他汀类区别与在肾内肾综的应用

他汀类区别与在肾内肾综的应用当前1页，总共39页。分类水合密度（g/mL）颗粒大小(nm)主要脂质主要载脂蛋白来源功能乳糜微粒（CM）<0.9580-500甘油三酯B48、AI、AII小肠合成将食物中的甘油三酯和胆固醇从小肠转运至其他组织极低密度脂蛋白（VLDL）<1.00630-80甘油三酯B100、E、Cs肝脏合成转运甘油三酯至外周组织，经脂酶水解后释放游离脂肪酸中间密度脂蛋白（IDL）1.006-1.01927-30甘油三酯、胆固醇B100、EVLDL中甘油三酯经脂酶水解后形成属LDL前体，部分经肝脏摄取低密度脂蛋白（LDL）1.019-1.06320-27胆固醇B100VLDL和IDL中甘油三酯经脂酶水解后形成胆固醇的主要载体，经LDL受体介导摄取而被外周组织利用，与冠心病直接相关高密度脂蛋白（HDL）1.063-1.215-17磷脂，胆固醇AI、AII、Cs肝脏和小肠合成，CM和VLDL脂解后表面物衍生促进胆固醇从外周组织移去、转运胆固醇至肝脏或其他组织再分布，HDL与冠心病负相关脂蛋白（a）[LP(a)]1.05-1.1226胆固醇B100、（a）肝脏合成后与LDL形成复合物可能与冠心病相关血脂与脂蛋白当前2页，总共39页。关于“血脂合适水平”的描述中华心血管病杂志2007;35(5):390-413NCEPATPⅢ(2001)中国成人血脂异常防治指南(2007)TCLDL-CHDL-CTG合适范围<200<200<130<100≥40≥60<150<150正常100-129边缘升高201-239201-239130-159130-159150-199150-199升高≥240≥240≥160160-189>60≥200≥200减低<40<40极高≥190单位：mg/dL

中国美国新近的血脂指南(包括2009加拿大指南和2011ESC/EAS指南)均没有既往指南中(包括2001NCEPATPⅢ和2007中国指南)“血脂合适水平”的描述；

这源于近年来血脂水平“分层管理”观念的深入人心当前3页，总共39页。血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)LDL-C＜80(2.07)LDL-C＞80(2.07)LDL-C＞80(2.07)TC＜120(3.1)TC＞160(4.14)TC＞160(4.14)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C＜100(2.6)LDL-C＞100(2.6)LDL-C＞100(2.6)TC＜

160(4.14)TC＞160(4.14)TC＞160(4.14)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10－15％LDL-C＜130(3.41)LDL-C＞160(4.14)LDL-C＞130(3.41)TC＜200(5.2)TC＞240（6.21）TC＞200(5.2)中危：(10年危险性5％-10％)LDL-C＜160(4.14)LDL-C＞190(4.92)LDL-C＞160(4.14)TC＜240(6.21)TC＞270(6.99)TC＞240(6.21)低危：(10年危险性＜5%)治疗目标值药物治疗开始TLC开始危险等级当前4页，总共39页。2011ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818推荐意见证据等级LDL-C是首要治疗靶点Ⅰ/A若其他血脂指标情况不明，可考虑将TC作为治疗靶点Ⅱa/A在治疗高TG过程中，可评估TG水平Ⅱa/B混合型高脂血症、糖尿病、代谢综合征或CKD患者，Non-HDL-C可作为次要干预靶点Ⅱa/BApoB可作为次要干预靶点Ⅱa/BHDL-C不作为干预靶点Ⅲ/CApoB/ApoAⅠ和non-HDL-C/HDL-C不作为干预靶点Ⅲ/CLDL-C：目前所有指南均将其作为首要干预靶点；

HDL-C：新指南明确指出尽管HDL-C和CVD风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；当前5页，总共39页。血脂降不下怎么办?1.量变决定质量，增加他汀的用量？2.换换更健康，更换另一种他汀类药物？3.强强联合，联合用药？4.抓根本？先治疗肾综？当前6页，总共39页。3步递增法他汀存在难以逾越的他汀“6原则”他汀的起始剂量1st2nd3rd剂量加倍LDL-C的降幅%5-6%5-6%5-6%BaysH,DujovneC.ExpertOpinPharmacother.2003;4(5):779-90.他汀类药物剂量加倍1次LDL-C的降幅仅增加5%-6%当前7页，总共39页。“6原则”是他汀治疗“致命的弱点”KnoppRH.NEnglJMed.1999;341(7):498-511.

