部位麻醉与全身麻醉的比较

.z.部位麻醉与全身麻醉的比拟**市黄浦区中心医院汪春英*颖综述**第二医科大学附属仁济医院杭燕南审校全身麻醉〔GA〕和部位麻醉〔RA〕是当今临床麻醉的主要方法，近年来，在全身麻醉十分普及的同时，部位麻醉也有了进一步的开展，与GA相比RA有更多的优势吗？更多的深入分析说明，RA在围术期确实有很多益处，而且能够提供良好的术后镇痛，但由于RA麻醉也有并发症和不良反响，因此，麻醉方法的选择和麻醉技术的提高对确保麻醉患者的平安与舒适是至关重要的。本文复习相关文献并结合临床，就RA与GA二种麻醉方法的优缺点、适应证、对病人全身的影响等进展综合比照分析。RA与GA潜在的优势和劣势部位麻醉有许多优点，包括：〔1〕不需要用肌肉松弛药和气管内插管；〔2〕不需要使用挥发性麻醉剂，没有环境污染；〔3〕减少了机械通气对病人的生理影响；〔4〕大手术RA可减弱对手术的应激反响；〔5〕可能减轻高凝状态，降低术后动静脉和移植血管血栓的发生率[1-2]；〔6〕对循环功能影响小，可能有心肌保护作用；〔7〕术后胃肠功能恢复较早；〔8〕可实施术后镇痛。Rodgers等[3]综合Meta分析评估141项临床研究，9559例病人，结论是：神经轴阻滞总体30天死亡率降低30%〔P=0.006〕，差异率〔OR，0.70〕；95%可信区间〔95%CI，0.54～0.90〕；深静脉血栓降低44%；肺栓塞降低55%；需输血减少50%；肺炎发病率降低39%；呼吸抑制降低59%；〔总P<0.001〕。RA比GA更耗时，RA有一定的失败率，有潜在并发症的风险，如：术后头痛，暂时性神病症〔TNS〕、硬膜外和蛛网膜下腔血肿等。一项前瞻性研究[4]，103740例RA由有经历的麻醉医生实施研究，神经损伤、惊厥、心跳骤停和死亡的发生率分别为〔40/640SA；30/413EA；32/687其它〕，有29例术中心跳骤停，最多发生在SA，神经损伤34例，最常见也是发生在SA，惊厥是发生在局麻药注药后，2.2/10000，且死亡的风险是0.7/10000，脊髓或硬膜外血肿可发生在凝血功能正常的个体或抗凝状态或抗凝剂使用期间，RA有潜在的神经损伤的风险，气道管理没有保障，高位硬膜外阻滞可能导致无效的咳嗽排痰且不能吸引。GA可满足各类手术需求，病人和手术医生乐于承受。需提供病人意识消失的麻醉技术，气道操作可能困难，可能引起支气管痉挛、喉头水肿等严重并发症，吸入麻醉药对气道有刺激，可减弱对高碳酸血症和低氧血症的应激反响，且需使用肌肉松弛药，对应激反响的抑制没有RA好。GA和RA对病人的影响1、对心脏的影响：GA时交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌增加，可引起冠状动脉痉挛，血流减少，心肌氧供减少；心率加快和动脉血压升高，心肌耗氧量增加；可导致心肌缺血或冠状动脉疾病〔CAD〕的病人心肌梗死的发病率增加。硬膜外阻滞〔EA〕超过T5水平可阻断心交感神经，减弱围术期应激反响，使心率减慢，血压下降，心肌氧耗量降低，同时缺血区域血流增加，心内膜/心外膜血流比值增加，局麻药可阻滞钠通道，降低心肌兴奋性，使不应期延长，与GA相比临床预后更好。去甲肾上腺素水平增高可导致术后高凝状态，损害纤溶系统，增加血小板凝聚，术后可能发生冠状动脉血栓。Kehlen提出术中的神经内分泌变化是有害的，减轻或消除这些变化可改善预后[5]。Yeager[6]在高风险手术病人应用硬膜外阻滞复合浅全麻与单纯全麻比拟，发现在高风险的大手术用硬膜外麻醉和镇痛可减少并发症发病率和死亡率，有统计学意义，53例病人随机临床比照研究，发现硬膜外阻滞复合浅全麻时心血管病并发症发生率降低。在一项承受下肢血管成形手术的病人，应用硬膜外阻滞+全身麻醉与单纯全麻比拟，硬膜外阻滞可改善心脏并发症，动脉血栓发生率降低[7]。