原发性醛固酮增多症讲课 贾海燕

原发性醛固酮增多症

（2008年原醛症指南推荐）河南省人民医院内分泌科贾海燕病例1患者男性48岁主诉：血压高3年，乏力半年现病史：3年前，体检时发现血压升高，当时血压150/100mmHg。无头晕、头痛等不适。后多次测血压均高，长期口服硝苯地平治疗，血压控制在130-150/80-90mmHg。半年前，患者无明显原因感全身乏力，从未出现周期性瘫痪等症状来院就诊。测血压140/90mmHg，血钾2.5mmol/L。给予口服氯化钾治疗，症状逐渐减轻，但患者未坚持口服氯化钾，未复查。10d前，复查血钾2.8mmol/L，血压140/90mmHg。既往史：体健，无其他病史，少量饮酒，吸烟20年，20支/天。入院后检查24小时尿钾58.8nmol/l。血管彩超：双肾动脉未见异常。肾上腺CT示：左侧肾上腺腺瘤可能性大。卧位立位肾素0.12（0.07-1.51）0.51（0.33-5.15）血管紧张素II42.3（15-97）25.6（19-115)醛固酮899(60-173）1405（65.2-295.7）入院后治疗入院后给予拜新同30mgqd，静脉给予氯化钾、口服枸橼酸钾补钾治疗，血压控制在150/90mmHg左右，但血钾一直未补至正常。泌尿外科手术治疗，手术确诊：肾上腺腺瘤。术后血钾很快正常，未用降压药血压正常，术后半年未复发。病例2患者，女性，36岁。主诉：血压高6年，乏力5年。6年前无明显诱因出现头痛，自测血压140/90mmHg，未予重视，未监测血压。5年前因“呼吸道感染、乏力”到当地医院就诊，发现血钾降低（数值不祥），予对症治疗，症状缓解；逐渐出现口干，饮水量2-2.5L/日，排尿2-3L/日。3年前到当地就医，测血压150/90mmHg，血钾2.3mmol/l，24小时尿钾62.37mmol，空腹状态下测血皮质醇359.60nmol/l，醛固酮122.39pg/ml，肾上腺CT平扫：“1、左肾上腺囊肿，2、双肾髓质区钙化，右肾囊肿”，诊断为“醛固酮增多症”，给予静脉补钾治疗，低血钾不易纠正。病程中间断服用“珍菊降压片1片2/日”，血压波动在130-140/80-90mmHg；多于劳累后出现脸麻、手麻、双下肢无力，自行服用“氯化钾缓释片3-4片，1.5g-2g/次，2/日”，症状可缓解，未监测血钾。患者入院时精神状态一般，体力下降，食欲、睡眠可，体重无明显变化，大便正常，夜尿3次/晚。既往史无特殊，有高血压病、糖尿病家族史。查体

血压：155/90mmHg，BMI：24.1㎏/m2，腰臀比：0.91。心肺腹查体无异常，双下肢无水肿，右下肢肌力4级。辅助检查

1、血钾1.84mmol/L，复查2.29mmol/L,24小时尿钾68.40mmol；2、血气分析示：PH值7.401、氧分压91.8mmHg、二氧化碳分压37.2mmHg、实际碳酸氢根22.6mmol/L、氧饱和度97.3%.3、75gOGTT试验：5、卧立位试验

6、盐水输注试验：

肾上腺CT：6、左侧肾上腺外侧肢见直径约25mm结节灶，密度均匀，边缘清晰，平均CT值约为-3HU，增强后，均匀中度强化，皮质期及髓质期CT值约为53及25HU。印象：左肾上腺外侧肢多血供结节，考虑腺瘤可能性大。诊断思路患者为青年女性，以血压升高起病，血压呈轻中度持续性升高，病程中出现乏力、口干、夜尿增多，多次查血钾降低，尿钾升高，支持肾性失钾；血气分析提示代偿性代谢性碱中毒；卧立位实验示卧位低肾素活性、高醛固酮，立位后醛固酮轻度下降，立位醛固酮/肾素比值为83.9；盐水输注实验：基础醛固酮水平升高，肾素活性被抑制，盐水输注后血清醛固酮未被抑制到277pmol/L以下；F-ACTH水平不高，节律存在，可除外Cushing综合征；肾上腺CT示低密度占位，中度均匀强化；因此，诊断原发性醛固酮增多症—醛固酮瘤（左）明确。长期肾性失钾、细胞内钾丢失可损害胰岛B细胞功能，胰岛素分泌减少，作用减弱，引起糖耐量减低，甚至糖尿病。诊断1、原发性醛固酮增多症—醛固酮瘤（左）；2、糖耐量减低。治疗给予螺内酯40mg3/日；氯化钾1g，4/日，口服；转泌尿外科，术前查血钾3.81mmol/L,行后腹腔镜左肾上腺占位切除术，术后停螺内酯及口服补钾，监测血压110-120/80mmHg，血钾4.44mmol/L,二氧化碳20.7mmol/L；病理回报：灰黄色脂肪组织一块，切面见金黄色结节，大小约3x3x2.2cm，肿物切面金黄色，质中，表面光滑，有完整包膜。印象：（左）肾上腺皮质腺瘤。随诊3个月后随访：血压、血钾均恢复正常。原发性醛固酮增多症(PA)定义：是由于肾上腺皮质球状带分泌过量的醛固酮而导致肾素、血管紧张素系统受抑制，表现出以高血清醛固酮水平和低血浆肾素活性为主要特征，以高血压伴或不伴低血钾、肌无力、多尿为主要临床表现的综合征。定义具备以下特点的一组综合征血醛固酮的不适当升高相对独立于RAAS系统的调控不被盐负荷所抑制

