第33章肾上腺皮质激素类药物

1当前1页，总共58页。肾上腺结构与功能示意图髄質球状帯束状帯网状帯

球状帯15

盐皮质激素

束状帯78

糖皮质激素

网状带7

性激素皮

质肾上腺肾上腺皮质激素合成与分类2当前2页，总共58页。第一节糖皮质激素类药

糖皮质激素(glucocorticoids，GCs)是体内重要的内分泌激素，具有广泛的生理作用：①调节机体的主要物质代谢；②调控机体器官的发育和功能；③参与机体的应激反应，维持机体内环境的平衡体内GCs的合成和分泌受HPA轴的调节3当前3页，总共58页。4当前4页，总共58页。5当前5页，总共58页。化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构共同的结构特点为C4-5有双键，C3有酮基，C17上的二碳侧链（即C20羰基和C21羟基）为生理活性所必需。6当前6页，总共58页。可的松C11位羟化糖皮质激素活性内源性糖皮质激素7当前7页，总共58页。当前8页，总共58页。氟氢可的松水盐代谢作用强！属短效类药物9当前9页，总共58页。小剂量(生理剂量)

——

调节三大物质、水、电解质代谢大剂量

(药理剂量)

——

产生“四抗”等药理作用

——使三大物质、水、电解质代谢紊乱不良反应临床应用糖皮质激素的效应10当前10页，总共58页。11当前11页，总共58页。12当前12页，总共58页。GCs药理作用13当前13页，总共58页。14当前14页，总共58页。

降低血管通透性（允许作用、组胺释放减少）15当前15页，总共58页。2.免疫抑制及抗过敏作用抑制病理性免疫疾病①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理；②抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体→血中淋巴细胞减少；③诱导淋巴细胞凋亡；④干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖；⑤干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。

治疗量—抑制细胞免疫；大剂量—抑制体液免疫。抗过敏机制：免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。GCs药理作用抑制B细胞转化成浆细胞，减少抗体生成，抑制体液免疫，抑制抗原抗体反应后引起的有害物质的释放。16当前16页，总共58页。GCs药理作用

3.抗毒作用（不能中和，但提高机体对细菌内毒素的耐受力，对外毒素无防御作用）17感染原或细菌的内毒素

刺激中性粒细胞释放内热原进入中枢影响体温调节中枢发热糖皮质激素糖皮质激素①稳定溶酶体膜而减少内源性致热源的释放②抑制下丘脑体温调节中枢的反应性。当前17页，总共58页。糖皮质激素的抗毒素作用*组别18小时内大鼠死亡率内毒素组100％内毒素＋甲基泼尼松组0％*内毒素剂量20mg/kg；甲基泼尼松在给内毒素前1小时给予对抗内毒素的致死作用小鼠死亡数内毒素剂量0.521050100对照组15/2017/2020/2010/10—可的松组0/200/193/17 14/2013/20可的松：1mg/鼠/d×818当前18页，总共58页。GCs药理作用4.抗休克

抗炎、免疫抑制、抗毒作用的综合结果，也与以下因素有关：

①加强心肌收缩力，心输出量↑；②扩张痉挛血管，降低血管对某些缩血管物质的敏感性，改善微循环；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成；④抑制某些炎症因子的产生，减轻全身炎症反应综合征及组织损伤19当前19页，总共58页。糖皮质素用量对抗休克疗效的影响例数生存数（例）生存率%）对照841417氢化可的松300mg/d47815氢化可的松>300mg/d301343糖皮质素用药时机对其抗休克疗效的影响例数生存数生存率(%)发生>24h用*11218发生<24h用*171059*地塞米松50mg/d20当前20页，总共58页。6.中枢神经系统减少脑中γ-氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性，偶诱发精神失常；大剂量可使儿童惊厥或癫痫7.骨骼肌

允许浓度→生理所需不足→软弱、无力过量→类固醇肌病GCs药理作用使用皮质固醇类激素治疗过程中并发的骨骼肌无力和萎缩性肌病。其确切发病机理尚不清楚，可能与皮质类固醇激素影响了肌细胞代谢和功能活动的若干环节有关。5.血液与造血系统

