膀胱残余尿、排尿不充分、膀胱异物或结石、膀胱压力增加或膀胱第15页/共54页上行感染(AcendingInfection)粘膜以前的炎症损伤均可使膀胱清除细菌能力丧失。上行感染的第三步：膀胱-输尿管返流(UVR)。原发性UVR：可能由于胚胎发育异常，输尿管芽异位，输尿管的膀胱壁内段变短(瓣膜机制丧失)。先天性解剖异常：输尿管旁憩室、后位尿道瓣膜、输尿管肾盂连接处梗阻、复式输尿管、尿道下裂、输尿管疝等。第16页/共54页上行感染(AcendingInfection)继发性UVR：新生儿：胚胎发育的其它异常导致梗阻，如骨髓增生异常、脊髓脊膜膨出导致神经性膀胱(高压性梗阻)；婴儿：膀胱括约肌功能失调。两种不同的返流和功能异常状态。成人：脊髓损伤、膀胱肿瘤、前列腺肥大、尿路结石及结石套扎术所致输尿管口处电灼伤。第17页/共54页上行感染(AcendingInfection)先天性UVR常见于男孩(>5倍女孩)，并有家族聚积现象；感染可以导致返流，在动物实验中已得到验证。临床表明感染并不是导致返流的必要原因；但感染可加重有缺陷输尿管膀胱连接处的返流或增加返流的严重程度。返流的严重程度：排泄性膀胱输尿管造影。I-V级第18页/共54页上行感染(AcendingInfection)上行感染的最后一步：肾内返流。主要机制：两个著名的动物实验：Hodson及其同事通过切除小猪仔的输尿管膀胱壁内段的前壁，诱导UVR。Ransley和Risdon进一步深化该实验，发现返流性肾乳头和非返流肾乳头。返流性肾乳头主要分布在肾脏的上、下极，具有开放管，在出现肾盏内高压时，可允许病原第19页/共54页上行感染(AcendingInfection)体向肾实质扩展；非返流性乳头主要分布在肾脏中部区域，遇到肾盏内高压时，处于关闭状态。UVR和肾内返流共同作用是导致肾脏炎症和慢性肾盂肾炎特征性疤痕形成的主要机制。临床意义：长期抗生素治疗对减少返流、减轻肾疤痕的形成、防止萎缩肾形成、缓解肾损害有益。第20页/共54页上行感染(AcendingInfection)UVR，UTI和肾脏疤痕。UVR，UTI与肾脏疾病的相关问题：一般人群及有其它肾脏表现如蛋白尿、高血压的患者中，UVR的确切发生率不清楚；非肾盂肾炎形式的慢性肾病患者可检出UVR发生率增加；UVR或UTI除引起肾疤痕外，还可引起肾萎缩。第21页/共54页上行感染(AcendingInfection)UVR引起肾功能损害的可能原因：UTI，高血压，并发肾小球疾病，尿梗阻，滥用止痛药。总之：决定上行感染由膀胱扩展到肾实质有两个决定因素：输尿管插入膀胱的先天性解剖异常是导致UVR的最常见原因。具有特征性开放管的返流性肾乳头的存在是导致肾内返流的主要机制。第22页/共54页血源性UTI(HematogenousUTI)概述：血源性UTI占总UTI的比率<3%，主要致病菌为金黄色葡萄球菌、沙门氏菌属、铜绿假单胞菌和念珠菌属，其它包括布鲁氏菌、诺卡菌属、放线菌属和结核分支杆菌。除非有易感因素存在，病原体经血液种植于肾脏形成细菌尿很难发生，一般10天内就被清除。第23页/共54页血源性UTI(HematogenousUTI)造成血源性UTI常见诱因：尿流的完全或不完全性梗阻；肾内梗阻：疤痕或小管内药物沉积如磺胺药；血管因素：肾动脉狭窄，肾静脉狭窄，失血性低血压，急性或慢性高血压；其它因素：多囊肾，糖尿病，K+缺失，止痛药，肾按摩。第24页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI概述：两个95%(上行感染和大肠杆菌)。大肠杆菌是绝大部分(95%)UTI的主要病原体；两者的关系式可简单表示为：非致病性大肠杆菌+“有病的尿路”=UTI；致病性大肠杆菌+“有病的尿路”或“无病的尿路”=UTI；上行感染占UTI感染途径95%。