《药理学》 第一章 绪言

药理学

Pharmacology

医科大学药理教研室

12考核方式：

形成性评价（30%-40%）

终结性评价

(60%-70%)出勤率（班长提供，学办盖章）

(10%)课堂随堂考试成绩（约3次）

(45%)网络作业（课程作业及在线测试各3次）(45%)期末考试22绪言（Introduction）

——aboutpharmacology药物代谢动力学（Pharmacokinetics）

——whatthebodydoestoadrug药物效应动力学（Pharmacodynamics）

——whatadrugdoestothebody影响药物作用的因素（Factoraffectingdrugefficacy)

——Howtouseadrugrationally总论

BasicPrinciplesofPharmacology32第一章绪言

Introduction药理学药物代谢动力学药物效应动力学42药物效应动力学

（Pharmacodynamics）

药物代谢动力学

（Pharmacokinetics）

药理作用、作用机制等

体内过程等

一、药理学（pharmacology）1.定义:

研究药物与机体(包括病原体)相互作用及其规律的学科。2.内容:药物对机体的作用规律及原理机体对药物处置规律及原理52

改善预防/治疗用药机体生理机能及病理状态的物质查明诊断用药Adrugisachemicalsubstancethatcanmodulatethecurrentphysiologicalstatusquoofabiologicalsystem；achemicalwhichisutilizedforthediagnosis,preventionandcureofanunwantedhealthcondition3.药物（Drugs）药物来源：

天然药物

人工合成6272毛地黄(foxglove)

颠茄(deadlynightshade)

地高辛(digoxin)

阿托品(atropine)82麻青黄蒿麻青黄蒿碱素陈克恢92二者之间无截然的界限，任何药物量大都有毒性治疗量中毒量致死量4.药物与毒物102二、药理学的任务

1.阐明药物的药效学、药动学，指导临床合理用药

2.创造、寻找新药MRSA（1961）SWP（1990s）NDM-1（2010）112反应停(沙利度胺)122海豹样畸形反应停132100设计方案筛选数百万化合物临床前药理学临床前毒理学临床药理学和毒理学1–2产品Pre-clinicalPhaseIPhaseIIPhaseIIIIdeaDrug1115Years051015HighRiskProcess：11-15Years,$8million

+142三、药理学的发展简史四、药理学学习方法1.药理作用、作用机制、特殊不良反应2.按药物作用的系统分类，掌握代表药，其它药物特点152目的与要求1．掌握药理学、药物效应动力学和药物代谢动力学的定义。2．了解药理学的性质和研究任务，药物与药理学的发展史，新药的开发与研究。162DrugAdministration

DruginTissuesofDistribution

DrugConcentrationinSystemicCirculationDrugMetabolismorExcreted

DrugConcentrationatSiteofAction

PharmacologicEffect

ClinicalResponseToxicityEfficacyAbsorption

DistributionEliminationPharmacokineticsPharmacodynamics172第二章药物效应动力学（Pharmacodynamics）

第一节药物的基本作用182一、药物作用（action）与药物效应（effect）抑制inhibition药物靶点机体生理、生化功能或形态的变化效应effect兴奋excitationaction作用机制actionmechanism192二、药物作用的选择性（selectivity）：药理效应的专一性。三、药物作用的结果（两重性）1.治疗作用（therapeuticeffect）：有益、符合用药目的

1）对因：

2）对症：202副反应(sideeffect)：药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。

毒性反应(toxicreaction,toxicity)：

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。急性毒性(acutetoxicity)

慢性毒性(chronictoxicity)

特殊毒性：三致——致畸胎、致癌、致突变2.不良反应（adversedrugreaction,ADR）：

不符合用药目的，并引起患者其他病痛或危害的反应

212后遗效应(aftereffect,residuleffect)：指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残存的药理效应。

停药反应(withdrawalreaction)

指长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧，又称反跳现象(reboundreaction)。222继发反应(secondaryreaction)变态反应（Allergy）：常见于过敏体质患者。特异质反应(idiosyncrasy)：见于少数特异体质患者。依赖性(dependence)：生理依赖性、精神依赖性232特异质反应——

6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺乏

1.急性溶血性贫血：G-6-PG-6-PD6-P-GNADPNADPHGSHGSSGGSH还原酶2422.高铁血红蛋白血症：Fe3+高铁血红蛋白还原酶NADPHFe2+NADP252

