他克莫司治疗肾病综合征优势临沂

他克莫司治疗肾病综合征优势临沂第1页/共63页原发性MCD治疗流程CattranDC,KidneyInternational(2007)72,1429–1447原发性微小病变全剂量激素存在激素禁忌症CsA缓解持续缓解逐步减量至完全停药抵抗或毒性依赖重复活检多次复发CTX（12周）若无效重复激素3-8周无效CsA缓解维持约2年逐步减量重复活检(12-18月)抵抗（6月以上）考虑其它免疫抑制剂如MPA第2页/共63页INS对激素治疗的反应ReferenceNCRPRFailureMiyata.etal3214（44％）4（12％）14（44％）Peietal187（39％）011（61％）Banfietal5936（61％）023（39％）Agarwaletal3812（32％）10（26％）16（42％）Rydeletal3010（33％）5（17％）15（50％）总数17779（45％）19（10％）79（45％）第3页/共63页难治性肾病综合征激素依赖型（SDNS）和频复发型（FRNS）激素抵抗型（SRNS）多种免疫抑制剂依赖或抵抗肾脏病医生的难题之一第4页/共63页InternationalStudyofKidneyDiseaseinChildren(ISKDC)

1.首次复发泼尼松龙60mg/m2/d(最大80mg/d)直到缓解,然后40mg/m2/48h×4周,6个月内缓慢减量至停药2.再次复发如无激素副作用仍按1进行,

如存在激素副作用考虑CTX(累计剂量168mg/kg)3.CTX后复发

如无激素副作用仍按1进行如存在激素副作用考虑：

a.再次应用CTXb.环孢素治疗激素依赖肾病综合征的传统治疗方案第5页/共63页作者N研究对象药物、方法

结果KyrieleisHA.etal93MCD口服CYC，回顾性分析疗效不满意SiegelNJ.etal38MCD/FSGS/MsPGN口服CYC，回顾性分析复发与病理类型相关DoniaAF.etal20MCD静脉CYC，回顾性分析疗效不满意BircanZ.etal19MCD静脉与口服CYC比较静脉CYC疗效更佳LattaK.etal1504SDNSmeta-analysisCYC略有优势环磷酰胺治疗SDNS文献回顾AmJKidneyDis.2007;49:592-597

PediatrInt.2003Feb;45(1):65-7

KidneyInt.1981Mar;19(3):454-459PediatrNephrol.2001;16(3):271-282

NephrolDialTransplant.2003;18(10):2054-2058第6页/共63页环孢素治疗SDNS文献回顾作者N研究对象方法结果InoueY.etal13MCD中剂量：100-150mg/m2/d，疗程2年疗效满意,肾毒性显著HinoS.etal24MCD/FSGS中剂量，疗程大于12个月疗效满意,肾毒性不显著WasilewskaA.etal21MCD/FSGS中剂量，1年疗效满意,注意肾毒性NeuhausTJ.etal9MCD/FSGS低剂量：4.1mg/kg/d，长疗程：3.1年疗效满意,注意肾毒性PronticelliC.etal73儿童及成人MCD/FSGSCYC与CYA比较CYC组复发率更低PediatrNephrol.1999;13:33-8

AmJKidneyDis.1998Jun;31(6):932-9

PolMerkurLekarski.200518:168-72

NephrolDialTransplant.1993;8(12):1326-32

TurkJPediatr.1999;41(2):225-30

最大问题在于停药后易复发第7页/共63页激素抵抗肾病综合征的传统治疗方案治疗方法非常多样缓解率均不高副作用发生率较高

环磷酰胺

瘤可宁氮芥硫唑嘌呤静脉泼尼松龙

环孢素

MMF等激素＋第8页/共63页作者N研究对象药物、方法

结果BhimmaR.etal117SRNS口服CTX，回顾性分析疗效满意AlSalloumAA.Etal15SRNS静脉CTX，回顾性分析有效率低PlankC.etal32MCD/FSGS/MsPGN静脉CTX与CsA比较，RCT疗效差，有效率低明显低于CsABircanZ.etal52MCD/FSGS/MsPGN静脉CTX与口服CTX联合DXM比较，RCT完全缓解率相近（约50％）BajpaiA.etal24MCD/FSGS/MsPGN静脉CTX，回顾性分析有效率低PediatrNephrol.2008Sep;23(9):1483-93

