核苷类药物抗乙肝病毒的合理用药

抗生素优化：20世纪60年代开始，从优化经济学到90年代的基于PK／PD的达到最佳的治疗效果和最低的耐药的优化治疗优化抗生素治疗；耐药时代抗菌治疗的必然选择，何礼贤，临床医药杂志,2009胰岛素类似物的优化：降低胰岛素分子大小促进吸收；维持24血糖正常时间，肿瘤优化：治疗模式的优化术前化疗→手术根治→术后化疗（放疗，内分泌治疗）→生物治疗→个体化治疗优化治疗目的是为了找到适合个体治疗的方案胰岛素类似物；临床优化血糖控制的更多选择，彭永德，国外医学内科学分册，2005优化治疗在医学领域中的应用当前1页，总共56页。优化治疗的起源什么是优化治疗优化治疗的内容慢生乙型肝炎的优化治疗当前2页，总共56页。优化治疗的起源什么是优化治疗优化治疗的内容慢生乙型肝炎的优化治疗当前3页，总共56页。Roadmap流程不充分病毒学应答2,000IU/ml

104copies/mL治疗开始完全病毒学应答

PCR阴性部分病毒学应答

60-<2,000IU/ml

300-<104copies/mL治疗24周:疗效早期预测评估治疗12周:评估原发无应答当前4页，总共56页。2010《慢性乙型肝炎防治指南》优化治疗的起源中国指南当前5页，总共56页。优化治疗的起源什么是优化治疗优化治疗的内容慢生乙型肝炎的优化治疗当前6页，总共56页。什么是优化治疗“优化治疗策略是指根据患者基线的特点，如ALT水平、病毒载量等选择适当的药物，并通过在治疗过程中对患者应答的监测，对早期病毒学应答欠佳者及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效”核苷(酸)类似物抗病毒治疗慢性乙型肝炎的优化策略;临床肝胆病杂志，2011，7(4):340-342当前7页，总共56页。理想应答≤103

copy/ml

HBeAg阳性患者ALT≥2×ULN和HBVDNA<109拷贝/毫升优化治疗方案流程图24周HBVDNA水平评估加用无交叉耐药位点药物并进行耐药监测部分应答>103copy/ml继续单药治疗并进行耐药监测HBeAg阴性患者HBVDNA<107拷贝/毫升

选择NA开始治疗12周：评价病毒学应答，并继续治疗和监测**应答不理想的患者应首先排除依从性问题当前8页，总共56页。优化治疗的起源什么是优化治疗优化治疗的内容什么是优化治疗当前9页，总共56页。初始优选患者优选药物优选方案优化优化治疗的内容当前10页，总共56页。初始优选患者优选药物优选方案优化优化治疗的内容当前11页，总共56页。在进行抗病毒治疗前，必须对患者进行强制性彻底评估及咨询指导。治疗适应症(IIA)*建议

1一般管理咨询包括:传染性/传播,预防,生活方式,监测的重要性,利益/风险

及可能治疗的有利条件/不利条件*可以包括基因型和qHBsAg2012APASL当前12页，总共56页。

对病毒复制但血清ALT水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在严重肝纤维化或肝硬化。这些患者需要接受密切的随访，并且每3～6个月进行HCC监测(IA)建议

2

指征2012APASL当前13页，总共56页。

对存在病毒血症同时ALT在正常高值水平或轻微升高且年龄大于40岁的患者，推荐进行肝纤维化评估，除外已经有临床诊断肝硬化证据的患者(IIA)建议

3

肝纤维化评估*通过肝活检进行分级,分期

并排除其他原因以指导治疗指征，也可以选择非倾入性方法进行评估2012APASL当前14页，总共56页。HBeAg（+）：HBVDNA≥105

拷贝/ml)HBeAg（-）：HBVDNA≥104

拷贝/mlALT≥2×ULN，血清总胆红素应＜2×ULNALT＜2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2HBVDNA持续阳性患者，年龄>40，或肝脏显示有活动性炎症者，应随访，必要时给予抗病毒治疗治疗适应症中华医学会肝病学分会,感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).肝脏,2011,16:2-16患者优选当前15页，总共56页。优化治疗的内容初始优选患者优选药物优选方案优化当前16页，总共56页。19922008andbeyond…

IFNalfaADVLdTLAM“TheNewEra”Oraltherapy199820022005ETVPegIFNalfa-2aTDFClevudine*CombinationRx?2006抗HBV药物的发展*notFDAapprovedforthetreatmentofHBVTherapyforChronicHepatitisB:2008ApprovedforHBVUnlabelledInvestigationalInterferonalfa-2bLamivudineAdefovirEntecavirPeginterferonalfa-2aTelbivudineTenofovirDFPhaseIIIEmtricitabine/tenofovircombination*PhaseIIIClevudinePhaseIIPradefovirValtorcitabineAmdoxovirANA380Racivir当前17页，总共56页。HBeAg+初治患者治疗1年结果HBeAg