SteinE.AmJCardiol.2002;89(5A):50C-57C.010305080他汀剂量(mg)LDL-C降低(%)他汀“6原则”20407060降低6%进一步降低18%的LDL-C8倍剂量！！！8倍剂量降低6%降低6%当前8页，总共39页。STELLAR研究：起始剂量他汀的降脂效应已决定其约70%的最大效应LDL-C自基线的改变

(%)0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg†40mg‡10mg20mg80

mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀10mg↓46%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*p<0.001与阿托伐他汀10mg;辛伐他汀10,20,40mg;普伐他汀10,20,40mg相比†p<0.002与阿托伐他汀20,40mg;辛伐他汀20,40,80mg;普伐他汀20,40mg相比‡p<0.001与阿托伐他汀40mg;辛伐他汀40,80mg;普伐他汀40mg相比注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册83%最大效应72%最大效应62%最大效应68%最大效应起始剂量的效应JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60.当前9页，总共39页。themegalleryCompanyLogo

1997年，德国拜耳公司将独立开发的降血脂新药Baycol（西立伐他汀，商品名：“拜斯亭”）推出美国市场，因其降脂效果很好，当年，即开出了200多万张处方。正当拜耳信心满满地准备与美国制药巨头放手一搏之时，意想不到的事发生了。在2001年，美国FDA药物不良反应监测中心接到全美各地发来的有关Baycol存在严重不良副作用的多起事故报告，在美国服用这一降脂药的病人中，共计发现有400多例横纹肌溶解症，其中31人不治身亡。之后，拜耳主动将其撤出国际市场。引起世界震惊的横纹肌溶解事件并非因单纯使用Baycol所引发，而是美国和欧洲一些医生为了能以最快的速度将患者的血脂降下来，而将另一种降脂药物吉非罗齐与Baycol合用，从而加剧了后者的横纹肌溶解副作用。拜斯亭事件当前10页，总共39页。ACCESS研究：

即便剂量增加，大部分患者还是不能达标BallantyneCMetal.AmJCardiol.2001;88(3):265-9.在第54周时,n=2543CHD患者阿托伐他汀10–80mg辛伐他汀10–40mg洛伐他汀20–80mg氟伐他汀20–80mg普伐他汀10–40mgLDL-C达标率(%)0204060805072.0%51.5%43.7%30.1%24.7%n=1286n=322n=303n=332n=300当前11页，总共39页。当前12页，总共39页。血脂异常的药物治疗类别循证医学证据降脂疗效安全性他汀类冠心病死亡率和致残率明显降低(4S、CARE、LIPID、WOSCOPS和AFCAPS/TexCAPS)，尤其是总死亡率显著降低(AVERT、MIRACL、LIPS、HPS、PROSPER、ASCOT、PROVE-IT、TNT和IDEAL)

LDL-C明显

HDL-CTG耐受性良好肝脏转氨酶升高肌病贝特类可能延缓冠状动脉粥样硬化的进展，减少主要冠脉事件(临床试验包括HHS、VA-HIT、BIP、DAIS、FIELD等证实)TG明显肌病(吉非罗齐)烟酸降低主要冠脉事件，并可能减少总死亡率(临床试验包括CDP、CLAS、FATS、HATS、ARBITER2等证实)

TGHDL-C明显不良反应有：颜面潮红高血糖高尿酸上消化道不适胆酸螯合剂N/A

LDL-C不良反应有胃肠不适，便秘胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)N/A与他汀合用，

LDL-C明显

HDL-C明显

TG明显良好当前13页，总共39页。其他调脂药普罗布考

可使血浆TC降低20%-25%,LDL-C降低5%-15%,而HDL-C也明显降低(可达25%)。主要适应于高胆固醇血症尤其是纯合子型家族性高胆固醇血症。该药虽使HDL-C降低,但可使黄色瘤减轻或消退,动脉粥样硬化病变减轻。常用剂量为0.5g,2次/d。ω-3脂肪酸（鱼油）

主要为二十碳戊烯酸(EPA，)和二十二碳已烯酸(DHA)，海鱼油的主要成分，制剂为其乙酯。当用量为2-4g/d时，可使TG下降25%-30%。主要用于高甘油三酯血症；可以与贝特类合用治疗严重高甘油三酯血症，也可与他汀类合用治疗混合型高脂血症。

当前14页，总共39页。药物名别名常规剂量洛伐他汀(lovastatin)美降之

罗华宁

洛特

洛之特

血脂康10-80mg/d,每晚顿服辛伐他汀(simvastatin)舒降之5-80mg/d,每晚顿服普伐他汀(pravastatin)普拉固

美百乐镇10-40mg/d,每晚顿服。氟伐他汀(fluvastatin)来适可20-80mg/d,每晚顿服阿托伐他汀(atorvastatin)立普妥10-80mg/d,每日一次瑞舒伐他汀（Rosuvastatain）可定10～40mg/d,每日一次themegalleryCompanyLogo代表药物当前15页，总共39页。themegalleryCompanyLogo他汀类药物体内处置比较（1）

