《药理学》第38章 β-内酰胺类抗生素

第38章

-内酰胺类抗生素青霉素类；头孢菌素类；非典型-内酰胺类:如头霉素、硫霉素、单环-内酰胺类；-内酰胺酶抑制剂。1-内酰胺类抗生素化学结构均含有-内酰胺环，此环是抗菌活性的必需基团，如其被破坏则失活。2第一节抗菌机制及耐药性一、抗菌作用机制抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（PBPS）的活性，阻碍细胞壁粘肽的合成，细胞壁缺损，菌体膨胀、裂解。3二、细菌耐药性的产生机制（一）产生水解酶细菌产生β-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等）使易感抗生素水解而灭活.4（二）酶与药物牢固结合（牵制机制）广谱、第二、三代头孢—G-

抗生素与大量的β-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用.5

（三）PBPS结构的改变PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。6（四）胞壁和外膜通透性改变

细菌的细胞壁或外膜的通透性改变，使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用靶位。革兰阴性菌的外膜是限制β-内酰胺类抗生素透入菌体的第一道屏障。7（五）缺少自溶酶-耐受性

细菌缺少自溶酶出现细菌对抗生素的耐药性，即抗生素具有正常的抑菌作用，但杀菌作用差。8第二节青霉素类抗生素目前仍广泛应用于临床的一类疗效高而毒性小的抗生素分为天然青霉素人工半合成青霉素9构效关系由母核6-氨基青霉烷酸（6-APA）及侧链（R-CO-）组成6-APA是由噻唑环（A）及-内酰胺环（B）组成B环为抗菌活性基团侧链的R-可被不同基团取代，形成各种人工半合成青霉素10构效关系不同的R-可影响其抗菌谱，如广谱、耐酸等；A环-COOH上的-H被-Na或-K取代，形成钠盐或钾盐。11发现者：英国细菌学家亚历山大.弗莱明时间：1928年命名时间：1929年临床前研究：1935年，德国生物化学家钱恩、英国病理学家弗罗里临床使用时间：二战时期临床首次使用地点：美国获奖:1945年三人共同获诺贝尔生理学和医学奖小常识12一、天然青霉素青霉素G（苄青霉素）侧链R1为苄基（-CH2）抗菌作用最强，性状较稳定，产量亦较高水溶液则极不稳定，易被酸、碱、醇、氧化剂、重金属离子等分解破坏，且不耐热。13[抗菌谱]大多数G+球菌、杆菌、G-球菌均有强大杀菌效果对螺旋体和放线菌有效对G-杆菌作用弱阴性菌外层有一脂质外膜对真菌、病毒无效14[体内过程]青霉素G不耐酸，口服易被胃酸破坏肌注吸收快而完全，0.5-1.0小时达血药高峰浓度，并可维持4.0-6.0小时。脂溶性低，吸收后分布在细胞外液及体内各组织外液中，脑脊液中浓度低，但当脑膜炎时，则透入较多，可达有效浓度。15青霉素G排泄快，维持时间短使用难溶性制剂：普鲁卡因青霉素（24h/30万u）和苄星青霉素（15d/120万u），血药浓度低，仅用于轻症病人或预防感染。与丙磺舒合用：与青霉素竟争从肾小管分泌，仅用于严重感染。16[临床应用]首选敏感的G+球菌的感染溶血性链球菌、肺炎球菌、敏感葡萄球菌等引起的扁桃体炎、心内膜炎、支气管炎等首选G-球菌的淋球菌引起的淋病17临床应用首选G+杆菌引起的白喉、破伤风等因青霉素对杆菌产生的外毒素无效，故应合用抗毒素18临床应用用于放线菌、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等首选草绿色链球菌、肠球菌所致的心内膜炎，但宜与氨基苷类合用19[不良反应]过敏反应：严重引起过敏性休克：喉头水肿、肺水肿、呼吸困难、循环衰竭、昏迷等急救：立即皮下或肌注肾上腺素0.5-1.0mg严重时，稀释后静注或静滴必要时加用糖皮质激素和抗组胺药20原因内含不稳定的β-内酰胺环，水溶液不稳定,可发生：降解反应：生成青霉噻唑酸、青霉烯酸等降解产物;聚合反应：青霉素G或6-APA生成高分子聚合物；这些具有致敏性的反应产物（半抗原）与体内蛋白质结合形成抗原，引起变态反应。什么原因呢21致敏原(初次)机体IgE（抗体）+肥大细胞、嗜硷性粒细胞IgE-肥大细胞、IgE-嗜硷性粒胞

