房颤抗栓治疗进展陈柯萍

房颤与血栓栓塞房颤使缺血性卒中风险增加5倍15%卒中因房颤所致24%卒中因房颤所致（80-89Y）随着人口老龄化，房颤导致卒中成为重要公共健康问题1当前1页，总共59页。02468AFASAK58%

7–

81SPAF67%

27–

85BAATAF86%

51–

96CAFA42%

-

68–

80SPINAF79%

52–

90TOTAL68%

50–79StrokeIncidence(%)p<0.03p<0.01p<0.02p>0.2p<0.002p<0.001ControlsWarfarin华法林抗栓作用:房颤荟萃研究:Meta-analysis

2当前2页，总共59页。2006ACC/AHA/ESC房颤指南

预防血栓栓塞Ⅰ类除孤立性房颤或有禁忌症的患者，所有房颤患者均应行抗血栓治疗，预防血栓栓塞(A)应根据患者发生脑卒中与出血的绝对危险性、个体相对危险性和实际获益，选择抗血栓药(A)除非有禁忌症，非机械性心脏瓣膜的卒中高危患者，应当长期口服维生素K拮抗剂，INR目标值为。

(B)3当前3页，总共59页。2006ACC/AHA/ESC房颤指南

预防血栓栓塞Ⅰ类具有多个中度危险因素的患者，建议使用维生素K拮抗剂开始治疗时应当至少每周监测一次INR，待结果稳定后，至少每月监测一次(A)低危或口服抗凝禁忌症的患者，建议应用阿斯匹林81～325mg/d替代维生素K拮抗剂(A)4当前4页，总共59页。2006ACC/AHA/ESC房颤指南

预防血栓栓塞5当前5页，总共59页。CHADS2评分系统危险因素分值C:左心功能不全（EF≤35％）1H:高血压病史1A:年龄≥751D:糖尿病1S2:有血栓栓塞病史2抗凝治疗能降低CHADS2≥2的患者血栓栓塞的风险6当前6页，总共59页。CHADS2与卒中风险7当前7页，总共59页。房颤患者抗凝治疗的困惑房颤发生率随年龄增长而增加卒中发生率也随年龄而增加随着老龄化社会，高龄房颤患者数量增加高龄患者伴随疾病复杂，卒中的高危因素多卒中的高危因素同时也是出血的高危因素高危、高龄房颤患者抗凝顾虑8当前8页，总共59页。Wolfetal.Stroke1991;22:983-988.高龄患者的特点（1）%010203050–5960–6970–7980–89AF发生率房颤患者脑卒中发生率年龄(岁)9当前9页，总共59页。高龄房颤患者的特点（2）Ageandtheriskofwarfarinassociatedhemorrhage:theAnTicoagulationandRiskFactorsInAtrialFibrillation(ATRIA)Study.JAmGeriatrSoc.2006;54:1231-1236.出血风险随着年龄增高而增高10当前10页，总共59页。观点1：高龄房颤患者抗凝

出血风险太大起始队列研究：华法林第1年大出血率80岁以上患者为13.1％80岁以下患者为4.7%大出血包括致死性出血、需要住院输注2U以上红细胞的出血及涉及关键部位的出血（颅内、腹膜后、脊柱内、眼内、心包及关节内等）（HylekEM,etal.Circulation.2007;115:2689–2696）11当前11页，总共59页。12当前12页，总共59页。CHADS评分与出血及停药13当前13页，总共59页。1年后出血风险两组趋于一致BleedingWhileStartingAnticoagulationforThromboembolismProphylaxisinElderlyPatientsWithAtrialFibrillation:FromBadtoWorse---D.GeorgeWyse14当前14页，总共59页。观点2：高龄房颤患者抗凝

获益大于风险BAFTA研究：973例年龄≥75岁的房颤患者随机分为华发林治疗（INR在2～3）及阿司匹林治疗（75mg/d）主要终点：致死和致残性卒中、颅内出血、外周动脉栓塞结果：预防卒中发生率华法林优于阿司匹林（1.8％vs3.8%），大出血发生率无明显升高（1.9％vs2.0%）