Christopherson等[8]在下肢血管手术，用硬膜外麻醉与单纯GA比拟中研究也证实此结论。1995年发表的权威性文献复习[9]指出：硬膜外麻醉和镇痛改善预后，改变不可预防的临床结果，随着硬膜外镇痛，术中血液凝固性降低，从而可降低动、静脉血栓的发病率。1996年Bode[10]在423例周围血管手术患者进展RCT研究，麻醉方法为EA、SA和GA，组间患者心血管并发症和死亡率无明显差异，为维持血流动力学稳定，GA组患者需要较多的药物治疗。2002年Rigg等[11]报道了915例〔肥胖、糖尿病、肾功能衰竭、呼吸功能不全、充血性心力衰竭、心肌缺血等〕经历高风险手术〔主动脉、胃肠道手术、泌尿系统或妇产科手术等〕，麻醉方式为EA+GA+PCEA或GA+PCA，组间患者心血管意外的发生率无明显差异。2、对胃肠道功能的影响：GA时交感神经兴奋，抑制胃肠蠕动，引起腹胀，吸入麻醉药和阿片类药物也可导致术后恶心呕吐。RA阻滞感受伤害传入，激活胃肠道副交感神经，促进胃肠蠕动。局部麻醉药行硬膜外镇痛可改善胃肠功能，但硬膜外阿片类兴奋脊髓阿片受体，抑制胃肠蠕动。腹部手术后胃肠功能的早期恢复有助于减少患者的住院时间。与胃肠道外使用阿片类药物镇痛的患者比拟，使用局麻药进展硬膜外镇痛的患者胃肠功能的恢复提前1.5天，满足出院标准的时间提前29h[12]，硬膜外腔给药后局麻药全身吸收可能与手术后胃肠道功能的改善有关[13]。麻醉剂相关的胃肠功能改善的差异性可能也反映了阿片类药物对胃肠道动力的影响。胃肠道阿片类受体的选择性抑制可能抵消全身给予阿片类药物对胃肠道的效应，但并不影响疼痛治疗的效果。局麻药给药后加速了胃肠道功能的恢复，并缩短了住院时间[14]。由于阿片类药物对胃肠道动力的影响，可能因此减少局麻药潜在的优于GA的作用。3、对呼吸系统的影响GA对呼吸系统的影响较为显著，可导致肺不*、分流和死腔增加，通气/血流比例失调。RA不干扰气道保护机制，可保护膈肌功能，未建立非生理通气/血流模式，可保持最大呼吸量和主动呼吸，能减少腹部和肋间肌作功，通常不引起低氧血症，在腹部和胸部手术后可改善呼吸功能，并且减少肺部并发症，支持这项观点的Meta分析--RA对术后肺功能的影响随机对照实验研究在1998年发表[15]。硬膜外局部麻醉与全身用阿片类比拟，降低肺部并发症的风险，〔相对风险[RR]0.36，95%可信区间[CI]0.21~0.65〕肺部并发症〔RR，0.58;95%CI0.42~0.80〕，增加PaO2为4.6mmHg(95%CI0.06~9.08)。然而呼吸功能测定，FEV1.0、FVC、PEFR没有临床或统计学意义，这篇文献的结果说明，术后硬膜外镇痛降低肺部并发症，但其它的部位麻醉技术象肋间神经阻滞，胸膜内神经阻滞等则不能，值得注意的是，这些结论是来自小样本〔200~250例病人〕的研究。Rodgers等[3]的Meta分析中与GA比拟，RA特别是硬膜外用局部麻醉药，可以减少肺部并发症、特异性感染和并发症，呼吸抑制发生率降低59%。不少文献[3、6、14]报告比拟RA与GA用于血管手术，已记录到RA显著降低呼衰和肺部并发症发生率，在100例下肢血管手术的病人，随机分为RA组和GA组，呼吸衰竭的发生率RA组降低50%。4、对血液系统的影响：〔1〕、大手术引起高凝状态激活纤维蛋白酶原和抑制系统的作用，可损害纤溶系统，使术后易发生动脉静脉血栓〔DVT〕，RA能减轻这一反响。髋关节手术，用GA与RA相比，RA可降低DVT发病率31%[15]。承受股骨颈骨折矫形术的病人，Meta分析中，DVT的发生率GA组比RA组高4倍多[16]。髋关节矫形术后肺栓塞引起死亡确实切数据提示RA可使死亡率降低[17]。全髋、全膝置换、下肢创伤、外伤、血栓发生率为50%以上，普外科为25%，脊柱手术为35%，其它外科为22%，结肠癌手术是阑尾切除术的9倍。