发育生物学-郭熙志 9 growth,cancer and senescenceVIP

第九章:Growth,cancerandsenescence动物生长的主要特点胚胎发育早期生长不明显或缓慢；生长主要发生在个体的雏形建立之后；不同组织器官的生长速度不同。一、组织、器官、个体的生长生长的策略Axonofneurone.g.,bone,cartilagee.g.,manytissues损伤或刺激可诱导细胞增殖或生长：如将大鼠肝脏切除2/3,剩余部分增殖使肝脏恢复原来的大小；切除肾的一部分，剩余部分主要通过细胞增大而增大。在正在生长的组织中，生长速度决定于细胞的增殖和凋亡的速度。细胞增殖受内外因素的控制Duringcleavageoffertilizedeggs,therearevirtuallynoG-phase.

果蝇受精卵含母体磷酸化蛋白string，使1－13次卵裂只发生细胞核的分裂，无G期。其后,母体string蛋白消失，合子string基因按时空特异性表达，其表达受gap、pair-ruled等基因产物的控制，只有表达string的细胞才能进入有丝分裂。由于有丝分裂不同步，不同组织有不同数量的细胞。果蝇胚胎早期发育中细胞的分裂特点人的生长速率因发育阶段而异人躯体的不同部分有不同的生长速率营养对生长的影响胚胎在子宫中发育期间营养不良，一般会产生较小、但各部分比例正常的个体。出生后营养不良可影响某些器官的正常生长。如断奶后营养不良的大鼠骨架生长正常，但肝和肾会很小。出生时个体较小的婴儿，长大后易患心血管疾病和非胰岛素依赖性糖尿病。生长受激素的调控缺失IGF-2基因的小鼠出生时的重量仅为正常鼠的60%，表明IGF-2是早期胚胎生长所必需的。IGF-1主要在出生后起作用。不同的器官具有不同的内在生长程序GH,IGF-1长骨的生长依赖生长板中细胞数量的增加肌肉组织的生长来自单个肌纤维的加长和膨大条纹肌肌原节数的增加依赖于骨的压迫力成年哺乳动物的皮肤表皮细胞不断更新干细胞分裂产生一个新的干细胞和一个将要分化的细胞。干细胞命运与其表达integrin并通过其与基底层的laminin和collagen相连有关。crypt小鼠小肠的每个隐窝含有1个干细胞和30-40个潜在的干细胞，约150个分裂的细胞、每天分裂2次，每天产生约300个细胞。成年哺乳动物的肠上皮细胞也不断更新植物的生长受激素的控制植物的生长主要通过细胞体积的增加二、蜕皮(molting)和变形(metamorphosis)

变形是指从某些动物幼虫转变为结构上大为不同的成年个体的过程。如毛虫变为成年蝴蝶、蛆变为飞蛾、蝌蚪变为青蛙。在节肢动物上，幼虫期及成年前体积的增加伴随角质的退化脱落(角质阻碍体积的增加)，而形态结构未发生大的改变，该过程为molting。不同蜕皮期的个体体积都显著增加蜕皮过程个体生长激活牵长感应器(stretchreceptor)大脑分泌促前胸腺激素(PTTH)激活前胸腺蜕皮素(ecdysone)molting幼年素(juvenilehormone)咽侧体(corpusallatum)昆虫的变形受环境和激素的调控两栖动物的变形过程促甲状腺素释放激素促甲状腺素甲状腺素对不同组织的作用不同。如它们促进肢体的发育和生长，但引起尾巴细胞的凋亡而使尾巴退化。果蝇幼虫期的唾液腺细胞发生染色体复制，但不发生有丝分裂，导致形成巨形多线染色体。染色体转录活跃区疏涨，其位置受蜕皮素的调控。昆虫变形过程中基因活性变化生长因子Growthfactors产生相应第二信使胞内相关蛋白质被磷酸化与膜受体结合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核内转录因子活化基因转录与胞内受体结合生长因子–

受体复合物，活化相关基因二、生长因子作用机制目录在某些生理或病理条下，细胞接受到某种信号所触发的并按一定程序缓慢死亡的过程。诱导因素：野生型p53基因抑制因素：突变型p53基因