MantJ,etal.Lancet2007;370:493-503.15当前15页，总共59页。研究结果：75岁以上的患者，华发林抗凝治疗预防卒中的效果明显优于阿司匹林，而大出血的风险无明显增高16当前16页，总共59页。入选患者卒中的风险相对较低BAFTA研究的不足BAFTA研究的真正临床意义：即使对于卒中风险较低的房颤患者，华法林疗效优于阿司匹林17当前17页，总共59页。大于80岁的房颤患者抗凝的出血发生率目的：评价出血发生率和年龄的关系、INR管理质量、出血相关的因素18当前18页，总共59页。大于80岁的房颤患者抗凝的出血发生率

患者基线情况19当前19页，总共59页。大于80岁的房颤患者抗凝出血发生率

明显增高INR值低于、位于、高于目标值的比例为14%、71%、15%年龄<80岁和80岁两组之间没有差别20当前20页，总共59页。大于80岁的房颤患者抗凝的出血发生率

出血相关的因素Cox回顾分析显示年龄80岁与出血独立相关（OR为2.0，95％CI1.1－4.0，p=0.05）21当前21页，总共59页。大于80岁的房颤患者抗凝的出血发生率结论：尽管出血发生率和年龄相关，但出血并发症发生率很低，可以接受，而且即使80岁以上的患者也可以得到很好的抗凝管理22当前22页，总共59页。观点3：双抗血小板治疗代替华法林ACTIVE－W研究方法：对于合并一个或一个以上卒中风险的房颤患者随机分为华法林和氯吡格雷加阿司匹林主要终点：首次发生的卒中、外周动脉栓塞、心肌梗死或血管性死亡结果：平均随访18个月，试验提前终止结论：对于卒中高危的房颤患者，预防血管事件，华法林治疗优于氯吡格雷加阿司匹林，尤其是已服用华法林的患者23当前23页，总共59页。24当前24页，总共59页。ACTIVE－W研究结果主要终点事件（联合终点）卒中事件25当前25页，总共59页。同期专家点评：华法林预防卒中

优于氯吡格雷＋阿司匹林以上研究显示：尽管华法林抗凝治疗有不尽人意之处，但目前其抗凝治疗的重要性和地位仍不可取代26当前26页，总共59页。2010年欧洲房颤抗凝指南（1）