血清转换HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF30%22%12%22%26%21%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF25%39%21%67%60%74%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF39%66%48%68%77%69%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008当前18页，总共56页。HBVDNA检测不到ALT正常PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF63%72%51%90%88%92%PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF38%74%72%78%74%77%Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008HBeAg-初治患者治疗1年结果当前19页，总共56页。1.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韦MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT†2,3ADV‡1TDF§4§第72周时HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就无法完全确定对TDF单药治疗的耐药性。5,6*耐药的累积概率;†

初治HBeAg(+);‡初治HBeAg(-);N/A无法获得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

72周–1.2%ETV６年后的耐药率仅1.2%当前20页，总共56页。初始药物选择AASLD(2009)初治首选PegIFNα-2a、TDF或ETV（不推荐首选LAM、ADV和LdT）PegIFNα治疗未产生应答者可以考虑再给予NA治疗中国指南（2010）如条件允许，宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物APASL(2012)IFN（ⅠB），PegIFNα-2a（ⅠA）;或ETV（ⅠA）,TDF（ⅠA）；或ADV（ⅠB）；LdT（ⅠB）;LAM（ⅠB）优先推荐使用ETV或TDFEASL(2012)ETV/TDF强效并对耐药具有高基因屏障，可以有信心地作为一线单药使用(A1）当前21页，总共56页。阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察，尚莉莉，蚌埠医学院学报，2010低滴度患者药物选择当前22页，总共56页。资料和方法：患者34例，慢乙肝患者，初治分为两组：一组HBVDNA>

107

拷贝/ml，另一组HBVDNA<107

拷贝/ml，口服ADV10mg/天治疗时间：1年观察内容：病毒学及乙肝血清标志物阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察，尚莉莉，蚌埠医学院学报，2010当前23页，总共56页。结果：HBVDNA>

107

拷贝/ml：1年后HBVDNA阴转率66.7%HBVDNA<107

拷贝/ml：1年后HBVDNA阴转率23.0%结论：阿德福韦酯的疗效与治疗时病毒载量有一定关系,即治疗时病毒载量较低,HBVDNA的阴转率较高,疗效较好阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎疗效观察，尚莉莉，蚌埠医学院学报，2010当前24页，总共56页。初始药物选择各国指南一致推荐初治患者，首选强效低耐药的

ETV与TDF中国的特殊国情（经济发展不均衡）：低病毒载量的患者（<105cps/mL）：可选用ADV当前25页，总共56页。ADV的优化策略LAM/LdT优化策略

耐药及应答不佳处理

维持疗效时转换治疗方案优化当前26页，总共56页。ADV的优化策略LAM/LdT优化策略

耐药及应答不佳处理

维持疗效时转换治疗方案优化当前27页，总共56页。GallegoA,SheldonJ,Garcia-SamaniegoJ,etal.Evaluationofinitialvirologicalresponsetoadefoviranddevelopmentofadefovir-resistantmutationsinpatientswithchronichepatitisB[J].JViralHepat,2008,15(5):392-398.ADV治疗：病毒疗效的早期预测？应用ADV治疗的早期预测当前28页，总共56页。用阿德福韦酯治疗的患者在24周时获得HBVDNA检测不到(12IU/ml)的患者，在１年时77%的患者可获得HBVDNA下降≥4log10IU/ml，如果在24周时没有获得HBVDNA检测不到的患者，只有5%的患者HBVDNA下降≥4log10IU/ml。研究结果：病毒疗效的早期预测当前29页，总共56页。LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.ADV治疗:耐药的早期预测？应用ADV治疗的早期预测当前30页，总共56页。LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.研究内容：ADV三年的耐药观察当前31页，总共56页。治疗48周时的HBVDNA水平<3log10拷贝/ml的患者4%发生耐药,治疗48周时的HBVDNA水平为(3log～6log10)拷贝/ml的患者有26%发生耐药,治疗48周时的HBVDNA水平>6log拷贝/ml的患者有67%耐药。LocarniniS,Qix,ArterburmS,etal.Incidenceandpredictorsofe2mergenceofadforirresistantHBVduring4yearsofadeforirdipivoxil(ADV)therapyforpatientswithchronichepatitisB(CHB)(abstr)[J].JHepatol,2005,42(supplz)∶17.144周结果：研究结果：耐药的早期预测当前32页，总共56页。24周疗效情况可预测1年的疗效48周疗效情况可预测3年的耐药应用ADV治疗的早期预测研究结论：当前33页，总共56页。ADV应答不佳转换为ETV的效果？ADV的优化策略当前34页，总共56页。治疗路线图患者103例，对ADV应答不佳治疗方案：转换为ETV时间：12个月观察内容：病毒学及肝功能指标实验背景当前35页，总共56页。研究结果：HBVDNA变化ADV应答不佳的患者换用ETV，12个月后：HBVDNA降到检测下限68%的患者病毒学得到完全抑制当前36页，总共56页。ADV应答不佳的患者换用ETV，12个月后：ALT平均水平降到29U/L80%的患者ALT恢复到正常研究结果：ALT变化当前37页，总共56页。研究结论：ADV应答不佳的转换为ETV后