流行病学新进展患病情况既往认为轻到中度高血压中低于1%目前证据显示：1、高血压病人中原醛症约占10%（欧美）最近的大型临床研究结果为4.5%2、亚洲人群方面，该数字约为5%（新加坡）PA的流行病学低血钾在PA中并不多见近期的研究证实：只有较少数的患者存在低钾，病情严重者容易发生低钾半数的APA和约17%的IHA患者有低钾因此低钾不是诊断PA的必要条件，其敏感性较低，PA中低钾的阳性率也较低RossiGP,

etc.Aprospectivestudyoftheprevalenceofprimaryaldosteronismin1,125hypertensivepatients.JAmCollCardiol,200648:2293–2300RossiGP,Renaldamageinprimaryaldosteronism:resultsofthePAPYStudy.Hypertension，200648:232–238

需要停用一切影响钾的药物，反复测量。如果在血钾＜3.5mmol/L，24h尿钾＞25mmol/L,诊断为肾性失钾。尿中丢失H+及H+向细胞内转移导致代谢性碱中毒。排除原醛排除原醛否是是否计划手术肾上腺静脉采血AVS盐皮质激素受体拮抗剂治疗腹腔镜手术双侧病变单侧病变--应用ARR（醛固酮/肾素比值）筛查确证试验肾上腺CT高风险人群++原醛症诊疗流程高风险人群：①年龄较轻（≤50岁）、病情较重（收缩压≥160和/或舒张压≥100mmHg）或疗效较差的高血压者；②降压药治疗效果很差的高血压；③高血压伴低血钾，或伴明显肌无力与周期性瘫痪；④低肾素型高血压伴高醛固酮血症；⑤高血压伴多尿或碱血症；⑥肾上腺意外瘤伴高血压。血浆醛固酮/肾素比值（ARR）作为筛查手段，ARR优于血钾、血浆醛固酮浓度或血浆肾素浓度/活性ARR的应用大大提高了PA的诊出率药物、采血时间、体位等多个因素影响ARR值及其敏感性和特异性若ARR值与临床考虑不符合，应重复测量药物对ARR的影响药物对醛固酮的影响对肾素的影响对ARR的影响Β受体阻滞剂↓↓↓↑（假阳性）中枢性α受体阻滞剂可乐定、α甲基多巴↓↓↓↑（假阳性）NSAID↓↓↓↑（假阳性）保钾利尿药↑↑↑↓（假阴性）排钾利尿药→↑↑↑↓（假阴性）ACEI↓↑↑↓（假阴性）ARB↓↑↑↓（假阴性）二氢吡啶类Ca通道拮抗剂→↓↑↓（假阴性）肾素抑制剂↓↑↓↑（假阳性）↓（假阴性）其他因素对ARR的影响对醛固酮的影响对肾素的影响对ARR的影响血钾状态低血钾钾负荷↓↑→↑→↓↓（假阴性）↑（假阳性）钠的摄入限制负荷↑↓↑↑↓↓↓（假阴性）↑（假阳性）年龄的增长↓↓↓↑（假阳性）肾功能不全→↓↑（假阳性）PHA-2*→↓↑（假阳性）妊娠↑↑↑↓（假阴性）肾血管性高血压↑↑↑↓（假阴性）恶性高血压↑↑↑↓（假阴性）*假性醛固酮减少症Ⅱ型对ARR的影响较少的药物药物分类常规用量备注维拉帕米缓释片非二氢吡啶类Ca通道拮抗剂90-120mgbid可与α肾上腺素受体阻滞剂联用