第25页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI男性UTI中，粪肠球菌所占比例明显升高与粪肠球菌易在包皮圬中移行有关。住院病人UTI：粘质沙雷氏菌、绿脓杆菌和变形杆菌。年轻性活动频繁女性UTI：腐生葡萄球菌。大肠杆菌的毒性与其表面生物化学特性有关。第26页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI大肠杆菌毒性特征：借此常住肠道、阴道及上行感染并侵袭解剖正常的尿道。血清型研究发现，大肠正常菌丛、大肠异常菌丛、无症状性细菌尿和有症状性细菌尿，以及急性膀胱炎与急性肾盂肾炎来源的分离菌株，其表面生物化学特征均有不同。菌体表面分子：“O”抗原：其本身与尿路致病性无关，但它与第27页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI致病性相关的其它基因紧密联系。“K”抗原：大肠杆菌表达该抗原的密度与数量直接与其上行感染膀胱、输尿管以至侵入肾实质的尿道致病性有关。它可抑制吞噬细胞和补体介导的杀菌活性。“H”抗原：似与其毒性无关。大肠杆菌的形态学特征：第28页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI“光滑”型转向“粗糙”型细菌克隆(毒性较低)：常见无症状细菌尿或正常大便菌丛。其特征为：对“O”型血浆失去反应，粘附能力较弱，激活补体旁路途径能力较强，对正常人血浆敏感。据此可知，使用抗生素治疗无症状性UTI可能带来两个副作用：改变了正常的阴道菌丛，使潜在尿道致病原更易发生移行；第29页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI清除了引起无症状细菌尿的低毒菌株，代之以重新感染更毒菌株，引起有症状性UTI。引起急性肾盂肾炎的(nephritogenic)大肠杆菌表面生物化学特点：细胞壁光滑；带负电荷增加；能够进行疏水性相互作用；第30页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI尿道致病性大肠杆菌的必备条件：完整性“O”抗原：培养板上的细菌克隆呈光滑型。带负电荷的“K”抗原：从而使细菌具备了抗吞噬能力。大肠杆菌粘附尿路上皮细胞的机制：第31页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI尿路致病性大肠杆菌表面特异性粘附素与尿路上皮细胞特异性受体相互作用。这些粘附素常表达在细菌纤毛或菌毛的顶部。I型纤毛：增强炎症反应，促进组织破坏，与肾疤痕形成密切相关；其亚单位-FimH可介导粘附。II型纤毛：P菌毛、Pap菌毛和Gal-Gal菌毛。与上行感染引起肾盂肾炎的所有步骤紧密相关。第32页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI与尿路致病性大肠杆菌毒性相关的其它特征：产生溶血素；产生铁结合蛋白-产气杆菌素；对抗正常人血清的杀菌作用；产生大肠杆菌素V等；产生内毒素，诱导炎症反应；其它。评价尿路致病性大肠杆菌的毒性：侵入正常尿道的能力；进入血流的能力；诱发众多炎症反应能力，包括体温、ESR、急第33页/共54页细菌的毒性与复杂性UTI性细胞因子反应(IL-1、IL-6、IL-8、TNF-及其受体)和急性相反应蛋白如CRP。致UTI的其它病原体的毒性特征奇异变形杆菌-三种酶：尿素酶/溶血素/蛋白酶。克雷伯杆菌属：抗血清作用，产气杆菌素，I型菌毛。粪肠球菌：能粘附于尿路上皮细胞及心内膜。棒状杆菌属：强有力的尿素酶。第34页/共54页主要内容一、定义与概述二、发病机理三、治疗对策第35页/共54页治疗策略(Therapystrategy)概述：抗生素治疗的一般原则是基于某些重要的临床药理原理。