《药理学》第三十八章 β-内酰胺类和其他作用于细胞壁的抗生素

11.青霉素类抗菌药物有哪些？2.青霉素使用时应该注意那些问题？思考2

第三十八章β-内酰胺类和其他作用于细胞壁的抗生素3第一节β-内酰胺类抗生素4青霉素类：6-氨基青霉烷酸头孢类：7-氨基头孢烷酸基本结构β-内酰胺环β-内酰胺环，为抗菌活性之关键。5青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类β-内酰胺类6青霉素类天然青霉素类耐酸青霉素类广谱青霉素类抗绿脓广谱青霉素类半合成青霉素类耐酶青霉素类7头孢菌素类第一代头孢菌素类第二代头孢菌素类第三代头孢菌素类第四代头孢菌素类8碳青霉烯类头霉素类氧头孢烯类非典型β-内酰胺类单环β-内酰胺类91939年11月12日河北黄石村青霉素类1011亚历山大·弗莱明青霉素类121928年9月15日13弗洛里钱恩

14辉瑞的魔丸15“创新、敢冒风险和大胆决策”

1943年3月1日，辉瑞创造了历史，世界上第一座青霉素工厂建成投产。拥有14个7500加仑巨大发酵罐的新工厂产量可以达到每月4500万单位。

16年以后，澳大利亚病理学年以后，澳大利亚病理学17弗洛里钱恩

弗莱明1945年诺贝尔医学奖18191944年英、美、法、荷兰、丹麦、瑞典和中国1953年5月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。20樊庆笙朱既明汤飞凡21

抗战胜利后，樊庆笙和留学归国的细菌学家童村一起合作研究盘尼西林。也就在这个时期，樊庆笙考虑到盘尼西林生产出来以后应该有个中国名字。根据分类学的特征，他提议叫“青霉素”，依据有二：一是形态上，这种霉株泛青黄色，所以取其“青”；二是意义上，英文中的词尾“－in”在生物学上常翻译为“素”。盘尼西林的英文是Penicillin。两者合一，最终命名为“青霉素”。22天然青霉素(青霉素G)2324青霉素G钠1670U≈1mg青霉素G钾1598U≈1mg25体内过程1.吸收2.分布3.代谢4.排泄普鲁卡因青霉素苄星青霉素（长效西林）26抗菌谱细菌四体特殊病原体真菌革兰氏阳性菌革兰氏阴性菌支原体衣原体立克次体螺旋体放线菌球菌杆菌球菌杆菌√√√√√27革兰氏阳性球菌溶血性链球菌金黄色葡萄球菌肺炎球菌28

溶血性链球菌常可引起皮肤、皮下组织的化脓性炎症、呼吸道感染、流行性咽炎的爆发性流行以及新生儿败血症、细菌性心内膜炎、猩红热和风湿热、肾小球肾炎等变态反应。29

金黄色葡萄球菌是人类化脓感染中最常见的病原菌，可引起局部化脓感染，也可引起肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。30

肺炎有很多种，肺炎球菌是肺炎的主要致病菌。在世界范围内，作为儿科常见病的肺炎，每年仍可导致约140万儿童死亡，是儿童死亡的第一病因。病死率在年龄超过60岁的患者中大约为20%；在美国，每年有50万人次患肺炎球菌肺炎，总死亡率为5-10%。31革兰氏阳性杆菌白喉杆菌炭疽杆菌破伤风梭菌3233

破伤风多见于战伤，平时除创伤感染外，分娩时断脐不洁，手术器械灭菌不严，均可引起发病。新生儿破伤风（俗称脐风）尤为常见。破伤风潜伏期不定，短的1～2天，长的达2个月，平均7～14天。潜伏期越短，病死率越高。34一、抗毒素的治疗二、抗痉挛治疗氯化筒箭毒碱或安定三、抗感染治疗四、保持呼吸道通畅五、补充营养、水及电解质六、一般处理3536

炭疽是一种由炭疽杆菌引起的人畜共患传染病，牛、羊、骡、骆驼等食草动物是其主要传染源。人直接或间接地接触病畜和染菌的皮、毛、肉等会感染炭疽。炭疽杆菌感染人体有三种途径：一是从皮肤伤口和黏膜感染，引起皮肤炭疽；二是食入未煮透的病畜肉制品，从消化道感染人体，引起肠炭疽；三是吸入炭疽杆菌的芽孢，从肺感染人体，引起肺炭疽。