PediatrNephrol.2008Sep;23(9):1495-502

AnnSaudiMed.2004;24:27-30

PediatrNephrol.2006;21:1847-53环磷酰胺治疗SRNS文献回顾第9页/共63页环孢素治疗SRNS文献回顾作者N研究对象方法结果CattranDC.Etal51SR-IMNCsA联合激素与安慰剂联合激素比较缓解率75％,复发率高MahmoudI.etal45FSGS6mg/kg/d，6-48月疗效满意,复发率高CattranDC.Etal49SR-FSGSCsA联合激素与安慰剂联合激素比较缓解率70％,复发率高Frassinetti.etal17SRNS5mg/kg/d，3-98月缓解率70.5％,肾毒性发生率11.7%HinoS.etal11SR-MCD/FSGS血药浓度50to120ng/mL,平均23月缓解率73％，肾毒性发生率15%AmJKidneyDis.1998;31(6):932-939JNephrol.2005;18(6):711-720KidneyInt.1999;56(6):2220-2226NephrolDialTransplant.2005;20(4):735-742KidneyInt.2001;59(4):1484-1490第10页/共63页大剂量、长疗程激素重复应用带来的风险CTX等细胞毒类药物应用受限于其严重的副作用CsA长期使用存在肾毒性，撤药后易复发对于SDNS，加用其他药物仍不能满意地改变激素依赖状态,部分患者转变为CsA依赖对于SRNS，联合治疗缓解率仍偏低,部分患者出现多种免疫抑制药物治疗抵抗肾病综合征治疗的困惑第11页/共63页高缓解率，且起效快速低复发率减少激素用量或无激素治疗高治疗耐受性，副作用发生率低长期的肾保护作用理想的肾病综合征免疫抑制方案第12页/共63页195019601970198019902000

XRTALGATGOKT3

CycAZASTEROIDS-MIZORIBINE-DEOXYSPERGUALIN-FK506

-MMF-RAPAMYCIN-BREQUINAR-LEFLUNOMIDE-ANTI-IL2R-CTLA4lg-ANTI-IFA

-FK778;FTY720CsA器官移植与免疫抑制剂发展过程器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关第13页/共63页肾移植免疫抑制剂应用变化他山之石可以攻玉USRDS2007第14页/共63页CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCGCTcellGC-RNF-BCTXAzaMMFLEFRituximabSirolimusanti-IL-2R舒莱、赛尼哌CsAFK506OKT3anti-CD40anti-CD40LFTY720诱导归巢免疫抑制剂的作用靶点IBa第15页/共63页CsA和Tacrolimus作用于T细胞CsATacrolimusCyclophilin-CsA-----FKBP－FK506抑制T细胞钙调磷酸酶抑制细胞因子的产生（IL－2）第16页/共63页他克莫司的免疫作用机制T细胞受体细胞外细胞内T细胞细胞核离子通道信号IL-2基因脱磷酸作用他克莫司免疫作用机制：FK506-FKBP12复合物通过抑制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶抑制活化T细胞核因子(NF-AT)活性，从而降低IL-2的转录水平，抑制T细胞活化而发挥免疫抑制作用Lancet1997;349:330Drugs2003;63:1247-1297FK506能抑制B细胞（抑制IL-10

、IL-8、VPF）第17页/共63页他克莫司的非免疫作用机制足细胞肾小球基底膜胶原IV层粘连蛋白TRPC6瞬时受体电位阳离子通道蛋白6(TRPC6)是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子他克莫司能够与TRPC6结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：JAmSocNephrol2008;17:1071-1075第18页/共63页CNI作用于足细胞

使synaptopodin磷酸化，稳定足细胞actin细胞骨架，降低尿蛋白FaulCA,NatMed2008;14:931-8.CNI第19页/共63页他克莫司与环孢素A比较免疫抑制作用更强肾毒性相对较小能抑制多种细胞因子（IL-10

