从病房到门诊如何使OAD控制不佳患者持续达标

从病房到门诊如何使OAD控制不佳患者持续达标第1页/共45页主要内容OAD控制不佳患者的整体治疗策略12OAD控制不佳患者的院内胰岛素治疗2OAD控制不佳患者出院后的门诊治疗3第2页/共45页中国糖尿病治疗现况仍然堪忧糖尿病的“三率”偏低XuY,etal.JAMA.

2013

Sep4;310(9):948-59.

成人患者：1亿1390万知晓人数3428.4万接受治疗人数2940.5万控制人数1160万知晓率，治疗率，控制率仅分别为30.1%，25.8%，39.7%近65%的T2DM患者HbA1c未达标*2009-2011年，中华医学会糖尿病学分会进行的“2型糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况调查”是大规模的糖尿病患者糖化血红蛋白控制状况抽样调查HbA1c达标标准：HbA1c<7.0%不达标64.72%第3页/共45页1/3未达标糖尿病患者仅以OAD控制血糖国内医院调查显示：35.5%的住院糖尿病患者仅使用OAD治疗第三十届国际药物流行病学与治疗风险管理会议Anti-diabeticmedicationpatternduringinpatientcareforpatientswithdiabetesinwestChinahospital糖尿病住院患者降糖药物使用情况对华西医院2009-2012年期间出院诊断为糖尿病的患者的电子医疗数据进行统计分析，研究共纳入42186例糖尿病患者，其中73%的患者住院期间至少有一次降糖药物处方记录第4页/共45页《中国2型糖尿病防治指南2013》:2种口服药失效后即可启动基础胰岛素治疗生活方式干预生活方式干预一线药物治疗二甲双胍胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂二线药物治疗胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂三线药物治疗基础胰岛素/每日1-2次预混胰岛素胰岛素促泌剂/α-糖苷酶抑制剂/噻唑烷二酮类药物/DPP-4抑制剂/GLP-1受体激动剂如血糖控制不达标（HbA1c≥7.0%）则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南2013第5页/共45页2015ADA/EASD声明推荐胰岛素起始时机6InzucchiSE,etal.DiabetesCare.

2015

Jan;38(1):140-9.

+生活方式干预单一药物治疗二甲双胍两药联合治疗三药联合治疗基础胰岛素二甲双胍+磺酰脲类/DDP-4抑制剂/SGLT2抑制剂/噻唑烷二酮类/GLP-1抑制剂药物联合胰岛素治疗基础胰岛素+餐时胰岛素或GLP-1受体激动剂如血糖控制不达标（HbA1C>7.0%），则进入下一步主要治疗路径二甲双胍+磺酰脲类/DDP-4抑制剂/SGLT2抑制剂/噻唑烷二酮类/GLP-1抑制剂/基础胰岛素生活方式干预一种OAD后即可开始使用胰岛素第6页/共45页《2015AACE糖尿病综合管理路径》指出：

1-2种口服降糖药物失效后可加用基础胰岛素GarberAJ,etal.Endocrinepractice2015,21:438-447.贾伟平.2015AACE/ACE糖尿病综合管理流程图解读.中国医学论坛报,2015.5第7页/共45页基础胰岛素起始治疗是各指南共同首选方案指南推荐的胰岛素起始治疗方案基础胰岛素预混胰岛素基础-餐时胰岛素或MDI餐时胰岛素+二甲双胍CDS√√ADA/EASD√AACE/ACE√√√√TADE√IDF√√√CDS：中华医学会糖尿病学分会；ADA：美国糖尿病学会；EASD：欧洲糖尿病研究协会；AACE：美国临床内分泌医师协会；ACE：美国内分泌学院；IDF：国际糖尿病联盟；TADE：台湾糖尿病卫教学会基础胰岛素作为胰岛素治疗的启动方案，具有简单易行、患者依从性好、有效控制基础血糖水平、且低血糖风险相对较小等特点第8页/共45页基础胰岛素起始的优势