房颤患者抗凝治疗的评估系统对房颤患者进行卒中的风险评估ESC2010指南提出应用新的评分系统—CHA2DS2VASC积分在抗凝治疗开始前对抗凝出血风险进行评估2010年欧洲指南首次引入了HAS-BLED出血风险评分评价房颤患者抗凝出血风险27当前27页，总共59页。2010年欧洲房颤抗凝指南（2）CHA2DS2VASC积分进行房颤卒中风险评估主要危险因素：卒中史或一过性脑缺血发作及年龄≥75岁临床相关的非主要危险因素：心力衰竭、高血压、糖尿病、女性、年龄65-74岁和血管疾病，即心肌梗死、复合型主动脉斑块以及外周动脉疾病等CHA2DS2VASC积分≥2分者需服用口服抗凝药物CHA2DS2VASC积分为1分者，服OAC或阿司匹林均可，但优先推荐OACCHA2DS2VASC积分0分者，可服用阿司匹林或不进行抗栓治疗，不抗栓治疗优先28当前28页，总共59页。CHA2DS2VASC积分29当前29页，总共59页。积分≥3分时提示出血“高危”。出血高危患者无论接受华法林还是阿司匹林治疗，均应谨慎，并在开始抗栓治疗之后加强复查30当前30页，总共59页。2010年欧洲房颤抗凝指南（3）I类：除低风险患者外（孤立性房颤、年龄<65岁或有抗凝禁忌症），应对所有房颤患者进行抗栓治疗（口服抗凝剂或阿司匹林）以预防血栓栓塞事件对抗凝药物的选择应个体化，对每例患者评估其发生脑卒中和出血的风险，并评估风险－效益比例ChADS2评分作为一种简单的初始评估方法，用于非瓣膜性房颤患者卒中的风险评估。对于ChADS2≥2的房颤患者，建议应长期口服抗凝药物，并调整剂量，使INR在2到3之间31当前31页，总共59页。2010年欧洲房颤抗凝指南（4）I类：推荐使用一种新的卒中风险评分系统用于更细致和复杂的卒中风险评估，该评分系统将危险因素分为：主要危险因素和非主要危险因素两类。年龄>75岁及卒中史作为房颤的主要危险因素具有1个主要危险因素或≥2个非主要危险因素者，为卒中的高危患者，推荐口服华法林抗凝治疗，除非有禁忌症。并调整抗凝药物剂量，使INR在2到3之间具有1个非主要危险因素者，为卒中的中危患者，建议华法林抗凝治疗或阿司匹林治疗（75～325mg/d）没有危险因素者为卒中的低危患者（年龄<65岁的孤立性房颤，无危险因素），推荐阿司匹林治疗（75～325mg/d）或不给予抗栓治疗对于机械瓣置换术后的房颤患者应口服抗凝治疗,抗凝强度应根据瓣膜类型和部位而定，二尖瓣置换术者INR不低于2.5，主动脉瓣置换术者INR不低于2.032当前32页，总共59页。2010年欧洲房颤抗凝指南（5）IIa类：不同类型的房颤（例如阵发性、持续性和慢性房颤患者），选用相同的抗凝指征具有1个非主要危险因素的患者，大多数应考虑华法林抗凝治疗而不是阿司匹林治疗，应该基于以下因素考虑：出血的风险评估、长期抗凝治疗的可行性和安全性以及患者意愿没有危险因素者为卒中的低危患者（年龄<65岁的孤立性房颤，无危险因素），应考虑不给予抗栓治疗而非阿司匹林治疗对于不愿意或不能用华法林（无法进行INR监测）者，其出血风险低时，应考虑阿司匹林75～100mg/d＋氯吡格雷75mg/d预防卒中33当前33页，总共59页。2010年欧洲房颤抗凝指南（6）IIa类：在抗栓治疗（华法林或阿司匹林）开始前，应评估出血风险，阿司匹林应视为与华法林有同样的出血风险，尤其是老年人应考虑用HAS-BLED（高血压、肝肾功能异常、卒中、出血史、INR不稳定、年龄>65岁、吸毒及酗酒）出血风险评分系统以评价出血风险，若评分≥3分为出血高危患者，在抗栓治疗（无论华法林或阿司匹林）开始后，应谨慎使用并反复评估34当前34页，总共59页。2010年欧洲房颤抗凝指南（7）IIa类：对于没有机械瓣的患者或非血栓栓塞高危患者，进行手术和有出血危险的诊断性操作前须中断抗凝治疗达48小时，不需要肝素替代治疗对于机械瓣的患者或血栓栓塞高危患者，进行手术和有出血危险的诊断性操作前须中断抗凝治疗者，应考虑用普通或低分子肝素治疗作为华法林的替代治疗在充分止血的情况下，应考虑在手术后当天晚上或次日清晨恢复华法林治疗，用常规的维持剂量（而非负荷剂量）在常规治疗期间，应反复评价抗凝治疗的风险－效益比及抗凝治疗的必要性35当前35页，总共59页。2010年欧洲房颤抗凝指南（8）IIa类：急性卒中和TIA的房颤患者，在开始抗栓治疗前，应考虑高血压的控制及CT或磁共振检查除外脑出血若没有脑出血，卒中2周后应考虑口服抗凝治疗。若存在脑出血，不给予抗凝治疗大面积脑梗死的患者应考虑延迟抗凝治疗，因为其后有转为脑出血的风险急性TIA的房颤患者，若无脑梗死及脑出血存在，应考虑尽早抗凝治疗36当前36页，总共59页。2011年ACCF/AHA/HRS房颤指南欧洲指南为IIa类37当前37页，总共59页。房颤患者阿司匹林加用氯吡格雷研究ACTIVE-A研究评价不适合法林治疗的患者在使用阿司匹林治疗基础上加用氯吡格雷是否能提高抗栓疗效患者不愿意医生认为患者不能很好监测INR主要研究终点为卒中、心肌梗死、非中枢性栓塞及心血管死亡的联合终点平均随访3.6年，患者氯吡格雷＋ASA(832例)组的主要栓塞事件发生率为6.8％/年，而ASA+安慰剂组(924例)的的主要栓塞事件发生率为7.6％/年。结果显示：氯吡格雷显著降低了卒中的发生率有关（2.4%VS3.3%,P<0.001）。但氯吡格雷＋ASA的出血事件也有所增加（2%VS1.3%,P<0.001）38当前38页，总共59页。为VitK活性依赖性通过细胞色素P450系统代谢，影响因素多，食物、药物及其他治疗谱窄（INR在2～3之间）出血的风险抗凝监测，频繁抽血检查，患者的顺从性受影响剂量调整华法林抗凝治疗存在的问题由此造成的费用和不方便以及出血的风险，使很多房颤高危患者未用抗凝治疗39当前39页，总共59页。口服剂型可以预见其抗凝效果剂量固定无必要进行复杂监测用药起效快，停药失效迅速没有严重的药物食物相互作用至少跟华法林一样有效至少跟华法林一样安全 假想的华法林替代药物预期特性40当前40页，总共59页。新的口服凝血酶直接抑制剂因子IIa抑制剂达比加群酯（Dabigatran）因子Xa抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）依杜沙班（Edoxaban）41当前41页，总共59页。达比加群酯特异性和选择性地阻断凝血酶（游离型或结合型）的活性而发挥抗凝效果口服给药，半衰期为12～17小时达峰时间：给药后2小时药理作用不受药物食物相互作用的影响主要经由肾脏排泄（达80％）不通过细胞色素P450代谢，因此发生药物之间相互作用的风险较低42当前42页，总共59页。RELY研究