、IL-8、VPF）他克莫司治疗难治性肾病综合征，Whynot？(影响体液免疫及相关的变化)第20页/共63页激素依赖及反复复发的肾病综合征激素抵抗的肾病综合征多种免疫抑制药物抵抗的肾病综合征特发性膜性肾病难治性狼疮性肾炎乙肝病毒相关性肾炎他克莫司的临床应用有效治疗各种难治性免疫性肾病第21页/共63页作者N对象方法结果SinhaMD.etal10MCD/FSGS剂量0.1mg/kg/d,浓度为5-10ng/ml与CsA比较优势不显著DittrichK.etal5MCD/FSGS剂量0.1mg/kg/d,浓度5-10ng/ml疗效确定ArikanH.etal

8MCD/FSGS剂量0.05mg/kg/d疗效确定WesthoffTH.etal5MCD/FSGS浓度5-10ng/ml疗效确定，有希望代替CsA他克莫司治疗激素依赖肾病综合征

ClinNephrol.2006;65:393-400

NephrolDialTransplant.2006;21:1848-1854PediatrNephrol.2006;21:958-961JNephrol2008;21:713-721第22页/共63页一项前瞻、开放性cohort研究入选标准:

中国籍成年患者(18岁以上)

符合肾病综合征诊断经肾穿证实为微小病变性肾病处于激素依赖状态：减药过程中或停药后14天内复发2次以上血清肌酐（Scr）<133µmol/l.他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

第23页/共63页

Pred0.5mg/kg/day直至缓解维持2周，每周减5mg/d至20mgqod维持4周，然后在6-8周内减至完全停药

两组Pred用法：TAC组：合用FK506，0.05mg/kg/day起,目标血谷浓度：4-8ng/ml，维持24周CYC组：合用静脉环磷酰胺750mg/m2，每4周1次，共24周他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

第24页/共63页完全缓解率N=26TAC组起效明显快于CYC组他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

第25页/共63页59.931.5到达完全缓解的平均时间（天）环磷酰胺组他克莫司组P=0.031达到完全缓解所需时间他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

第26页/共63页血清白蛋白及尿蛋白水平变化他克莫司治疗激素依赖微小病变性肾病XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

第27页/共63页研究设计治疗组对照组病例数病理缓解率AmJNephrol2006前瞻性FK+激素--22SRNS95%PediatrNephrol2004回顾性FK+激素--16FSGS/MCD/IgAN94％NDT1993回顾性FK+激素--7FSGS/MCD/MsPGN85.7％PediatrNephrol2009回顾性FK+激素--16SRNS93.8％AJKD2009RCTFK+激素CsA+激素21/20FSGS/MCD85.7％/80%他克莫司治疗激素抵抗肾病综合征AmJNephrol2006;26:544-551PediatrNephrol.2004;19:281-287

NephrolDialTransplant1993;8:1286-1290PediatrNephrol.2009;24:1517-23AmJKidneyDis.2009;53:760-769第28页/共63页TAC组1234567891011120month2yearPred(0.5mg/Kg.d)Pred减量期TAC(血清谷浓度维持在5-10ng/mL)CTX组1234567891011120month2yearPred(0.5mg/Kg.d)Pred减量期随访期随访期静脉环磷酰胺治疗(1.0g/1.73m2

10times)**终点事件：1.治疗6个月无效；2.严重并发症HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submittedtoAJKD他克莫司治疗激素抵抗成人微小病变浙江省多中心临床RCT研究第29页/共63页204060801000Months%Remissions2461224TCTCTCTCTC42610131235752TC1514321321351P=0.027P=0.015Fig.两组完全缓解率(彩色)和部分缓解率(透明).Tac组(N=19)缓解快于环磷酰胺组(N=14)，累计缓解率高于环磷酰胺组(Kaplan-Meier,log-ranktest,P<0.001).缓解率HengLi,XiayuLi,JianghuaChenetal.submittedtoKI他克莫司治疗激素抵抗成人微小病变第30页/共63页研究设计治疗组对照组病例数治疗抵抗情况缓解率NDT2008前瞻性FK+激素--22例CTX或CsA抵抗94.5%JNephrol2008前瞻性FK+激素--15例CTX、CsA或MMF抵抗100%NDT2002前瞻性FK+激素--19例CsA抵抗81.3%NDT1997回顾性FK+激素--6例CsA无效83.3%NephrolDialTransplant2002;17:655-662NephrolDialTransplant1997;12:2433-2435NephrolDialTransplant.2008;23:910-913