〔2〕RA可以减轻大手术引起高凝状态，GA则不能，GA可由于应激反响激活凝血系统，下肢血流可降低5%，而使术后高凝状态加重。〔3〕RA可减少术中出血，髋关节矫形术可发生明显出血，报道失血可达500~1800ml，研究证实RA可减少失血量[18]，用RA控制降压使MAP在50~65mmHg，术中失血量小于300ml[19]。一顼研究[20]，腹主动脉瘤手术，用RA或GA麻醉，DVT发生率为6%，无明显差异。先前的研究，Meta分析提示：RA与GA比拟用于髋关节手术，DVT发生率降低31%，虽然DVT发生率降低，但死亡率未改变。由于预防DVT没有常规，护理记录、麻醉给药制度、可行走原始记录不是标准化的，可影响这一结果。文献报道[21]骨科矫形术用RA或GA降低DVT一直有争议。目前的研究结果说明在骨科矫形术中，DVT和肺栓塞的发生率都是降低的。文献[22]提示：在降低DVT发生率方面，RA优于GA。较早的研究[2、8]提示：血管手术病人承受RA可降低移植血管闭塞的发生率。最近的研究[10]也证实，血管手术的病人，RA对防止移植血管闭塞更有益处。有人观察[16]315例随机承受EA、SR和GA，肺动置管监测〔PAC〕，术后在ICU停留48~72h，对移植血管的应激反响无明显差异。5、对免疫系统的影响：[23]]术中、术后免疫功能表现为不同程度的抑制状态，这种抑制原于手术和麻醉的应激反响，认为与神经-内分泌轴的激活和创伤部位细胞因子释放有关，吸入麻醉药、静脉麻醉药、局麻药对免疫抑制发生的影响不同，不同的麻醉方法对免疫功能的影响也不同。RA可通过阻断交感神经冲动的传入而抑制手术应激反响，从而改善免疫功能。四肢、盆腔手术，RA阻滞完善，对应激反响的抑制充分，从而免疫功能改变小，上腹部和胸腔手术较大，单纯RA麻醉不能完全抑制内脏冲动的传入及手术创伤引起的前炎细胞因子的释放，因而免疫反响变化较大。GA不能较好的抑制应激反响，因而抑制免疫反响较为明显。6、对术后中枢神经系统的影响：GA引起术后精神状态和脑功能的变化，这种情况在RA麻醉的患者显然不会出现。虽然手术后早期认知功能障碍〔POCD〕由于神经阻滞的影响，有轻微的减弱，但没有证据说明在老年患者手术后认知功能障碍与麻醉类型有长期的相关性。一项64例老年患者的研究说明，无论是RA或GA行膝关节成形术的患者，手术后3个月认知功能障碍无差异[24]。另一项53例老年人行前列腺切除的研究结论认为麻醉方法并未降低认知功能[25]。又一项262例老年膝关节置换手术病人的研究也说明，麻醉方法也不影响手术后认知功能障碍的程度和类型[26]。另外一项1218例大手术病人的研究结论认为POCD在26%的患者出现在手术后1周，10%的患者出现在手术后3个月[27]。POCD的风险因素包括：年龄、麻醉时间、感染和肺部并发症〔PPCs〕，但与麻醉方法无关。一项对中年病人POCD的调查发现风险因素包括麻醉时间、N2O吸入、上腹部手术、心脏病，有趣的是与硬膜外镇痛也有关[28]。长时间注入局部麻醉药可能与手术后不久出现的POCD有关[29]。7、其它：RA降低交感神经兴奋性，有抗炎作用，RA可实施别离麻醉，到达意识与感觉、感觉与运动、痛觉与触觉等别离。并发症1、GA与RA并发症比拟RAGA气道可防止颈髓不稳定的病人困难气道操作和水肿。术前困难气道控制的情况下是平安的呼吸系统降低呼吸抑制和呼衰的发生率骨髓碎片和栓子引起的呼吸系统并发症不取决于麻醉方式心脏降低应激反响，术后镇痛，可保护心脏。对心脏RA与GA一样平安DVT—肺栓塞RA麻醉和术后镇痛明显降低DVT和肺栓塞。发病率高失血少多认知功能无区别无区别肺部感染低高痛疼控制更好较好恶心呕吐少多并发症椎管内血肿、神经损伤、TNS、CES等插管并发症较为严重、仪器故障、呼吸管理2、RA存在的问题[29-33]〔1〕椎管内血肿：1994年，全世界报道61例椎管内血肿病人，其中SA15例，EA46例，置管36例。