长期抗凝治疗的随机评估2009年9月在ESC上首次公布全球性III期临床随机研究研究目的：观察达比加群酯在房颤卒中预防方面是否与控制良好的华法林治疗同样有效44国家、超过900家研究中心参加，入组18113名患者中国共有11个中心参与、入组569例患者该研究被美国《预防》杂志评为2009年世界医药领域最有价值的九大突破之一43当前43页，总共59页。主要终点达到了非劣效性评估目的并进行优势评估结果显示达比加群酯用于房颤患者抗凝治疗优于华法林150mgbid疗效更佳，安全性相当或更好110mgbid疗效相当，安全性更好达比加群酯未见任何肝脏毒性表现RELY研究

长期抗凝治疗的随机评估44当前44页，总共59页。RE-LY研究的主要结果

达比加群酯Vs华法林45当前45页，总共59页。RELY研究的亚组分析（1）

ACC，2010针对曾有卒中或TIA的房颤患者的亚组分析结果共纳入3623名入组之前曾有卒中或TIA发生的AF患者亚组分析显示与控制良好的华法林治疗相比，达比加群酯150mgbid能够减少卒中发生次数（p<0.05）两种给药剂量的达比加群酯均显著减少临床相关性的出血性卒中和颅内出血46当前46页，总共59页。RELY研究的亚组分析（2）

ACC，2010方法：对患者的卒中和全身性栓塞发生率进行了评估按照CHADS2评分，将患者分为低危组(n＝5775)、中危组(n＝6455)和高危组(n＝5882)结果：无论患者处于何种卒中风险，与控制良好的华法林治疗相比达比加群酯150mgbid能降低卒中和全身性栓塞的发生率达比加群酯110mgbid显示了相似的疗效在低卒中风险的患者中，两种剂量出血发生率均较低结论：无论患者处于何种卒中风险，与目前的标准治疗华法林相比，达比加群酯均能进一步降低房颤患者的卒中风险47当前47页，总共59页。抗凝药物的希望---达比加群酯达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司研制2008年4月在德国和英国率先上市2010年10月9日获美国FDA批准继华法林之后50年来上市的首个新类别口服抗凝血药物48当前48页，总共59页。利伐沙班特异性抑制凝血因子X，有效抑制游离的及与血栓结合的X因子胃和小肠吸收，生物利用度为60％~80％口服3h后血浆内药物浓度达峰，半衰期9-13小时双通道清除，2/3通过肾脏清除，1/3通过肝脏代谢在预防和治疗骨科全膝关节置换术(TKA)和全髋关节置换术(THA)后静脉血栓栓塞（VTE）的有效性和安全性已得到多个临床试验证实并被应用于临床49当前49页，总共59页。房颤预防血栓栓塞试验

ROCKETAF非心脏瓣膜病性房颤患者抗凝治疗的III期临床研究其结果在2010年11月AHA会议上公布共入选14264例房颤患者中国有近30家医院参与结果：与华法林（INR控制在2～3）相比，伐沙班20mg/天治疗组卒中和血栓发生率较低，疗效不劣于华法林，两组出血并发症相似，利伐沙班颅内出血及致命性出血发生率低于华法林50当前50页，总共59页。ROCKETAF－卒中发生率51当前51页，总共59页。ROCKET