JNephrol2008;21:713-721他克莫司治疗多种药物抵抗的肾病综合征第31页/共63页48121620242832364044480weeksPred(0.5mg/kg.d)PredtaperoffperiodTacrolimus(troughserumlevelbetween5-10ng/mL)FollowupperiodTacrolimus(troughserumlevelbetween3-6ng/mL)XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

19例活检证实的成人肾病综合征患者激素抵抗静脉CTX（至少6g）治疗无效前瞻性观察性研究他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS第32页/共63页达到部分缓解的平均时间为：5.6±1.4

周；达到完全缓解的平均时间为：8.0±5.1周82.3％64.7％XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS第33页/共63页病理类型(例数)完全缓解部分缓解无效MCD(5)FSGS(7)系膜增生(5)5(100%)3(42.9%)3(60%)01(14.3%)2(40%)03(42.9%)0不同病理类型的治疗反应XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

他克莫司治疗激素及环磷酰胺抵抗NS第34页/共63页他克莫司用于治疗抵抗的MCD合并AKI10例激素治疗抵抗(标准剂量激素治疗8周无效）的成人微小病变性肾病综合征患者(其中加用CTX治疗无效5例，MMF治疗无效3例）急性肾衰竭的原因为特发性（其中6例重复肾活检)治疗方案：他克莫司：起始剂量0.05mg/kg.d，根据血浓度调整血肌酐恢复至≤133μmol/L前，谷浓度3-6ng/mL

血肌酐恢复至≤133μmol/L后，谷浓度5-10ng/ml

诱导治疗疗程为24周，维持(谷浓度3-6ng/ml)24周XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.2010ASNmeeting第35页/共63页1例患者因肾功能恶化退出，9例患者完成12周的疗程9例患者急性肾衰竭短期内均恢复至≤133μmol/L，平均恢复所需时间14.7±4.5(7-21)天完全缓解7例(70%)，部分缓解1例(10%)，他克莫司治疗抵抗1例(10%)平均取得缓解需要的时间为完全缓解:6.1±2.0（4-10）周部分缓解:2.9±0.8（2-4）周他克莫司用于治疗抵抗的MCD合并AKIXiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.2010ASNmeeting第36页/共63页研究设计治疗组对照组病例数缓解率KI2007前瞻性RCTFK安慰剂25/2394％/35%NDT2007回顾性激素+FK+MMF无2179％JN2008前瞻性FK+激素CTX+激素14/1692％/85%(67％/31%)AmJMedSci2010前瞻性RCTFK+激素CTX+激素39/3485%/65%他克莫司治疗特发性膜性肾病

KidneyInt

2007,71:924–930NephrolDialTransplant2007;22:3196-3201

JNephrol2008;21:584-591AmJMedSci2010;339:233-238

第37页/共63页**XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病第38页/共63页log-lanktestP=0.018XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

完全缓解率他克莫司治疗大量蛋白尿膜性肾病第39页/共63页研究设计治疗组对照组病例数病理缓解率JASN2008前瞻性FK+MMF+激素CTX+激素40LN-V+IV65%/15%Rheumatology2008前瞻性FK+激素CTX+激素18/19LN-V77.8%KI2005回顾性FK+激素--9LN-IV89%AIKD2010前瞻性FK+激素CTX+激素42/39activeLN91%/82%(52%/39%)他克莫司治疗狼疮性肾炎