致敏原（再次）脱颗粒

释放生物活性介质（如组胺、缓激肽）皮肤（荨麻疹）

呼吸道（哮喘、变应性鼻炎）胃肠道（恶心、呕吐、腹痛、腹泻）全身性（过敏性休克）速发型超敏反应的发病机制22抢救停药；皮下或肌内注射0.1%肾上腺素

0.5-1.0mg，症状未明显缓解者每隔约30分钟重复注射一次；建立静脉通道，给予糖皮质激素、H1-受体阻断剂等，以增强疗效，防止复发；其它：补充血容量、升压、给氧、使用人工呼吸机等。一定要及时!23预防：重在预防详细询问病史；用药前必须皮试；等渗盐水0.05-0.1ml(含100-500u/ml)观察10-20分；青霉素需现配现用；静脉给药选用适宜溶媒；严格掌握适应症，避免局部用药；注射青霉素不仅第一次可出现过敏，在继续用药中随时都可发生；必须备好急救药品和急救设备。记住了吗？24局部刺激：肌注时引起疼痛，钾盐尤甚；周围神经炎。大剂量钠盐或钾盐静注易致高血钠、钾症，宜静滴不宜静注。鞘内注射引起青霉素脑部疼痛。赫氏反应：青霉素G治疗梅毒和钩体病时，出现症状加剧现象。25二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类苯氧甲、乙青霉素，耐酸不耐酶，活性较青霉素G弱，不宜用于严重感染。26（二）耐酶青霉素类异恶唑类青霉素苯唑青霉素、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯青霉素。R-为苯基异恶唑，此基团形成空间位阻，保护-内酰胺环，使其不易被酶及酸所破坏。27耐酶青霉素类抗菌谱与青霉素G相似，对G+菌不及青霉素主要用于耐青霉素G的金葡菌感染，慢性感染口服有胃肠道反应，与青霉素G有交叉过敏反应。青霉素过敏者禁用。28（三）广谱青霉素类苄基上的-H被-NH2或-COOH取代除对G+菌有杀灭作用外，对G-菌亦有杀灭作用。耐酸，不耐酶，对耐药金葡菌无效。291.氨苄青霉素对G+菌抗菌力不及青霉素G，对肠球菌作用较PG强对G-菌如：伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌均有效对绿脓杆菌无效临床用于伤寒，副伤寒，G-菌败血症，呼吸道、胆道、泌尿道感染302.羟氨苄青霉素耐酸，口服吸收好因其血药浓度高，易进入支气管分泌液中，故对慢性支气管炎的疗效比氨苄佳313.匹氨西林口服易吸收，血、尿药浓度较氨苄高；水解后转化为氨苄发挥抗菌作用32（四）抗绿脓杆菌的广谱青霉素类羧苄西林-磺苄西林-替卡西林-呋苄西林-哌拉西林不耐酸，需注射给药临床主要用于绿脓杆菌、变形及大肠杆菌引起的尿路感染、肺部感染、败血症等单用易产生耐药性，常与庆大霉素合用，但不能与其混合滴注33