方便简单，易于管理血糖控制更好低血糖风险更低血糖波动更小一日一次，依从性高预混胰岛素方案基础胰岛素方案

使用方便，易于管理第9页/共45页主要内容OAD控制不佳患者的院内胰岛素治疗22OAD控制不佳患者的整体治疗策略1OAD控制不佳患者出院后的门诊治疗3第10页/共45页1针基础胰岛素+3针餐时胰岛素1针基础胰岛素+口服降糖药住院患者两种基础胰岛素起始治疗方案起始1+3方案起始1+OAD方案强化治疗第11页/共45页大型临床研究:强化治疗带来远期临床获益※30年数据资料—20年干预治疗，10年随访，涉及5102例2型糖尿病患者UKPDS10年随访结果：早期强化治疗降低远期并发症发生率初诊患者强化治疗降低远期微血管并发症发生率初诊患者强化治疗降低远期大血管并发症发生率RuryR,etal.NEJM.2008;359:1-13.第12页/共45页胰岛素强化治疗的定义Diabetescare.2016;39(suppl1):s1-s112.沈稚舟，张朝云.中华糖尿病杂志.2005;13(5):392,395.胰岛素强化治疗方案是指每天注射胰岛素≥3次或持续皮下胰岛素输注(CSII)2016ADA/EASD糖尿病诊疗指南第13页/共45页中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2013《中国2型糖尿病防治指南》指出，以下患者是短期胰岛素强化治疗的适合患者：对HbA1c>9%或空腹血糖>11.1mmol/L的新诊断2型糖尿病患者可使用短期胰岛素强化治疗出现严重血糖代谢紊乱、简单胰岛素治疗不能有效控制血糖的2型糖尿病患者应进行胰岛素强化治疗短期胰岛素强化治疗的临床指征第14页/共45页WengJ,etal.Lancet.2008,371(9626):1753-1760一项发表于lancet的多中心随机对照平行组研究，纳入382例中国T2DM患者，随机分组接受胰岛素强化(CSII或MDI)或OAD治疗2周，主要终点为经短期强化治疗后1年的血糖缓解率。缓解病人百分比%09018027036045002040607080100P=0.0012NumberatriskCSIDI11866615452OHA10153433026缓解天数短期胰岛素强化治疗缓解高糖毒性第15页/共45页短期胰岛素强化治疗改善急性胰岛素分泌WengJ,etal.Lancet.2008,371(9626):1753-1760急性胰岛素分泌反应(pmol/L·min)*P＜0.05，无缓解组与其他各组相比■缓解组的CSII■缓解组的MDI■缓解组的OHA■无缓解组急性胰岛素分泌反应(反应β细胞功能)治疗前治疗后一年后一项发表于lancet的多中心随机对照平行组研究，纳入382例中国T2DM患者，随机分组接受胰岛素强化(CSII或MDI)或OAD治疗2周，主要终点为经短期强化治疗后1年的血糖缓解率。第16页/共45页2013年一项Meta分析显示：短期胰岛素强化治疗可改善2型糖尿病的主要病理生理机制，体现为Homa-β及Homa-IR的明显改善。短期胰岛素强化治疗改善β细胞功能

和胰岛素抵抗KramerCK,etal.LancetDiabetesEndocrinol2013,1(1):28-34Homa-IR（反映胰岛素抵抗）强化治疗后，Homa-IR明显低于基线水平（加权均数差WMD=-0.57）Homa-β（反映胰岛β细胞功能）强化治疗后，Homa-β明显高于基线水平（加权均数差WMD=1.13）第17页/共45页短期胰岛素强化治疗明显减轻胰岛素抵抗WengJ,etal.Lancet.2008,371(9626):1753-1760对于新诊断的2型糖尿病患者，无论是接受持续皮下输注胰岛素治疗（CSII）还是每日多次皮下注射胰岛素治疗（MDI），均能明显降低Homa-IR值，减轻胰岛素抵抗。P<0.0001P<0.0001第18页/共45页权威指南推荐住院患者采取基础餐时强化治疗中华医学会糖尿病分会.中国2型糖尿病防治指南2010ADA/EASD.DiabetesCare.2012;35(6):1364-13792012年ENDO《非急诊住院患者高血糖管理指南》建议基础强化胰岛素皮下注射治疗方案是多数非危重糖尿病住院患者的首选方案第19页/共45页用量举例：一位体重60kg的2型糖尿病患者每日胰岛素总剂量为：0.5U/Kg×60kg=30U，其中基础胰岛素15U，餐时胰岛素15U，3针餐时胰岛素用量均为5U基础餐时强化治疗的起始剂量推荐AACE.EndocrPract2013,19(2):327-336UmpierrezGE,etal.DiabetesCare.2007;30(9):2181-6第20页/共45页基础胰岛素起始剂量比例增加提高血糖控制MotoyukiTetal.diabetesresearchandclinicalpractice81(2008)e1–e3GA(%)*P<0.05(vs基线)†P<0.05(vsC组)I组（n=24）C组（n=21）一项日本随机对照研究，纳入45例接受基础餐时治疗的2型糖尿病患者，随机分为两组，C组继续接受原有基础/总剂量比（B/TD=0.35）的基础餐时治疗，I组增加B/TD