JAmSocNephrol2008;19:2001-2010Rheumatology2008;47:1678–1681

KidneyInt2005;68:813-817

AmJKidneyDis2011,57:335-244

第40页/共63页他克莫司治疗重症狼疮性肾炎前瞻性cohort研究40例V,IV,V+IV,V+Ⅲ型狼疮性肾炎患者用药方案：

他克莫司组(n=20)：他克莫司+激素治疗12个月环磷酰胺组(n=20)：环磷酰胺+激素治疗SYWang,XYLi,JHChenetal;Lupus,Revised6个月后改为AzA维持治疗第41页/共63页他克莫司起效明显快于CTX完全缓解率他克莫司vsCTX:70%vs.40%他克莫司治疗重症狼疮性肾炎SYWang,XYLi,JHChenetal;Lupus,Revised第42页/共63页他克莫司治疗乙肝相关性肾炎9例乙肝相关性膜性肾病患者拉米夫定抗病毒治疗至少3个月，仍表现为大量蛋白尿治疗方案：他克莫司：起始剂量0.05mg/kg.d，根据血浓度调整，诱导治疗（谷浓度5-10ng/ml）24周，维持治疗(谷浓度3-6ng/ml)24周泼尼松片0.4mg/kg.dXiayuLi,JianghuaChenetal

：

2011ASN第43页/共63页

完全缓解5例（64%），部分缓解3例（33.3%），复发1例平均取得缓解需要的时间为4.2±3.8周随访过程中，1例患者肝酶升高及HBV-DNA高于检测值他克莫司治疗乙肝相关性肾炎XiayuLi,JianghuaChenetal

：

2011ASN第44页/共63页他克莫司治疗免疫性肾病的临床优势缓解率高、起效快速快速升高血清白蛋白的优势合适的药物剂量与疗程，肾毒性较小副作用发生率较低较小的剂量生活质量较高(不影响容貌)第45页/共63页他克莫司的临床优势

82.3％64.7％重症狼疮性肾炎多种药物抵抗NSSYWang,XYLi,JHChenetal;Lupus,RevisedXYLi,HLi,JHChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58缓解率高第46页/共63页他克莫司的临床优势

59.931.5到达完全缓解的平均时间（天）环磷酰胺组他克莫司组P=0.031XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

SYWang,XYLi,JHChenetal;Lupus,Revised激素依赖微小病变重症狼疮性肾炎起效快速第47页/共63页他克莫司的临床优势激素依赖微小病变XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

快速升高血清白蛋白水平第48页/共63页XiayuLi,HengLi,JianghuaChen,

NephrolDialTransplant2008;23:1919-1925

激素依赖微小病变肾毒性小他克莫司的临床优势第49页/共63页

副作用CYCgroup(n=16)TACgroup(n=14)感染4(25.0%)3(21.4%)脱发1(6.3%)0肝损害3(18.8%)2(14.3%)消化道反应3(18.8%)1(7.14%)白细胞减少症1(6.3%)0新发糖尿病1(6.3%)2(14.3%)新发高血压2(12.5%)1(7.14%)XiayuLi,HengLi,JianghuaChenetal.JNephrol.2008;21(4):584-91

副作用发生率较低他克莫司的临床优势第50页/共63页前24周：平均剂量0.06±0.01mg/kg.d，平均谷浓度5.73±1.21ng/ml后24周：平均剂量0.04±0.01mg/kg.d，平均谷浓度3.39±0.52ng/mlXiayuLi,HengLi,JianghuaChen,etal.AmJKidneyDis,2009;54(1):51-58

多种药物抵抗NS较小的剂量他克莫司的临床优势第51页/共63页脂代谢异常：向心性肥胖、满月脸、水牛背等蛋白质代谢异常：促进蛋白质分解，抑制蛋白质合成皮肤变簿、毛细血管脆性增加、紫纹、肌肉萎缩、骨质疏松、儿童生长发育受抑制糖代谢异常：血糖升高，类因醇性糖尿病激素副作用第52页/共63页电解质紊乱：潴钠、潴钾，水肿、高血压等对感染抵抗力减弱造血系统：多血质、白细胞总数及中性粒细胞数增多性功能障碍：月经减少，不规则或停经、多毛、痤疮神经、精神障碍激素副作用第53页/共63页

糖皮质激素性骨质疏松症

(GIOP)1.发生率：0.2-0.5%(口服3月后)2.部分决定因素:

剂量最初1-6月治疗期最初6月骨丢失速率最常见药物诱发的GIOPRumanicSetal:2005,Spine30:434-39RouthRHetal:2005,OsteoporosInt16:1857-631.GCH骨损害出现时间快.常在用药后三月出现

2.不同原发基础疾病影响呈现不同严重程度第54页/共63页泼尼松24万应用者分析(GPRD