神经生长因子(NGF)三、生长因子与疾病1、细胞凋亡细胞凋亡(apoptosis)（1）.原发性高血压myc、fos的激活促平滑肌细胞增生p53低表达或突变（2）.动脉粥样硬化PDGF过量产生（3）.心肌肥厚ras、myb、myc、fos等过量表达IGF、TGF、FGF2、心血管疾病Aging衰老个体衰老显著特征是死亡概率增高损伤积累？遗传决定？不同物种的寿命不同：遗传控制Disposablesomatheory影响衰老的基因食物摄取量影响寿命：处于最低营养水平的大鼠的寿命比高摄食量的大鼠长40％，可能是因为食物分解中产生的自由基对DNA和蛋白质起破坏作用。线虫的daf-2基因：刚孵化的线虫在宽爽的空间、丰富的食物条件下存活2周，但在拥挤、缺食条件下进入不摄食、不生长的dauerlarvalstate,可长达数月。Daf-2基因突变的线虫即使在有丰富的食物时仍进入dauerstate，其寿命比正常线虫长2倍。线虫的clk-1基因：该基因突变个体的细胞周期变长，寿命比正常胚胎长70％。Daf-2、clk-1及另外2个clk基因都突变的个体的寿命延长5倍。人的WernerSyndrome:

患者青春期生长缓慢，20余岁白发、易患心脏病，绝大多数死于50岁前。其成纤维细胞在体外培养时只能分裂几次就死亡。其被突变的基因编码的蛋白与DNA解螺旋有关，而DNA解螺旋是DNA复制、修复、基因表达所必需的。HallmarksofAgingGenomicandEpigenomicAlterationsLossofProteostasisCellularSenescence,StemCellExhaustion,andAlteredIntercellularCommunication体外培养中细胞的衰老atGoTelomereshorteningMetabolicAlterationsFunctionalInterconnectionsbetweentheHallmarksofAgingInterventionsthatMightExtendHumanHealthspanCancerandAging生长失控导致肿瘤

连续分裂的细胞最可能致癌，如85％的癌症发生在表皮细胞，白细胞过多导致白血病。Proto-oncogene突变为oncogene是癌症的诱因，多为显性突变。原癌基因与细胞增殖、分化和迁移有关，编码生长因子和信号分子及与信号传导有关的蛋白质。

抑癌基因的突变也导致癌症，但属隐性突变。如调控细胞周期的Rb突变可导致视网膜细胞瘤。人的patched基因也是一个抑癌基因，其突变导致各种皮肤癌。癌基因所编码的产物与细胞的肿瘤性转化相关。它以显性的方式对细胞生长起阳性作用，并促进细胞增殖、转化。指在体外能引起细胞转化，在体内能诱发肿瘤的基因。是细胞本身遗传物质的组成成分。可来自病毒，也可来自细胞。癌基因的名称一般用三个斜体小写字母表示:myc、ras、src等。癌基因(oncogene)癌基因的发现：1911年，PeytonRous(P.Rous),鸡肉瘤(家禽传染性肉瘤），RousSarcomaVirus，逆转录病毒，（RSV）,src,

1966年NobelPrize弗朗西斯·佩顿·劳斯（FrancisPeytonRous）1879年生于美国，美国微生物学家，病毒学家。约翰.霍普金斯大学医学院毕业。。1966年因发现劳斯肿瘤病毒，被授予诺贝生理学医学奖。这种病毒至今仍是癌研究中的重要实验材料。1970年逝世。病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)存在于病毒基因组中的一段核苷酸片段（癌基因），它不编码病毒的结构成分，对病毒复制也没有作用，但可以使它的宿主细胞持续增殖、转化。如src一、病毒癌基因

调节和启动转录LTRgagpolenv

srcLTR

长末端重复序列癌基因正常的病毒基因产生病毒核心蛋白产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白产生非受体酪氨酸蛋白激酶*病毒基因组结构二、细胞癌基因激活：癌基因；静止未激活：原癌基因可从肿瘤组织细胞中分离出的致癌的基因片段。细胞癌基因(cellular-oncogene,c-onc)它是来自细胞中的致癌基因，由正常细胞基因组中的原癌基因(proto-oncogenes,pro-onc)转化而来。细胞癌基因≈原癌基因定义1：细胞内正常存在的基因。通常参与调节细胞的增殖和生长。其突变或不恰当表达会引起细胞癌变。定义2：编码调节细胞生长或分化的有关蛋白质，而在突变或过表达时可转变为癌基因并引起细胞癌变的正常细胞基因。定义3：真核细胞基因组中被激活后可引起癌变的一类基因。细胞癌基因的概念（一）原癌基因1、概念：在正常细胞组织中存在的与癌基因相同相似的（高度同源）核苷酸片段。它是基因的正常版本，是癌基因的前体，这类基因的表达产物与正常细胞的生长，增殖、分化及调控等相关。正常情况下，这些原癌基因处于静止或低表达的状态，对细胞无害，对维持细胞正常功能具有重要作用，当其被活化时，细胞发生癌变。2、、原癌基因的特点：（1）、普遍性，从酵母到人的细胞普遍存在；（2）、保守性（基因序列高度保守）（3）、产物是功能蛋白，与调控细胞的增殖、分裂，信号传导及细胞凋亡相关。（4）、在某些因素如放射线，化学物质作用下一旦被激活，则发生数量上和结构上的变化使原癌基因激活从而导致癌变。原癌基因它们既可以被导入逆录病毒而活化成病毒癌基因（v-onc），也可因突变或异常表达而活化成细胞癌基因（c-onc）。活化的癌基因能诱导细胞的异常增殖和肿瘤发生。3、细胞原癌基因的产物分类①生长因子，如（EGF