（B/TD=0.46±0.12）比，比较两组的治疗疗效。治疗20周起，基础剂量增加组（基础/总剂量=0.46±0.12）糖化白蛋白(GA)显著低于原剂量组（基础/总剂量=0.35）第21页/共45页基础餐时方案的胰岛素剂量调整推荐UmpierrezGE,etal.DiabetesCare.2007;30(9):2181-6AACE.EndocrPract2013,19(2):327-36空腹血糖基础胰岛素剂量调整≥6.1mmol/L10-20%4.4~6.0mmol/L不变<4.4mmol/L10-20%餐后2小时血糖餐时胰岛素剂量调整PPG>8mmol/L1-2IU6.0~8.0mmol/L不变每日监测血糖，每日调整胰岛素剂量，直至FPG/PPG达标住院期间MET需要继续口服推荐先调整基础胰岛素剂量，再调整餐时胰岛素剂量第22页/共45页1针基础胰岛素+3针餐时胰岛素1针基础胰岛素+口服降糖药住院患者两种基础胰岛素起始治疗方案起始1+3方案起始1+OAD方案方便易行第23页/共45页1+OAD方案:疗效相当，低血糖风险更低OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病住院患者，起始甘精胰岛素联合OAD与起始预混胰岛素的平均日间血糖无显著差异，但低血糖更少魏立民,等.甘精胰岛素联合口服降糖药与预混胰岛素对2型糖尿病患者血糖控制稳定性的影响.中国老年学杂志2011,31(24):4757-475960例OAD治疗且空腹血糖＞8mmol/L，HbA1c＞7％，需要起始胰岛素的2型糖尿病住院患者，随机分为甘精+OAD组和预混组接受治疗2周，胰岛素起始量均为0.2-0.4U/kg，并在第3周开始时进行72h动态血糖监测，以评估血糖波动情况低血糖曲线下面积P<0.05低血糖曲线下面积（minimmol/L）第24页/共45页OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病住院患者，起始甘精胰岛素联合OAD方案的平均血糖标准差、日内平均血糖波动幅度均显著低于预混胰岛素方案魏立民,等.甘精胰岛素联合口服降糖药与预混胰岛素对2型糖尿病患者血糖控制稳定性的影响.中国老年学杂志2011,31(24):4757-4759日内平均血糖波动幅度P<0.05日内平均血糖波动幅度（mmol/L）平均血糖标准差P<0.05平均血糖标准差（mmol/L）1+OAD方案:血糖波动低于预混胰岛素第25页/共45页OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病住院患者，起始甘精胰岛素联合OAD方案，每日胰岛素用量显著低于预混胰岛素方案2周后平均胰岛素用量P<0.01平均胰岛素用量（U/d）魏立民,等.甘精胰岛素联合口服降糖药与预混胰岛素对2型糖尿病患者血糖控制稳定性的影响.中国老年学杂志2011,31(24):4757-47591+OAD方案:胰岛素用量低于预混胰岛素第26页/共45页1+OAD方案的临床实施:起始及剂量调整起始剂量：0.2-0.3U/kg当FPG>6.1mmol/L时，需调整基础胰岛素剂量每日监测FPG，每天调整基础胰岛素剂量，每次调整1-4U，直至FPG达标起始剂量剂量调整AACE.EndocrPract.2013,19(2):327-336李倩,等.胰岛素泵换用甘精胰岛素联合口服降糖药的临床研究.南京医科大学学报（自然科学版）2008,28(9):1170-1173第27页/共45页主要内容OAD控制不佳患者出院后的门诊治疗32OAD控制不佳患者的整体治疗策略1OAD控制不佳患者的院内胰岛素治疗2第28页/共45页出院衔接如更改胰岛素方案，至少出院前1天开始，以便评估其有效性及安全性给予患者与家属易理解的口头及书面医嘱出院出院前准备入院前血糖控制良好且无禁忌证，则可使用原降糖方案第29页/共45页出院方案的选择需综合考虑多种因素ENDO建议：至少在出院前一天开始启用过渡期的胰岛素治疗方案，以便评估该方案的效果和安全性ENDO.JClinEndocrinolMetab2012,97(1):16-38PetersonG,etal.HospPract(1995)2011,39(4):87-95住院患者的出院方案选择，需综合考虑多种因素，包括：入院前治疗方案入院前血糖水平患者经济状况预期寿命住院期间治疗方案住院期间胰岛素剂量出院维持治疗方案第30页/共45页住院起始胰岛素，出院继续使用血糖控制好住院起始胰岛素，出