四、药物剂量与效应关系（量-效关系，doseeffectrelationship）-log纵轴：效应；横轴：剂量（浓度）或其对数。量反应262质反应272药物效应%050100最大效应（Emax，maximaleffect)/效能（efficacy）最小有效量（Emin，minimaleffectivedose）斜率（slope）variabilityED50在一定剂量范围内，效应与剂量成正比

剂量达阈值方产生效应增加剂量，效应增加达最大效应后增加剂量效应不再增加药物浓度

LD50产生50%Emax的药量或50%实验对象出现阳性反应的药量282有关参数及意义1.效能（maximumefficacy，efficacy）：Emax

效价强度（potency）：等效剂量2922.ED50、LD503.安全性指标：治疗指数（therapeuticindex，TI）=LD50/ED50安全范围：LD5

～ED95可靠安全系数：LD1与

ED99之比AB050100100500效应曲线毒性曲线ED50ED50LD50LD50ED95LD5ED95LD5安全范围安全范围302第二节药物作用的靶点312第三节药物与受体一、受体（receptor）1.定义：Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffect任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子receptorligandresponse3222.特点：

灵敏性

特异性饱和性可逆性多样性

3323.受体类型门控离子通道型受体G-蛋白偶联受体：多酪氨酸激酶受体：细胞内受体：Effect3424.第二信使cAMPcGMP肌醇磷脂（IP3，DAG）Ca2+3525.受体调节受体脱敏：受体下调——耐受性受体增敏：受体上调362二、配体（ligand,L）

亲和力（affinity）：L与R结合的能力。内在活性（intrinsicactivity，）：L与R结合后产生效应的能力。分类：亲和力内在活性（）1.激动剂（agonist）：有有完全激动剂（Fullagonist）较强较强1

部分激动剂（Partialagonist）较强弱0<<12.拮抗剂（antagonist）：较强无0

竞争性拮抗剂(competitiveantagonists)：可逆结合非竞争性拮抗剂(competitiveantagonists)

：不可逆372竞争性拮抗药E-logC激动药竞争性拮抗药+激动药非竞争性拮抗药激动药非竞争性拮抗药+激动药量效曲线平行右移，Emax不变（亲和力下降、内在活性不变）量效曲线非平行右移，Emax压低（亲和力、内在活性下降）382三、药物-受体相互作用（占领学说）核心点：药物产生的效应与被占受体数目成正比。392A+RAREK1K2[RT]=[R]+[AR]反应平衡时：KD（解离常数）根据占领学说：当时KD=[A]解离常数KD是引起50%最大效应时所需的药物浓度

——药物对受体亲和力的大小402激动剂的亲和力的评价参数：KD

、pD2如果亲和力相等，最大效应取决于内在活性如果内在活性相等，效价取决于亲和力pD2：亲和力指数

pD2=-logKD——药物与受体的亲和力412pA2：拮抗参数拮抗剂摩尔浓度的负对数值，在此浓度下，激动剂要产生原有效应，其浓度必须增大1倍。

——竞争性拮抗剂与受体的亲和力pA2'：减活指数——非竞争性拮抗剂与受体的亲和力储备受体（空余受体，spareR）MAXMAX422目的与要求

1．掌握副作用、效能、效价强度、治疗指数、安全范围、激动剂、拮抗剂（竞争性和非竞争性）、pD2和pA2的概念和特点。

2．熟悉不良反应的类型；LD50、ED50、受体、配体的概念；药物与受体亲和力和内在活性，药物与受体结合作用的特点。

3．了解药物的基本作用、受体的类型、第二信使的种类、受体的调节。432第三章药物代谢动力学（Pharmacokinetics，PK）

442定义：研究药物在体内的变化规律，简称药

代学或药动学。基本过程：吸收

(Absorption)

分布

(Distribution)

代谢

(Metabolism)

排泄

(Excretion)452第一节体内过程

462一、药物通过细胞膜的方式滤过简单扩散载体转运主动转运易化扩散AcrossmembraneandlipidAcrossaqueouschannelCarrier-mediatedtransportOutsideInside4721.非载体转运（被动转运，passivetransport）：药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧转运。1）特点：

顺差；不耗能；

不需载体；无饱和现象；无竞争抑制；保持动态平衡。2）常见类型：滤过、简单扩散4823）影响因素药物方面：分子量小、脂溶性大、解离度小（极性小），易转运转运环境方面：pH和pKa