，病毒学可降到检测下限且肝功能恢复快。ADV应答不佳转换为ETV当前38页，总共56页。截止2012-3-19各医院入组情况评价核苷或核苷酸类药物抗病毒治疗应答不佳的慢乙肝经治患者：比较ETV1mg、ETV0.5mg＋ADV10mg与ETV1mg+ADV10mg治疗的疗效与耐药性。

广州南方医科大学南方医院，国内16家医院参加，随机双盲对照ADV应答不佳加用ETV当前39页，总共56页。优化时机KeeffeEB,DieterichDT,HanSH,etal.ClinGastroenterolHepatol,2008,6(12):1315-134112周评估原发无应答24早期疗效预测当前40页，总共56页。ADV的优化策略HBVDNA<105copies/mL12周评估原发应答情况ADV治疗24周评估早期疗效预测因素病毒学应答（HBVDNA较基线下降≥1log10IU/ml）原发治疗失败（HBVDNA较基线下降＜1log10IU/ml）：加用ETV应答不充分HBVDNA≥300copies/mL转换或加用ETV，3个月监测完全病毒学应答PCR检测HBVDNA阴性继续原治疗，6个月监测当前41页，总共56页。方案优化ADV的优化策略LAM/LdT优化策略

耐药及应答不佳处理

维持疗效时转换治疗当前42页，总共56页。药物耐药挽救治疗方案LAM加用ADVLdT加用ADVLAM/LdT耐药及应答不佳处理当前43页，总共56页。ADV的优化策略LAM/LdT优化策略

耐药及应答不佳处理

维持疗效时转换治疗方案优化当前44页，总共56页。NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-87044例慢性HBV感染者，LAM100mg/d，至少治疗6个月转换为ETV时的基线情况：男性28例，女性16例，年龄：33-79岁（平均59岁）HBeAg阳性17例（39%）27例（61%）为慢性乙型肝炎，11例（25%）肝硬化，6例（14%）为HCC当前45页，总共56页。转换时基线HBVDNA水平与疗效分析NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870基线HBVDNA<2.6log10cps/ml(n=31)2.6-4.0log10cps/ml(n=7)>4.0log10cps/ml(n=6)LAM治疗时间（月）15(6-73)10(7-42)9(6-32)HBVDNA(log10cps/ml)<2.63.1(2.6-3.6)4.6(4.0-5.2)rtM204V/I(无/NT)23/85/25/1ALT(IU/L)25(11-64)31(13-46)20(17-78)CHB/LC/HCC19/7/54/2/14/2/0ETV治疗时间（月）19(10-23)19(10-22)20(16-22)HBVDNA不可测31(100%)7(100%)3(50%)耐ETV0(0%)0(0%)1(17%)当前46页，总共56页。结论慢性HBV感染者接受LAM治疗6个月以上者，在出现耐药变异之前转换为ETV，疗效显著转换治疗可以减少后续耐药变异对于LAM初治应答不佳的患者，有可能在转换治疗后发生耐ETV推论：由拉米夫定转换为恩替卡韦宜尽早实施NaoKurashige,etal:JGastroenterol.2009;44:861-870当前47页，总共56页。FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898回顾性分析，134例患者，来自日本Toranomon医院2006年2008年，从LAM100mg转换为ETV0.5mg，接受ETV治疗至少6个月罗氏AmplicoHBVDNA最低检测限：<2.6lgcps/mL观察疗效与病毒变异当前48页，总共56页。49转换为ETV后的疗效(病毒载量)FumitakaSusuki,etal:JGastroenterolandHepatology.2010;25:892-898按基线分组的终点疗程6月1年2年HBVDNA<LLQ,n/N(%)<2.6log10cps/ml90/92(96%)89/89(100%)32/32(100%)LAM治疗史<1年10/10(100)9/9(100)5/5(100)LAM治疗史1-3年35/35(100)35/35(100)14/14(100)LAM治疗史>3年45/47(96)45/45(100)13/13(100)2.6-5.0log10cps/ml24/25(96%)23/24(96%)12/13(92%)LAM治疗史<1年5/5(100)5/5(100)3/3(100)LAM治疗史1-3年4/4(100)4/4(100)2/2(100)LAM治疗史>3年15/16(94)14/15(93)7/8(88)>5.0log10cps/ml5/17(29%)7/17(41%)4/9(44%)LAM治疗史<1年2/6(33)3/6(50)2/4(50)LAM治疗史1-3年2/7(29)3/7(43)2/4(50)LAM治疗史>3年1/4(25)1/4(25)