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生物武器是生物战剂及其施放装置的总称，它的杀伤破坏作用靠的是生物战剂。它传染性强，传播途径多，杀伤范围大，作用持续时间长，且难防难治。细菌类生物战剂，主要有炭疽杆菌、鼠疫杆菌、霍乱狐菌、野兔热杆菌、布氏杆菌等。39革兰氏阴性球菌脑膜炎奈瑟菌淋球菌40螺旋体钩端螺旋体梅毒螺旋体回归热螺旋体41二期梅毒丘疹脓胞三期梅毒结节溃疡42放线菌43抗菌机制1.抑制细胞壁合成4445磷霉素→万古霉素↓-内酰胺类↓

胞浆内胞浆膜细胞膜外——抑制细胞壁的合成——

N-乙酰胞壁酸N-乙酰胞壁酸五肽复合物

直链十肽二糖复合物粘肽粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸前体环丝氨酸→4647-甘-甘-甘-甘-甘-甘-甘-甘-甘-甘1111转肽酶48492.激活自溶酶50耐药性1.产生水解酶2.与药物结合3.改变PBPs4.改变膜的通透性5.增强药物排泄6.缺乏自溶酶51522.复方新诺明的组方及理由？3.青霉素可用于哪些细菌引起的感染？思考1.磺胺的抗菌作用机制？5253不良反应1.过敏反应立即反应快速反应延迟反应0.7-10%过敏性休克发生率为0.004％～0.04％54青霉素（半抗原）机体与组织蛋白质结合（初次）全抗原刺激机体产生抗体（IgE）与肥大细胞、嗜碱性粒C结合（可激活肥大C和嗜碱性粒C）（变应原）相应变应原再次进入机体组胺，激肽，白三稀慢反应物质活性介质释放（脱颗粒）1、血管扩张2、血管壁通透性增加3、平滑肌收缩和腺样体分泌增多支气管痉挛加剧引起皮疹，哮喘，喉头水肿，休克55过敏反应的临床表现

表现：

1）呼吸道阻塞：喉头水肿，肺水肿所致，胸闷，气急。

2）循环衰竭：面色苍白，冷汗，紫绀，脉细，BP下降（血管扩张，有效循环量下降）。

3）中枢神经：头晕，眼花，四肢麻木，意识丧失，脑缺氧所致。

4）皮肤过敏：瘙痒，荨麻疹等。56过敏反应预防原则一问二试三观察四治疗预防反应的措施57详细询问病史；用药前必须皮试；青霉素需现配现用；静脉给药时选用适宜溶媒；注射青霉素后必须至少观察30分钟；严格掌握适应症，避免局部用药；必须备好急救药品和急救设备。

防治：重在预防切记！58皮试适应症：初、三、换第一次用药需作皮试；更换批号需重作皮试；停药3天以上重作皮试；剂量：10-20IU/0.1ml部位：前臂曲侧皮内，注射后观察30min；阳性：局部红肿、肿块＞1cm，痒、全身反应国外报告,对高敏病人青霉素杂质此就能发生过敏性休克。杂质平均在

21.44μg/g时，过敏反应率为0.2%;杂质平均在

51.24μg/g时，过敏反应率为0.43%;杂质平均在76.7μg/g时，过敏反应率为0.74%。5960阴性阳性61

抢救一定要及时!62(1)立即停药，使病人平卧，给氧气吸入。(2)立即皮下注射0.1%肾上腺素1ml，症状无改善时每半小时可重复皮下注射或肌肉注射0.5ml。(3)迅速建立静脉输液通道，氢化可的松200-300mg或地塞米松5-10ml加入5%-10%葡萄糖溶液200ml中静脉点滴。63（4）肌肉注射抗组织胺药如盐酸异丙嗪或苯海拉明。（5）血压仍然继续下降者用去甲肾上腺素1-2mg和多巴胺20mg加入5%-10%葡萄糖溶液200ml中静脉点滴。64(6)保持呼吸道通畅，必要时进行人工呼吸，肌肉注射洛贝林、尼可刹来等呼吸兴奋剂，喉头严重水肿者应做气管切开。(7)密切观察病情及生命体征，做好记录，注意保暖，病员未脱离危险期，不宜搬动。65《药典》指出，所有抗生素类药物均有引起严重过敏反应的可能，尤其是青霉素和磺胺类药物最易发生过敏反应，所以不管使用何种剂型的青霉素必须事先做药敏试验。