特拉唑嗪α肾上腺素受体阻滞剂

1-2mgqd监测体位性低血压派唑嗪α肾上腺素受体阻滞剂0.5-1mgbid-tid监测体位性低血压肼屈嗪α肾上腺素受体阻滞剂10-12.5bid先用维拉帕米以减少反射性心动过速起始低剂量喹唑嗪α肾上腺素受体阻滞剂1-2mgqd↑（假阳性）α肾上腺素受体阻滞剂用量均可按需调整操作流程术前准备：停用明显影响ARR的药物4周以上，包括：螺内酯、阿米洛利、依普利酮、氨苯蝶啶、排钾利尿药、甘草提取物、烟草如有必要，可进一步停用影响ARR的其他药物2周：β受体阻滞剂、NSAID、中枢性α受体阻滞剂、ACEI、ARB、二氢吡啶类Ca通道拮抗剂可使用维拉帕米、特拉唑嗪、肼屈嗪、派唑嗪、喹唑嗪等控制血压

纠正低血钾，不限制钠摄入停用口服避孕药操作流程采血条件：病人晨起后至少2小时，期间保持坐、站立位，采血前坐位5-15分钟小心采血，避免溶血室温下保存，迅速送检，优先处理。低温保存将提高肾素活性

ARR的界值采取不同的界值将产生不同的敏感性和特异性界值的选择也受采血体位、时间影响不同的医疗中心所采用的检测方法不一致，难以统一界值由于ARR测定相对简单，为避免漏诊，应考虑提高敏感性为主综合指南、我国相关研究结果及我院检测方法，建议：

ARR=PAC（ng/dL）/PRA（ng/mL/h）

ARR>30为阳性，敏感性约94%，特异性70%

确证试验

对初筛阳性的病人明确诊断，以排除ARR假阳性，避免病人接受不必要的有创性检查及治疗。确证试验盐水输注试验口服钠盐负荷试验氟氢可的松抑制试验卡托普利试验暂无证据表明，某一试验的效能优于他任一试验。

生理盐水输注试验方法：试验前平卧至少1h，早上8:00-9:30开始，4h内输入生理盐水2L，抽取0h和4h的Ald，PRA，皮质醇，血钾，全程监测患者血压和心率结果解释：输注生理盐水后，Ald＜5ng/dl者，PA可能性小

Ald＞5ng/dl者，PA可能性大

Ald介于5~10ng/dl者，不确定注：严重高血压，肾功不全，心功不全，心律失常及严重低钾者禁做

口服钠负荷试验方法：钠盐摄入＞200mmol/d（6g/d）连续3天,以24h尿钠来证实，同时应用氯化钾缓蚀剂使血钾保持在正常水平，测定3d-4d时的24h尿Ald水平结果解释：尿Ald＜10μg/24h（27.7nmol/d），并排除肾脏疾病后，PA的可能性较小尿Ald＞12μg/24h（33.3nmol/d）MayoClinic

或尿Ald＞14μg/24h（38.8nmol/d）ClevelandClinic则PA可能性很大注：严重高血压，肾功不全，心功不全，心律失常及严重低钾者禁做氟氢可的松抑制试验方法：氟氢可的松0.1mgq6hpo共4d，口服KCl缓释片，每天监测4次血钾，使血钾接近4.0mmol/L；钠盐摄入30mmol/L，使尿钠维持在至少3mmol/kg体重，于第4天的上午10:00坐位，取血测PRA及Ald，并测7:00和10:00的血浆皮质醇结果解释：第4天时，若10:00的肾素PRA＜1ng/ml.h，并在排除ACTH影响后，10:00血浆皮质醇的水平小于7:00，在此前提下，10:00的Ald＞6ng/dl，则可确诊PA氟氢可的松抑制试验优点：本法最敏感减少了非肾素原因引起的Ald的变化考虑到了血钾这个影响因素操作比较安全缺点试验进行起来比较繁琐卡托普利试验操作流程：口服卡托普利25-50mg，保持坐位或站立位1个小时以上于口服药物当时及其后1或2小时采血测醛固酮及肾素试验期间停用对RAAS系统有影响的药物阳性界值：指南：醛固酮下降少于30%，肾素仍被抑制国内报道：醛固酮>15ng/mL