品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀Vd0.42L/Kg稳态时0.35L/Kg0.46L/Kg134L蛋白结合率>95%98%>98%43-55%95%88%代谢途径肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏肝脏（仅10％）代谢物β-羟基衍生物、6-羟基衍生物、另二鉴别羟基物原非活性代谢均为活性产物邻及对位羟基化仍具活性吲哚环5、6位羟基化β-氧化3-α羟基异构体3α、5β、6β三羟基化合物均无活性β羟基活性代谢物N-去甲基（活性）相当于母药1/2-1/6,5-S内酯无活性当前16页，总共39页。品种洛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀瑞舒伐他汀排泄乳汁未知未知有有有未知粪便83%71%60%90%（其中78.8％为原型）肾排泄10%2%5%20%13%10%（其中50％为原型）胆道主要途径95%消除半衰期14小时<3小时2.6-3.2小时19小时（13-20小时）与剂量无关P450酶系CYP3A4CYP3A4CYP2C9(75%)CYP3A4(20%)CYP2C8(5%)不经CYP酶系CYP3A42C92C19与环孢素作用增加横纹肌和急性肾衰概率不得超过10MG增加横纹肌概率增加横纹肌和急性肾衰概率增加横纹肌和急性肾衰概率禁用他汀类药物体内处置比较（2）

当前17页，总共39页。FDA:氟伐他汀发生药物间相互作用的危险最低半数以上的他汀相关性横纹肌溶解与合用药物间的相互作用有关药物间相互作用无药物间相互作用*基于标签环孢素烟酸大环内

酯类抗生素

唑类抗真菌药

药物种类氟伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀罗苏伐他汀*维拉帕米选自CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277.ThompsonPDetal.JAMA2003;289:1681–1690当前18页，总共39页。他汀类药物对脂质和脂蛋白影响的比较-25~35%4~8％-55%-42%80-20~30%4~8％-48%-37%8040-15~25%4~8％-41%-32%804020-10~20%4~8％-34%-27%8040402010-10~15％4~8％-27％-22％40202010TGHDL-CLDL-CTC氟伐他汀普伐他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀脂质和脂蛋白的改变水平他汀类药物(mg)当前19页，总共39页。目前中国临床可用他汀：仅阿托伐他80mg降LDL-C幅度>50%阿托伐他汀10-80mg瑞舒伐他汀5-20mg辛伐他汀5-40mg洛伐他汀10-80mg-33%普伐他汀10-40mg氟伐他汀20-80mg-33%-45%-37%-48%-55%瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，临床很少使用MRLaw,BMJ.2003;326:1423当前20页，总共39页。NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2007;49(suppl2):S1-S180.GFR<30的患者,>20mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀GFR<30的患者初始剂量5mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整30–90不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73m2)不需调整阿托伐他汀<15<30CKD患者他汀治疗

剂量调整建议当前21页，总共39页。瑞舒伐他汀不良事件发生率（横纹肌溶解、蛋白尿/肾病、或肾衰）均显著高于其他他汀（P<0.001）。62%瑞舒伐他汀相关的不良反应发生在≦10mg/日剂量。Circulation2005;111;3051-3057FDA上市后分析：瑞舒伐他汀不良事件显著高于其他他汀（除外西立伐他汀）指定时间内（）向FDA报告的所有不良事件上市后一年向FDA报告的所有不良事件+P<0.001瑞舒伐辛伐普伐阿托伐瑞舒伐辛伐普伐阿托伐西立伐不良事件/百万Rx不良事件/百万Rx当前22页，总共39页。管理他汀肌肉安全性：

美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg伊曲康唑酮康唑红霉素克拉霉素泰利霉素HIV蛋白酶抑制剂奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg吉非罗齐环孢菌​​素达那唑

服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg

胺碘酮

维拉帕米

地尔硫卓/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm当前23页，总共39页。调脂药物的联合应用联合应用降脂疗效安全性他汀类+依折麦布

LDL-C明显，降脂达标率由单用他汀的19%提高到合用的72%不增加不良反应他汀类+贝特类

TC，LDL-C，TG明显

HDL-C肝功能受损肌病他汀类+烟酸类显著HDL-CTG明显不发生严重的不良反应他汀类+胆酸螯合剂LDL-C明显不良反应少他汀类+ω-3脂肪酸TG，TC不会增加不良反应当前24页，总共39页。