刺激骨髓造血机能：①中性粒细胞、红细胞、血红蛋白、血小板↑②淋巴细胞↓21当前21页，总共58页。GCs药理作用9.增强对应激的抵抗力

通过提高血糖水平，使机体有足够的能量对抗创伤、感染、出血、恐惧等的应激。8.消化系统

促进胃酸和胃蛋白酶分泌，可诱发或加重溃疡病。22当前22页，总共58页。10.允许作用(permissiveaction)

糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用GCs药理作用23当前23页，总共58页。24当前24页，总共58页。N端C端免疫原区DNA结合区激素结合区受体模式：含三个功能区激素结合区：羧基端，能与激素特异性结合DNA结合区：中间识别细胞核基因启动子中GCS-R结合位点(糖皮质激素反应元件，GRE或nGRE)，与之结合产生效应免疫原区：在氨基端，可能参加特异基因的转录，DNA激活后基因转录的激活当前25页，总共58页。26当前26页，总共58页。活化的GC-R活化的GC-R与其他转录因子的相互作用同样调节GCs发挥作用转录中介因子(transcriptionalintermediaryfactors,TIF)共调因子(co-regulators)或相互作用促进靶基因表达抑制转录因子活性蛋白表达(activatorprotein-1,AP-1)减少IL-2、IL-4、IL5等表达抑制核因子-kB(NF-kB)表达减少炎细胞因子、趋化因子、粘附因子等表达抗炎、抗免疫等效应27当前27页，总共58页。体内过程

1.吸收:口服、注射均可吸收

在肝内，可的松→氢化可的松、泼尼松→泼尼松龙而生效，故严重肝功能不全的病人只宜用氢化可的松或泼尼松龙。

2.肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥因钠、利福平等可加速糖皮质激素的分解。

28当前28页，总共58页。3.氢化可的松80%与CBG结合。CBG在肝中合成，肝病时CBG合成受损，游离GC增多，较易产生不良反应。人工合成品与CBG结合较少。4.肝肾功能不良延长氢化可的松半衰期，甲亢或妊娠则缩短半衰期。29当前29页，总共58页。1.替代疗法：治疗急性或慢性肾上腺皮质功能减退症，脑垂体功能减退症和肾上腺次全切除术后的补充。2.急性严重感染：（中毒性或伴休克者）必须与有效、足量、敏感的抗菌药物合用病毒性感染一般不用，严重者也可考虑防止重要器官粘连或形成瘢痕GCs临床应用30当前30页，总共58页。3.自身免疫性疾病和过敏性疾病：抑制免疫，缓解症状，不是首选药（1）自身免疫性疾病（2）过敏性疾病（3）抑制异体皮肤或脏器移植后的排斥反应（4）支气管哮喘GCs临床应用31当前31页，总共58页。32当前32页，总共58页。

4.休克：适用于各种休克，但必须同时采用综合性治疗措施。

感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素GCs临床应用33当前33页，总共58页。Q&A:1.中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?

用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。34当前34页，总共58页。5.血液病：可用于治疗急淋、再障、血小板减少等，停药后易复发6.皮肤病：可用于治疗接触性皮炎、湿疹等7.眼部疾病：结膜炎、角膜炎等8.退热作用：稳定溶酶体膜、内热原释放↓、体温中枢对内热原反应↓GCs临床应用35当前35页，总共58页。取决于疗程和剂量影响儿童！（三高两低：高蛋白、高钾、高钙、低糖、低钠）36当前36页，总共58页。37当前37页，总共58页。眼压升高38当前38页，总共58页。应用注意事项当前39页，总共58页。缓慢减量、隔日给药等40当前40页，总共58页。41当前41页，总共58页。GCS药理作用与临床应用物质代谢抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖严重感染或炎症局部应用自身免疫性疾病过敏性疾病抗休克血液病替代疗法稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用耐受内毒素减少致热原改善微循环稳定溶酶体膜造血改变中枢兴奋骨质脱钙42当前42页，总共58页。GS药理作用与不良反应物质代谢抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保钠排钾脂肪分解蛋白质分解升血糖诱发或加重感染神经兴奋骨质疏松消化系统并发症功能亢进综合征停药反应心血管系统并发症稳定溶酶体膜稳定肥大细胞增血管敏感性抑制巨噬细胞移行、成纤维细胞合成、磷脂酶A2活性干扰巨噬细胞减少淋巴细胞干扰补体作用耐受内毒素减少致热原改善微循环稳定溶酶体膜造血改变中枢兴奋骨质脱钙43当前43页，总共58页。44当前44页，总共58页。当适应症和禁忌症同时存在时，全面分析，权衡利弊、慎重决定。一般病情危急的适应症，虽有禁忌症存在，仍不得不用，待危急情况过去后，尽早停药或减量。45当前45页，总共58页。[疗程与用法]大剂量突击疗法：危重病人的抢救；一般剂量长程疗法：慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等；局部应用：用于皮肤病、眼病，可用氢化可的松及泼尼松龙等小剂量替代疗法：用于垂体前叶功能减退，阿狄森氏病等