浅表粘膜感染(膀胱和尿道)：只强调尿中抗生素有效浓度。深部组织感染(肾脏和前列腺)：同时强调血和尿中抗生素浓度，且重视抗生素的组织分布性。抗生素治疗的目的：以最低的代价、少副作用第36页/共54页治疗策略(Therapystrategy)及对抗生素耐药菌丛的最大选择性(窄谱)，达到：预防或治疗全身性败血症；缓解症状；消灭隐蔽的感染灶；消灭肠道和阴道细菌库中尿路致病菌；改善UTI长期预后。必须强调不同类型UTI应采取不同形式的治疗对策第37页/共54页治疗策略(Therapystrategy)复杂性UTI的治疗一般原则：目的主要是治疗症状性尿路感染；无症状细菌尿病人如准备行尿路器械检查，亦需治疗；订立合理治疗方案必须依据尿细菌培养结果；致病原的种类多；对抗生素敏感性各异；竭尽所能纠正存在的复杂因素，同时予抗菌治；能纠正，疗程4-6周；不能纠正，疗程7-14天第38页/共54页治疗策略(Therapystrategy)复杂性UTI的分类：哪些病人应特别注意寻找复杂因素。男性UTI；反复发作的UTI(复发或重新感染)；住院获得性UTI；ICU获得性UTI；(导管相关性，耐药菌的传播)免疫力低下者并发的UTI。第39页/共54页治疗策略(Therapystrategy)UTI治疗常用的几类抗菌素：磺胺类：SMZ，1gbid，40mg/kg分2次；TMP，常不单独使用；Co-SMZ=SMZ(800mg)+TMP(160mg)，同SMZ；呋喃类：呋喃妥因0.1qid,5-7mg/kg分4次口服；头孢菌素类：主要使用二代以上的头孢菌素。第40页/共54页治疗策略(Therapystrategy)二代：耐酶，G->G+，绿脓杆菌头孢呋辛(zinacef)，0.75-1.5gq8h-q6h,或50-100mg/kg分2-3次，im/iv,总量9g/d。三代：耐酶，G->G+，绿脓杆菌，金葡菌±，脆弱拟杆菌头孢他定(fortum),1-2gq12h-q8h,IV/vd，30-100mg/kg分2-3次用。第41页/共54页治疗策略(Therapystrategy)头孢曲松(Rocephin),0.5-1gq12h,20-80mg/kg分2次，iv/im。四代：抗菌谱更广，对G+作用增强，更耐酶。用于耐三代头孢和氨基甙类细菌。头孢吡肟(Maxipime):1-6g/d,分2次，im/iv；半合成青霉素：耐酶(新青II，邻氯青霉素)，广谱(氨苄青霉素)，+酶抑制剂。第42页/共54页治疗策略(Therapystrategy)特美汀(Timentin):替卡西林+克拉维酸，3.2gq8h-q6h,iv/vd；喹诺酮类：广谱，独特的抗菌机制，孕妇、发育中婴幼儿禁用。

一代：吡哌酸(PPA)，耐药发生率高，对金葡菌、绿脓杆菌无效。二代：氟哌酸，0.2-0.4potid-qid；对金葡菌、绿脓杆菌效果差。第43页/共54页治疗策略(Therapystrategy)三代：氧氟沙星(Ofloxacin):0.2-0.4poqd-bid；0.1VDbid；四代：较前几代，对支原体、衣原体、厌氧菌有很强的抗菌活性。司巴沙星(Sparfloxacin)：0.1-0.3poqd氨基甙类：静止期杀菌，肾毒性，耐药趋势(灭活酶)，非首选。第44页/共54页再发性UTI(RecurrrentUTI)

短程治疗疗程结束后7日随诊治疗成功耐药性感染治疗失败患者是重新感染

改用敏感抗菌药

敏感性感染长程低剂量短程治疗6周强有力的预防性治疗治疗第45页/共54页男性UTI禁用短疗程；标准方案：SMZco，喹诺酮类，10-14天疗程。50岁以上男性UTI，常见感染部位为前列腺，并常伴有前列腺肥大，现认为宜采取长疗程：4-6周的强化治疗和进行12周的尿路清洁灭菌或长程抑菌疗法。第46页/共54页尿管相关性尿路感染重在