特异性91%-100%，敏感性71%-10%

应综合考虑醛固酮和肾素，并结合临床肾上腺CT的作用初步分型（醛固酮瘤APA/特醛IHA/增生）初步判断病变位置（单侧/双侧）定位肾上腺静脉（尤其是右侧肾上腺静脉出口）发现直径大于3cm的占位（可能是恶性肿瘤）

肾上腺CT的局限性小醛固酮瘤误判为特醛易漏诊直径＜1cm的醛固酮瘤APACT所见的醛固酮瘤APA可能是特醛IHA无法鉴别醛固酮瘤APA与无功能腺瘤与金标准AVS符合率仅五成左右MRI不优于CT，不推荐肾上腺静脉采血AVS通过介入手段，直接从左右肾上腺静脉采血，测定醛固酮浓度，以判断过量的醛固酮分泌来自哪一侧。直接指导手术减少误诊，避免不必要或错误的手术指南建议，对所有计划或要求手术治疗的病人，均应性AVS其他的试验体位激发试验醛瘤PA不升高，特醛PA升高明显，但两者也有重叠。无法判断病变部位。18-羟皮质酮醛固酮瘤升高明显，IHA升高不明显。无法判断病变部位。发射碘胆固醇肾上腺扫描分辨率不高，已逐渐停用

其他的试验基因检测皮质激素可治性醛固酮增多症GRA年轻病变，确证PA年龄＜20岁家族中有PA患者或早发脑血管意外（＜40岁）

腹腔镜手术针对单侧病变单侧APA，单侧IHA或单侧肾上腺增生一般采用单侧肾上腺全切术部分切除术可能遗留病灶

手术可治愈或改善各种症状，减少药物的使用术前应控制血压及纠正低血钾；常需加用螺内酯

药物治疗针对双侧病变、不愿意或不耐受手术者根据实际情况选用或联用螺内酯、阿米洛利、依普利酮以及其他的降压药物注意不良反应建议对GRA采用小剂量长效激素抑制ACTH避免过渡治疗新型醛固酮合成酶尚在试验当中

病例3患者，男性，31岁。主诉：多饮、多尿10年余，发现血钾低伴发作性四肢软瘫1年。10年始出现多饮、多尿，日饮水约4000ml，夜尿2-3次/晚，未诊。4年前先后两次出现晨起后四肢软瘫，无明显诱因，静脉补钾症状可缓解。后一直口服氯化钾片1.5g3/日，血钾波动在2.0-3.3mmol/L。3年就诊，化验血钾3.30mmol/L，氯化物107.6mmol/L；24h尿钾69.3mmol/24h。病程中无口干、眼干；无怕热、心悸、多汗、易饥、多食。无皮肤变薄、色素沉着；无面部毳毛增多、向心性肥胖、满月脸、水牛背、痤疮、紫纹等。无食用棉籽油史。

查体

血压：130/70mmHg，BMI：21.9kg/m2

发育正常，甲状腺未扪及。心肺听诊无明显异常，腹部无阳性体征，病理征未引出。辅助检查⑴血、尿、便常规正常；糖化血红蛋白、肝肾功能正常；凝血功能、肿瘤指标、血清四项均正常；性腺五项、甲功七项、ACTH、皮质醇节律均正常。⑵多次查血钾，波动于2.81-3.3mmol/L，查2次24小时尿钾定量，分别为78.52mmol/24h（当时血钾2.82mmol/L），69.3mmol/24h（当时血钾3.3mmol/L）。⑶血气分析：PH7.370，BE3.6mmol/L。体位试验立位ARR

91.3盐水输注试验开博通试验24小时动态血压结果：平均血压

126/83mmHg日间平均血压

128/85mmHg夜间平均血压

116/75mmHgCT平扫+增强：左肾上腺见一大小1.5×1.0cm类圆形低密度影，考虑腺瘤可能大。诊断思路⑴病例特点：①青年男性，病史10年，加重1年；②持续性低血钾，伴24小时尿钾排出增加，补钾治疗效果不佳；③血压正常，无其他伴随症状或体征；④CT平扫+增强检查发现肾上腺占位。（2）本患者为正常血压伴低钾血症，临床上在低钾血症的鉴别诊首先会考虑到肾小管酸中毒、Bartter综合症、特发性低钾性周期性麻痹等疾病。但上述疾病不会合并肾上腺腺瘤，故应行体位试验、盐水输注试验、开博通试验等明确肾素-血管紧张素-醛固酮系统状态，了解有无醛固酮的自主分泌。同时行尿常规、血气分析等检查排查肾小管酸中毒等疾病。（3）虽然经24小时动态血压检查没有发现患者合并