抑制肾小球系膜细胞增殖

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576

抑制TGF-β生成，并减少细胞外基质

抑制MCP-1生成(减少巨噬细胞浸润)

减少炎症反应和氧化应激

改善足细胞损伤

对内皮功能和血管舒张功能的血流动力学作用

改善肾脏血管疾病他汀具有肾脏保护作用的可能机制当前25页，总共39页。

0 1 2 3 4 5 6

时间(年)50发生主要心血管事件的患者比例*0.15慢性肾病相对危险降低=32%

(绝对危险降低=4.1%)HR=0.68(95%CI0.55,0.84)

P=0.0003阿托伐他汀

10mg(n=1505)阿托伐他汀

80mg(n=1602)从TNT-CKD亚组看：

CHD合并CKD患者强化他汀治疗获益更多阿托伐他汀10mg(n=3324)阿托伐他汀

80mg(n=3225)eGFR正常相对危险降低=15%

(绝对危险降低=1.4%)HR=0.85(95%CI0.72,1.00)

P=0.049FromDavidWatersSlides32%P=0.0003当前26页，总共39页。PLANETⅡ进展性肾病无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀

80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系评估自基线到26周和52周的GFR改变2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告medscape/viewarticle/724583进展性肾病合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月PLANETⅠ2010肾脏安全性观察：PLANET研究

比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响当前27页，总共39页。-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.0032010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告medscape/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM尿蛋白/肌酐的改变(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033对尿蛋白排泄的影响：阿托伐他汀40/80mg显著减少，

瑞舒伐他汀40mg无显著变化当前28页，总共39页。2010年6月第47届欧洲透析和移植大会报告medscape/viewarticle/724583PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMeGFR改变(mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg对肾功能的影响：阿托伐他汀40/80mg组

不显著影响肾功能，瑞舒伐他汀组eGFR明显下降当前29页，总共39页。DickdeZeeuw进一步指出……他汀对肾脏的影响不是“类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响…………基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr.de

Zeeuw建议“如果考虑给这类患者使用他汀，就不应给予瑞舒伐他汀治疗”medscape/viewarticle/724583PLANETI,II结果提示：

他汀肾脏保护存在“异质性”当前30页，总共39页。致FDA的一封信，建议可定撤除市场：服用瑞舒伐他汀患者的肾脏损伤发生率是服用其他他汀患者的75倍。(LettertoFDARenewingCallforCrestortoBeRemovedFromMarket.RateofKidneyDamageinCrestorPatientsIs75TimesHigherThaninPatientsTakingOtherCholesterolDrugs,2004)瑞舒伐他汀的肾脏“问题”一直被关注美国FDA内分泌和代谢药物咨询委员会(7/9/03)“…瑞舒伐他汀是一种会使部分患者出现蛋白尿的药物，有可能在1年或两年后引起肾小管疾病，可能有2%或4%的患者最终会损害肾小球。

…许多肾小管毒性作用需要数年即可出现损害，锂就是一个有慢性肾毒性作用的例子.”当前31页，总共39页。JAmSocNephrol2006;17:2006–201627项研究，39,704名受试者阿托伐他汀普伐他汀辛伐他汀其他汇总荟萃分析：他汀显著减少eGFR降低1.22ml/min/年当前32页，总共39页。白蛋白(g/24h)蛋白(g/24h)白蛋白/肌酐比(mg/g)蛋白/肌酐比(mg/g)汇总荟萃分析：

他汀显著减少白蛋白尿或蛋白尿JAmSocNephrol2006;17:2006–201627项研究，39,704名受试者当前33页，总共39页。VGAthyros,etal.JClinPathol.2004;57:728-734.GREACE研究中有完整肾功能数据的稳定性冠心病患者(n=1,586)，随访4年阿托伐他汀®(平均24mg)vs.常规治疗(可能使用其他他汀)。未使用他汀（n=704）其他他汀（n=97）阿托伐他汀®（n=783）-5.2%12%P<0.0001vs.基线P<0.0001vs.基线P=0.003vs.基线肌酐清除率变化百分比(％）4.9%129063-3-6GREACE-肾功能亚组同样证实：

阿托伐他汀治疗能显著延缓肾功能减退当前34页，总共39页。N=56例慢性肾病患者(平均年龄55.6岁)基线LDL-C

198mg/dL；

基线UPE2.2g/24h；CrCl50.4ml/min1年优化治疗ACEI,ARB,或二者均用

BP<140/90mmHg(随访1年BP:133/84mmHg)饮食–低钠