院继续使用胰岛素的患者：HbA1c更低、不增加低血糖风险、糖尿病相关的再入院风险更低WuEQ,etal.HospPract(1995).2012Oct;40(4):40-8P=0.023P=0.018回顾分析732例从未用过胰岛素的患者，在住院期间使用胰岛素，出院后继续使用或停用，结果显示：继续使用胰岛素治疗的患者HbA1c达标率更高（P=0.023），且低血糖风险未增加；糖尿病相关的再入院风险更小（P=0.0204）基线HbA1c水平第31页/共45页从住院出院基础胰岛素治疗方案转换1+OAD1+3胰岛素泵1+OAD1+31+OAD1+OAD1+3O'MalleyCW,etal.JHospMed2008,3(5Suppl):55-65中国医师协会内分泌代谢科医师分会,等.胰岛素泵规范治疗教程.人民军医出版社2011第32页/共45页O'MalleyCW,etal.JHospMed2008,3(5Suppl):55-65中国医师协会内分泌代谢科医师分会,等.胰岛素泵规范治疗教程.人民军医出版社2011维持当前基础胰岛素剂量，定期调整停用餐时胰岛素根据餐后血糖高低和波动特点选择OAD计算胰岛素泵全天基础输注量，作为1+OAD方案的基础胰岛素剂量，并定期调整停用餐时胰岛素根据餐后血糖高低和波动特点选择OAD1+3方案CSII1+OAD方案1+OAD方案维持住院时的1+OAD方案从住院到出院基础胰岛素治疗方案转换第33页/共45页门诊维持方案:1+OAD血糖控制更好住院期间接受甘精胰岛素联合OAD治疗并于出院后维持治疗的患者，与住院时采用预混胰岛素并在出院后维持治疗相比，FPG、PPG及HbA1c均明显改善72例T2DM住院患者，随机分组分别接受1次/d甘精胰岛素联合口服降糖药物或预混胰岛素2次/d治疗，出院后维持原方案治疗12周，评估两种治疗方案的疗效及安全性P<0.05P<0.05P<0.05曹瑛,等.动态血糖监测系统对两种胰岛素治疗方案的疗效及安全性评价.南方医科大学学报2011,31(1):151-154FPGPPGHbA1c第34页/共45页门诊维持方案:1+OAD低血糖风险更低住院期间接受甘精胰岛素联合OAD治疗并于出院后维持治疗，与住院时采用预混胰岛素并在出院后维持治疗相比，低血糖发生率更低曹瑛,等.动态血糖监测系统对两种胰岛素治疗方案的疗效及安全性评价.南方医科大学学报2011,31(1):151-154P<0.05第35页/共45页门诊1+OAD方案:降糖疗效与继续强化相当一项在30名2型糖尿病住院患者中进行的随机对照研究，患者在住院期间均接受至少2周以上的胰岛素强化治疗且血糖控制良好，之后随机分为转用甘精＋Mitiglinide(米格列奈)组和继续胰岛素强化组，治疗6个月后结果显示：两组均有效控制血糖，平均A1C降幅分别为2.5％和2.7％，终点A1C分别为6.7％和7.0％。opencircle继续强化组closedcircle甘精组EndocrineJournal2007,54(1),163-166研究提示：相比继续强化组，甘精胰岛素联合促泌剂的简便治疗可以作为T2DM胰岛素强化治疗患者的后续方案，维持良好的血糖控制，并带来更好的依从性和患者满意度第36页/共45页重复以上步骤直至FPG达标（FPG<6.1mmol/L）如果3天的FPG均未达标，增加基础胰岛素2IU每3天调整一次基础胰岛素门诊可行的1+OAD剂量调整策略OwensDR.DiabetMed2013,30(3):276-288每3天调整基础胰岛素2IU，直至FPG<6.1mmol/L3-2-1方案321第37页/共45页甘精胰岛素的血糖控制效果呈剂量相关PK/PD研究显示：在0-2.0U/kg剂量范围内，甘精胰岛素的血糖控制效果呈剂量相关WangZ,etal.DiabetesCare2010,33(7):1555-1560甘精胰岛素剂量与胰岛素浓度的关系甘精胰岛素剂量与GIR的关系安慰剂对照组（组1）0.5U/kg（组2）1.5U/kg（组4）1.0U/kg（组3）2.0U/kg（组5）*024681012141618202224时间（小时）时间（小时）胰岛素浓度（pmol/L）GIR（µmol/kg/min）第38页/共45页调整基础胰岛素剂量带来血糖控制逐步改善Treat-to-Target研究：

对于OAD治疗血糖控制不佳的2型糖尿病患者，随着基础胰岛素剂量的不断调整，患者的HbA1c及FPG水平逐步改善RiddleMC,etal.DiabetesCare2003,26(11):30