对药物转运影响分析

——呈分子状态易转运。

弱酸：pH-pKa=log（A-/HA）

[A-]/[HA]=10pH-pKa

弱碱：pKa-pH=log（BH+/B）

[BH+]/[B]=10pKa-PH

——酸酸碱碱，呈分子状态多，易转运。492？问题1.色甘酸钠：pKa=2,弱酸性；吗啡：pKa=7.9,弱碱性在pH=7的环境中，哪个药物更容易吸收？2.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速药物从尿内排出？5025122.载体转运主动转运（activetransport）：

指药物必须依赖细胞膜提供的转运系统进行的转运，可以由浓度低的一侧向浓度高的一侧转运。

特点：

低→高；耗能；需载体；饱和限速；竞争抑制；膜一侧药物转运完毕后停止。易化扩散5223.膜动转运胞饮胞吐532二、存在方式游离型——药理活性形式结合型——储存形式，结合程度以血浆蛋白结合率表示。542三、吸收（Absorption）1.定义：药物由给药部位进入血液循环的过程。

2.影响因素：1）影响转运的上述因素；

2）给药途径：PO；iv；im；SC；吸入；经皮给药静脉内给药无吸收过程552口服给药：吸收部位主要在小肠。

首关效应(first-passeffect)：又称首过消除(first-passelimination)

指从胃肠道吸收的某些药物在吸收过程中受到胃肠道和肝脏细胞的酶的灭活代谢，导致进入体循环的活性药量减少的现象。562具有明显首过消除的药：硝酸甘油注射给药、舌下给药、吸入给药可避免首过消除直肠给药不能完全消除首过消除572生物利用度（bioavailability，F）：①定义：药物从给药部位进入血循环的量。②表示法：F=（A/D）×100%；

A：体内药物总量；D：用药剂量F=（po等量药物AUC/iv等量药物的AUC）×100%

……绝对生物利用度；F=（等量受试药AUC/等量标准药AUC）×100%

……相对生物利用度

AUC：血药浓度-时间曲线下面积，表示药物在体内的量前者评价药物口服吸收情况，后者评价生物等效性582三种不同的生物利用度A.吸收速度快、吸收量完全B.吸收速度与A相同，但吸收量仅为A的50%C.吸收量完全，但吸收速度为A的50%592602四、分布（Distribution）：药物由血液分配至组织器官的过程。

1）蛋白结合率游离型——药理活性形式结合型——储存形式，结合程度以血浆蛋白结合率表示。血浆蛋白：①白蛋白（弱酸性药物）；②1-酸性糖蛋白（弱碱性药物）；

——可逆性可饱和性

仅游离药物可转运和产生药效非特异性竞争性

2）体内屏障：血脑屏障（bloodbrainbarrier）胎盘屏障：无屏障作用

血眼屏障

3）其他612评价参数：

表观分布容积（Vd）=A/C0A为体内药物总量；C0为药物分布平衡时的血药浓度

——药物在机体分布平衡时体内药量与血药浓度之比。622

五、代谢（Metabolism）生物转化（biotransformation）≠解毒或灭活1.定义：机体对药物的化学处理过程，是药物在体内消除的重要途径

2.主要代谢部位：肝。3.步骤：①氧化、还原或水解②结合4.主要酶：细胞色素P450（肝药酶）特点：专一性低，个体差异大，活性有限，可被诱导或抑制

632肝药酶诱导剂：使药酶活性增强，药效减弱灰黄霉素、地塞米松、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平

肝药酶抑制剂：使药酶活性减弱，药效增强

酮康唑、氯霉素、吩噻嗪类、别嘌呤醇、西米替丁

642六、排泄（excretion）1.定义：药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的过程

2.途径：①肾脏：主要

酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄②消化道：肠肝循环

半衰期延长③乳汁④其它

3.CL（清除率）=k.Vd是肝、肾和其他器官的药物清除率的总和，指单位时间内多少容积血浆的药物被清除干净。

652最佳选择题有关药物吸收的描述，错误的是（）A药物吸收指自给药部位加入血液循环的过程B酸性药物在碱性环境中排泄增多C碱性药物在碱性环境中吸收增多D舌下或直肠给药吸收少，起效慢E非脂溶性的药物皮肤给药不易吸收662第二节药物代谢动力学的一些基本概念一、体内药量变化的时间过程—时-量关系血药浓度-时间曲线以药-时曲线下面积（areaunderthecurve，AUC）表示（Cmax）（Tpeak）672二、药物消除动力学1.一级消除动力学（first-orderkinetics，恒比消除）