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一种是常规皮试药物，包括青霉素类（注射和口服剂型）、链霉素、结核菌素、破伤风抗毒素血清、盐酸普鲁卡因、细胞色素C、有机碘造影剂、门冬酰胺酶。无论药品说明书中是否说明要做皮试，这些药物在使用前必须做皮试。另一种是容易过敏的药品，而药品说明书中又要求做皮试的药品如：中诺嘉林（头孢噻酚钠；力芬也是头孢噻酚钠）、清开灵（冻干粉针）、益替欣（头孢替唑钠）、糜蛋白酶、维生素B1注射液、胸腺肽注射液。66673.毒性反应2.吉海反应（赫氏反应）4.二重感染婴儿青霉素用量<60万u/kg·d，新生儿<40万u/kg·d，在24小时内分次输入，肾功能不全及循环不良者更要慎用。68药物相互作用1.丙磺舒、乙酰水杨酸、吲哚美辛3.红霉素、四环素类4.不能与重金属5.不能与头孢噻吩、林可霉素、Vc混合静脉注射6.不能加入氨基酸营养液2.与氨基糖苷类抗生素同瓶滴注可导致抗菌活性降低69半合成青霉素70耐酸青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌青霉素半合成青霉素类耐酶青霉素抗革兰阴性杆菌青霉素71耐酸青霉素青霉素V（苯氧甲基青霉素）72

青霉素V临床用于革兰阳性球菌引起的轻度感染，如链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热等，肺炎链球菌所致的鼻窦炎、中耳炎以及敏感菌所致的软组织感染，也可用于风湿热的预防。73耐酶青霉素青霉素G甲氧西林7374耐酶青霉素苯唑西林（新青霉素Ⅱ）氯唑西林氟氯西林双氯西林万古霉素万古霉素+利福平√√甲氧西林（新青霉素Ⅰ）MRSA胃肠道吸收较好，食物残渣会影响其吸收。因此，应在饭前一小时，空腹一次服药，7576广谱青霉素氨苄西林青霉素G阿莫西林76特点：耐酸可口服，不耐酶而对耐药金葡菌感染无效，对G+和G-细菌均有杀菌作用，但对G+菌的作用略逊于青霉素G，对绿脓杆菌无效。7778广谱青霉素氨苄西林（安必先，安必仙）对酸稳定口服易吸收，受食物影响，应空腹服用。氨苄西林+氯唑西林＝氨氯西林79广谱青霉素阿莫西林（羟氨苄青霉素，阿莫仙，再灵）阿莫西林+氟氯西林＝新灭菌口服吸收良好，吸收不受食物影响。80

阿莫西林主要用于由嗜血流感杆菌、化脓性链球菌、肺炎链球菌引起的呼吸道感染；也用于大肠埃希菌和肠球菌引起的尿道感染；大剂量氨苄西林对沙门氏菌引起的伤寒、副伤寒有效。81抗绿脓广谱青霉素脲基青霉素磺基青霉素羧基青霉素羧苄西林替卡西林磺苄西林呋苄西林哌拉西林不耐酸不能口服，不耐酶，广谱且对绿脓杆菌作用较强。8283抗革兰阴性杆菌青霉素阿洛西林美洛西林83头孢菌素类8485

头孢菌素是1945年从意大利的撒丁岛分离到一株海洋真菌(顶头孢霉菌)所产生的。第一个代表物是头孢霉素C，但其抗菌效力低，无法用于临床。头孢霉素C经过水解，得到称为头孢烯的母核。头孢菌素类头孢菌素的历史1945年意大利GiuseppeBrotzu撒丁岛海滩土分离出顶头孢顶头孢培养液中含有对葡萄球菌、链球菌、伤寒杆菌、布鲁氏杆菌有效的物质861953年英国EdwardAbraham和GuyNewton头孢菌素液中分离出头孢菌素C疗效差、无临床疗效意义但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因）与青霉素交叉过敏小、毒性小头孢菌素的历史877-ACA88半合成头孢菌素结构改造部位1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学3

4

121345678289头孢菌素的分类第一代：头孢噻吩cefalothin头孢唑啉cefazolin

头孢氨苄cefalexin头孢拉定cefradin

等第二代：头孢呋辛

cefuroxime头孢孟多cefamandole

头孢克洛

cefaclor头孢丙烯

cefprozil第三代：头孢噻肟cefotaxime头孢曲松ceftriaxone

头孢他定ceftazidime头孢哌酮cefoperazo第四代：头孢匹罗cefpirome头孢吡肟

cefepime

头孢利定cefolidin头孢噻利cefoselis9091药动学1.吸收良好2.分布广泛头孢噻啶3.经肾脏排泄92第Ⅰ代头孢菌素（先锋霉素）抗革兰阳性需氧菌活性强抗少数革兰阴性需氧杆菌活性阳性阴性甲氧西林敏感金葡菌大肠杆菌肺炎链球菌肺炎克雷伯杆菌草绿色链球菌变形杆菌链球菌