隔日疗法：根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。46当前46页，总共58页。[药物]氢化可的松：天然激素，已可人工合成，短效类，可口服，静脉注射，也可制成软膏、霜剂、滴眼液等。泼尼松（强的松）：人工合成，中效类，有片剂、注射剂泼尼松龙（强的松龙）：人工合成，中效类，口服易吸收，可静脉注射和滴注。地塞米松：人工合成，长效类，口服易吸收，静脉给药多用于危重病人。47当前47页，总共58页。

丙酸倍氯美松：气雾剂，吸入，

用于支气管哮喘，过敏性鼻炎。

氟轻松（肤轻松）：软膏剂，霜剂，

洗剂

[药物]48当前48页，总共58页。病例某女，52岁，患支气管哮喘20余年。依赖糖皮质激素10余年。泼尼松用量最多时为15mg，每日

4次；最少时为10mg，每日两次。就诊时仍按此量服用。患者自述年轻时身材苗条，得病以后逐渐发胖。体重110kg，血压160/110mmHg，满月脸，面、背部及上唇毛发粗厚，腹、臀及双大腿有紫纹，双肺可闻及哮鸣音，尿常规有微量蛋白。49当前49页，总共58页。

诊断：支气管哮喘；类Cushing综合征。

治疗：二丙酸氯地米松气雾吸入：400μg，gd。泼尼松：15mg，gd。治疗二个月，哮喘基本控制，体重下降15kg。将泼尼松用量降至10mg，每日一次，二丙酸氯地米松继续按原量吸入。又经一月，体重降至90kg，哮喘偶有发作，于发作时加服泼尼松5mg即可控制症状。后将泼尼松改为15mg，隔日一次，二丙酸氯地米松继续吸入。一个月后，到某医院就诊，该院医生不了解将泼尼松改为隔日疗法用意，认为集中给药不利于保持血中药物有效浓度，将泼尼松改为10mg，每日3次。50当前50页，总共58页。

患者第三次就诊时体重增至100kg以上，建议隔日用药，但没有被接受。第四次就诊时因严重阻塞性睡眠呼吸暂停综合征住院，泼尼松用量为每日40mg左右，必要时加服5mg，血糖明显升高，精神状态不佳，于一日夜间突然死亡。尸检全身脏器满布大小不等的脓肿，脓肿内细菌培养为白色念珠菌感染。诊断

1.白色念珠菌败血症

2.双侧肾上腺皮质萎缩

3.类cushing综合征

分析？51当前51页，总共58页。

病例分析

1.机体免疫功能下降，抵抗力降低，并发真菌感染——白色念珠菌败血症。

2.肾上腺皮质萎缩

3.

明显出现类肾上腺皮质亢进症状52当前52页，总共58页。

李某某，男，25岁，风湿性关节炎处方地塞米松片0.75mg×40S.0.75mgt.i.d.p.o.

消炎痛片25mg×30S.25mgt.i.d.p.o.

结果腹痛，胃镜检查发现胃溃疡。

分析1.地塞米松促进胃酸和胃蛋白酶分泌，降低胃