（五）主要用于抗

G-杆菌青霉素美西林、匹美西林、替莫西林对G-菌产生的酶稳定用于尿路感染，对大肠杆菌感染的疗效甚佳胃肠反应，皮疹、嗜酸粒细胞增多34第三节头孢菌素类（先锋霉素类）也有-内酰胺环，母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）R1：抗菌谱，对酶的稳定性R2：药动学参数抗菌谱广，杀菌力强，过敏反应少，对-内酰胺酶有不同程度的稳定性35根据抗菌谱及作用特点分四代36第一代头孢菌素：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄37抗菌谱及体内过程：对G+菌（包括金匍菌）作用强于二、三代对G-菌作用差，对绿脓杆菌无效对G-杆菌产生的-内酰胺酶不稳定有肾毒性38临床应用：用于耐药性金葡菌感染口服用于轻、中度呼吸道及尿路感染39第二代头孢菌素：头孢孟多、头孢呋新、头孢羟苄磺唑、头孢氯氨苄40第二代头孢菌素：对G+作用相似或稍差于第一代，对G-菌作用强于第一代对部分厌氧菌有效，对绿脓杆菌无效对酶较稳定无肾毒性或较轻41第二代头孢菌素：用于大肠杆菌、克氏杆菌和肠杆菌所致的肺炎头孢呋新可用于治疗脑膜炎及肺炎球菌引起的肺炎42第三代头孢菌素：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮43抗菌谱及体内过程：对G+菌作用弱于一、二代，对G-菌作用较一、二代强尤其对绿脓杆菌、肠杆菌属、厌氧脆弱杆菌有较强杀菌作用对酶稳定无肾毒性44临床应用：治疗严重的败血症及尿路感染，脑膜炎，肺炎等。对绿脓杆菌感染用头孢他定治疗45第四代头孢菌素：头孢甲吡唑、头孢环戊吡啶对G-菌作用强对G+菌活性增强耐酶，无肾毒性尚在临床试用阶段46药物抗菌谱对-内酰胺酶稳定性肾毒性临床用途第一代~噻吩、~唑啉~氨苄、~拉啶G+菌部分稳定较大耐药金葡菌感染第二代~呋辛、~孟多~克洛G-菌厌氧菌稳定低G-菌感染第三代~噻肟、~他定~曲松、~哌酮G-菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无尿路感染严重感染第四代~吡肟、~匹罗G+菌、G-杆菌厌氧菌、绿脓杆菌较高稳定无替代第三代用于G-菌感染47抗菌作用机理抑制转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成与细胞膜的不同青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制粘肽的形成，抑菌生长有耐药性，并与青霉素类有部分交叉耐药性48药动学本类药物多数不耐酸，需注射给药少数如第一代的头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨苄口服吸收，易透过胎盘吸收。49不良反应毒性低，偶见皮疹、药热等过敏反应与青霉素有交叉过敏反应第一代大剂量应用，出现肾毒性，尿素氮升高50第四节非典型-内酰胺类抗生素对青霉素双环进行一系列化学改造，发展一批新的非典型的-内酰胺类抑制-内酰胺酶的作用，有的具有高强活性51头霉素类

头霉素基本结构与头孢菌素相仿，仅7位上多一个氧甲基。临床上常用的是其衍生物头孢西丁。抗菌谱广。耐酶。对G-菌的作用较强，对G+菌的作用较弱。对厌氧菌作用较强，适用于盆腔、腹腔感染。52硫霉素类----亚胺培南

广谱、抗菌活性强和毒性低等优点，但稳定性极差。临床上常用其结构改造后的亚胺硫霉素（亚胺培南）。抗菌谱广，耐酶，稳定，不耐酸。在体内易被去氢肽酶I水解失活。因此，常与肽酶抑制剂西司他丁1:1组成复方制剂，静滴。用于G+、G-菌的治疗。注意引发癫痫。53拉氧头孢抗菌谱广，对G+、G-菌菌及厌氧菌等作用强。耐酶，半衰期长，有效血药浓度维持时间长。可用于尿路、呼吸道等感染。不良反应较少，皮疹较多见，偶见药热、嗜酸粒细胞增多及肝药酶活性升高。54单环-内酰胺类抗生素氨曲南（噻肟单酰胺菌素）是合成的单环-内酰胺类抗生素，对Ｇ-菌有强大的抗菌作用。对Ｇ+菌作用弱。耐酶、低毒与青霉素无交叉过敏反应。可用于青霉素过敏患者。常用于大肠杆菌、沙雷氏菌、克氏杆菌和绿脓杆菌所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。副作用少。55-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜），三唑巴坦1、抗菌谱广，但抗菌活性低。2、抑酶作用，与青霉素类，头孢菌素类合用有协同作用，使不耐酶抗生素的抗菌谱增广，抗菌作用显著加强。56英文题目以及复习请简述雷尼替丁的临床应用/药理作用/不良反应

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