93常用第Ⅰ代头孢菌素头孢噻吩（先锋Ⅰ号）头孢噻啶（先锋Ⅱ号）头孢来星（先锋Ⅲ号）头孢氨卞（先锋Ⅳ号）头孢唑林（先锋Ⅴ号）头孢拉定（先锋Ⅵ号）头孢乙腈（先锋Ⅶ号）头孢匹林（先锋Ⅷ号）头孢硫脒（先锋18号）抗菌谱：肺炎链球菌、葡萄球菌、脑膜炎双球菌、链球菌属、大肠杆菌、克雷伯杆菌绿脓杆菌、不动杆菌、脆弱类杆菌耐药注意肾功损害与丁胺卡那、卡那霉素、红霉素、利尿剂等药物勿联合应用

头孢唑啉（先锋Ⅴ）94抗菌谱同头孢唑啉出现尿糖假阳性肾功不全慎用或减量头孢拉定（先锋Ⅵ、泛捷复）9596第Ⅱ代头孢菌素抗革兰阳性需氧菌活性略降低，抗革兰阴性需氧菌活性增强几种二代头孢菌素也具有抗厌氧菌活性阳性阴性甲氧西林敏感金葡菌大肠杆菌肺炎链球菌肺炎克雷伯杆菌草绿色链球菌变形杆菌链球菌流感嗜血杆菌 卡它莫拉菌 奈瑟菌属对G+与G-杆菌均有效对呼吸、泌尿系统等感染有效与利尿剂合用加重肾功不全头孢呋辛（西力欣、力复乐、伏乐新、安可欣、赐福乐信）97用于呼吸系、泌尿系、中耳炎、鼻炎、皮肤软组织感染等。头孢克洛（希刻劳）9899第Ⅲ代头孢菌素对G+球菌具有相当或一定的活性，但较第1、2代为弱对G-杆菌包括肠杆菌科的一些耐药条件致病菌均具有相当活性很多品种对绿脓杆菌有一定活性，其中以头孢他啶的作用最为突出有一定量渗入炎症脑脊液中对肾脏基本无毒性。因大多数品种主要经肾脏排出，故肾功减退时用量宜酌减严重G-杆菌感染（耐药菌，院内），如败血症、心内膜炎、脑膜炎、肺炎等病原未明的严重感染：如绿脓杆菌或其他假单胞菌可能大时，应采用头孢他啶严重病例联合用药：如免疫缺陷者感染需联合用药第三代头孢菌素的适应症100应用于临床的第一个三代头孢菌素对肠杆菌科细菌有强大的活性，对绿脓杆菌无抗菌活性头孢噻肟（凯复隆、菌必灭）101对淋球菌、肠杆菌科有较强抗菌活性，对绿脓杆菌抗菌作用差肝－肾双相排泄，60%以原形从肾脏排出前列腺浓度也较高半衰期长，是三代头孢菌素中唯一的一种长效制剂可以透过血脑屏障头孢曲松（罗氏芬、菌必治、安塞隆）102对绿脓杆菌良好作用对大肠杆菌高度亲和力胆汁浓度高为主要特点之一广泛应用呼吸系统、尿路、肝胆系统感染应用本药时饮酒或接受含乙醇药物者可以出现戒酒硫样反应个别病例可以出现PLT减少、凝血酶原时间延长，甚至出血。头孢哌酮（先锋必）103抗菌谱广，抗菌活性好对多种β-内酰胺酶稳定对Ｇ+球菌、G-杆菌有效，尤其是绿脓杆菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌、变形杆菌与氨基糖苷类合用对绿脓杆菌更有效，是目前临床应用的头孢菌素中对绿脓杆菌活性最强者可通过血脑屏障