表皮生长因子）,②生长因子受体，如酪氨酸蛋白激酶受体，非酪氨酸蛋白激酶受体③细胞内信号转导蛋白，如Ras蛋白，④转录因子，如Myc，Fos蛋白⑤与细胞周期调控相关的蛋白，如RB蛋白，CDK4蛋白sis，egf；如fms、erbB

；如src、ras、raf；如CDK4、cyklin、RB、P53；如myc、fos、jun等目录（原癌基因）与细胞周期调控相关的蛋白，如RB蛋白，CDK4蛋白1、获得启动子或增强子2、基因易位、重排（8号14号）3、原癌基因扩增(多倍体，非整倍体，双链微小染色体）4、点突变等（Ras基因点突变）（二）、原癌基因活化的机制抑癌基因

Anti-oncogenes抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)抑制细胞过度生长、增殖，促进终末分化并从而遏制肿瘤形成的基因。在70年代广泛研究癌基因之前，通过体细胞杂交、流行病统计学及细胞遗传学分析已指出，存在能抑制细胞转化的基因表型。一、抑癌基因的基本概念二、常见的抑癌基因P53；Rb;P16;P21常见抑癌基因的作用机制（一）、Rb基因1、概述：（1）Rb（人类视网膜细胞瘤）基因是第一个被克隆的抑癌基因。（2）Rb的突变导致视网膜瘤。（3）活性Rb基因它控制成视网膜细胞的生长，发育及视觉细胞的分化---，基因突变，视网膜细胞异常增殖。（4）散发性Rb发生较晚，一般只危及一眼，遗传性Rb往往危及双眼，3岁左右发病形成多个肿瘤。

（5）13号染色体；105KD；27个外显子；含925个AA残基，单链，去磷酸化，低磷酸化为活性形式，蛋白定位在细胞核

2、Rb基因的生物学功能（1）、监控、限定细胞周期按程序进行（负调控）（2）、结合存在与细胞中的异常蛋白，病毒蛋白防止其使细胞转化。3、Rb基因失活与肿瘤发生例如向培养的视网膜母细胞瘤细胞中导入克隆的Rb基因，该瘤细胞可恢复正常的表型，说明该视网膜母细胞瘤细胞已失去了Rb抑癌基因该基因缺失与视网膜母细胞瘤，成骨肉瘤，结肠癌等有关。

Rb.E-2FRb--P(失活）CyvlinD.CDK4Rb激酶ATPADPE—2FC-mycTyrPKRDNA-PolFH2合成酶参与核苷酸合成的酶进入细胞周期G1~S4、Rb基因产物的作用机制G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNAPRb蛋白E2F是与细胞周期运行相关的转录激活因子，它可使细胞从G1—到S期DNA聚合酶、二氢叶酸还原酶、Tyr受体；胸苷酸激酶等（二）、P53蛋白——基因卫士

1、P53基因概述1979年发现（1）、人P53基因位于17号染色体,全长16-20kb,含有11个外显子，蛋白分子量53kD（393个氨基酸）。（2）P53基因是迄今为止发现的与人类肿瘤相关性最高的基因。（3）野生型P53基因是一种抑癌基因。而变异P53基因可认为是癌基因。

(1)、N端酸性区，与半衰期即稳定性相关，被认为是转录活化结构域（2）、核心区，含DNA结合结构域，常见突变位点，突变则丧失转录激活的功能，不能转录p21基因….）（3）、C端碱性区（癌基因转化区，功能区），通过该区形成四聚体，为多种蛋白激酶的识别位点。2、P53蛋白结构3、P53蛋白的生物学功能（1）、基因卫士，维持细胞的正常生长抑制细胞的恶性增殖。（2）、监控基因的完整性，一旦DNA损伤，p53基因表达，活化p21基因转录，使细胞周期停止于G1期。（3）、抑制解链酶的活性（与复制因子A相互作用），当DNA损伤时，不解链，不复制（4）、参与DNA的修复性复制，一旦修复失败，启动程序性细胞死亡即