头孢他啶（复达欣、凯复定）104105第Ⅳ代头孢菌素两个特点抗菌谱扩大抗阳性菌活性：与头孢曲松相似抗阴性菌活性：与头孢他啶相似，包括铜绿假单胞菌；也包括产beta-内酰胺酶的肠杆菌属细菌对-内酰胺酶稳定；对大肠杆菌、绿脓杆菌、阴沟杆菌、流感杆菌和淋球菌（产酶株）均高效对G+球菌作用增强对弗劳地枸橼酸杆菌、摩根杆菌、产气杆菌抗菌活性强头孢吡肟 （马斯平）106耐甲氧西林葡萄球菌感染多重耐药肺炎链球菌感染常见的革兰氏阴性菌感染2010年10月29日美国FDA批准五代头孢——头孢洛林酯107108G+G-β-内酰胺酶肾毒性特殊病原体Ⅰ代++++++++无效Ⅱ代++++++++部分厌氧菌Ⅲ代+++++++-肠杆菌、绿脓Ⅳ代++++++++++-肠杆菌、绿脓高效各代头孢菌素的抗菌特点109临床应用第Ⅰ代头孢菌素主要用于治疗敏感菌所致呼吸道

和尿道、皮肤及软组织感染第Ⅲ代头孢菌素可用于危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎及尿路严重感染的治疗，能有效控制严重绿脓杆菌感染。第Ⅳ代头孢菌素用于治疗对第Ⅲ代头孢菌素耐药的细菌感染。（特殊使用）110不良反应1.过敏反应2.肾毒性3.神经毒性头痛、头晕、精神错乱4.胃肠道反应与氨基糖苷类合用有协同1115.血液系统损伤5.1可以杀死肠道内很多产生维生素K的细菌，导致

维生素K缺乏，凝血功能障碍，导致出血。

5.2破坏血小板，使其数目减低，妨碍血小板的功能。6.双硫仑反应（戒酒硫样反应）面部潮红、头痛、眩晕、恶心、心率加快、休克。

3位上含有甲硫四氮唑侧链在中性溶液中水解成甲基四氮唑硫醇，然后甲基四氮唑硫醇以硫酮式重排形成与双硫仑分子相似的结构而抑制了乙醛代谢。112非典型β-内酰胺类113114碳青霉烯类

Thienamycin硫霉素(1976)

(Streptomycescattleya链霉菌)115碳青霉烯类硫霉素115116亚胺培南（亚胺硫霉素）117亚胺培南+西斯他丁＝泰能

抗菌药物中抗菌谱广、抗菌作用强、对β-内酰胺酶稳定的抗生素（包括耐第三代头孢菌素的超广谱酶和Ⅰ类头孢菌素酶）。1181．重症感染包括院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人，在病原体明确前，为了尽量覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。2．多重耐药菌感染的治疗。3．第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等目前中国已上市的碳青霉烯类（Inject)

抗生素Painon11921202121头霉素类头孢西丁（美福仙）、头孢美唑抗菌谱广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌均有较强的杀菌作用，与Ⅱ代头孢相似，对厌氧菌有高效。由于对β-内酰胺酶高度稳定，顾对耐青霉素金黄色葡萄球菌以及头孢菌素耐药菌有较强作用。122氧头孢烯类拉氧头孢（噻吗灵）、氟氧头孢抗菌谱广：对革兰阳性球菌、革兰阴性杆菌、厌氧菌尤其是脆弱类杆菌均有较强的抗菌作用；对β-内酰胺酶无诱导作用，类似三代头孢菌素。拉氧头孢可以抑制维生素K和凝血酶原合成，导致凝血功能障碍，饮酒后可产生戒酒反应。氟氧头孢无凝血功能异常和戒酒反应。123氨曲南（菌可单）单环类124

对革兰阴性需氧菌抗菌作用强，革兰阳性菌和厌氧菌对本类抗生素耐药。常作为氨基糖苷类的替代品，但7岁以下儿童的安全性和有效性尚未确定。卡芦莫南125β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺酶抑制剂竞争性非竞争性可逆性不可逆性126β-内酰胺酶抑制剂的共同特点本身没有或只有较弱的抗菌活性，但可作为底物与β-内酰胺酶结合；2.对不产酶的细菌无增强作用；3.在与配伍的抗生素联合使用时，两药要有相似的药代动力学特征，有利于更好的发挥协同作用。127克拉维酸（棒酸）克拉维酸128克拉维酸（1）+阿莫西林（2）＝奥格门汀（氨菌灵）克拉维酸+替卡西林＝替门汀129舒巴坦+氨苄西林＝舒他西林（优立新）舒巴坦+头孢哌酮＝舒普深舒巴坦（青霉烷砜）舒巴坦+头孢噻肟＝新治菌130他唑巴坦（三唑巴坦）他唑巴坦+哌拉西林＝他唑西林（特治星）1312.β-内酰胺酶抑制剂有哪些？复