42例〔6%〕有凝血异常，25例用肝素，5例疑似用肝素〔血管手术〕，12例有血小板减少、肝功能异常、其它抗凝治疗或抗血小板药、右旋糖苷70等。穿刺困难15例〔25%〕，穿刺出血15例〔25%〕，反复穿刺12例〔20%〕，妊娠5例〔8%〕，53例〔8.7%〕有凝血异常或穿刺困难。〔2〕马尾综合征〔CES〕：,Rigler1991年报道4例，1992年FDA报道8例，12例中11例用5%利多卡因，该局麻药对游离神经和培养细胞有毒性作用已被证实。〔3〕暂时性神经病症〔TNS〕：利多卡因SA最为常见，Hiller报道30例中有8例。Hampl报道120例中有44例，均为利多卡因SA。ASA1996年报道布比卡因SA150例中1例发生TNS。BJA1999年报道31例全麻中1例发生TNS。〔4〕神经损伤：据报道ASA结案670例，尺神经损伤190例，臂丛麻醉137例，腰骶神经根损伤105例，脊髓损伤84例。其他包括：穿刺损伤，神经内注药，缩血管药，局麻药毒性，血肿，动脉瘤，体位，止血带，手术损伤，隐匿性痴病发作等。3、抗凝治疗与椎管内麻醉[34-36]1998年，FDA报道了40多例SA+EA麻醉后发生血肿与低分子肝素(LMWH)有关，也有许多病例报道与神经损伤有关。如果在穿刺针和导管内有血流出，不必停顿手术，LMWH应被延迟24h使用，在应用LMWH12h以后才可实施EA或SA，如果LMWH在手术后使用，则在使用之前2h应拨除硬膜外导管。苯丙酮香豆素〔Coumadin〕在择期手术前连续用4~5天，同时在RA前检查PT和INR。阿斯匹林和其它非甾体抗炎药〔NSAIDs〕单独使用时，没有增加蛛网膜下腔血肿的危险，也不要求穿刺针和导管拨除的特别时限，较新的抗血小板药噻氯匹定〔Thienopyridine/包括toclopidine和clopidogrel〕、Ⅱb/Ⅲa〔abci*imab〕与蛛网膜下腔血肿的发生呈增高趋势，被推荐使用药物抗凝时，RA的时间间隔为：toclopidine为14d，而clopidogrel为7d，血小板Ⅱb/Ⅲa抑制因子对血小板影响很大，在Ⅱb/Ⅲa〔abci*imab〕抑制因子使用后48h、eptifibatide或tirofiban使用后8h血小板凝聚功能才能恢复。Fondaparinu*是一种合成的噻吩类药物，它需在*a抑制因子作用下才能发挥作用，使用这种药物与血肿的关系目前尚不清楚。NSAIDs不明显增加RA的风险。4、GA存在的问题〔1〕GA面临困难气道处理，可增加麻醉风险，这些病人实施GA需在清醒状态下纤维支气管镜插管。〔2〕抗应激反响：术中控制应激反响可使用β-受体阻滞剂。已被证实，术中β-阻制剂〔PBB〕使用可提高心排血量是GA的重要组成局部，，最少有一个危险因素的患者也可以从PBB中获益，危险因素包括：年龄>70岁；胰岛素依赖型糖尿病；慢性肾功能衰竭；CAD和脑血管病变。下述两项同时存在也是PBB的危险因素；年龄>65岁；高血压病；非胰岛素依赖型糖尿病；目前正在吸烟；胆固存>240mg/dl。PBB的禁忌症有：严重哮喘；心动过缓；心功能失调、心衰或收缩压<100mmHg。在术前7-30天开场治疗，最好的靶目标心率尚未确定，但有文献报道心率控制在55-65bpm，他们使用atenolol或bisoprolol，尽管最好的β-阻制剂目前尚不清楚，治疗持续时间仍需进一步探讨。但PBB的重要作用可能使RA带来的优势有所减少。四、目前存在的争议目前，许多学者不支持部位麻醉，随机对照研究比拟RA与GA用于大手术，认为RA无益处，一项来自美国veteransAffairs医院的研究，比拟1021例承受腹主动脉，胃、胆囊和结肠手术的病人，术中GA+肠道外阿片类加术后硬膜外布比卡因镇痛与术中浅GA+硬膜外吗啡术后镇痛[37]，在手术后30天两组在死亡率，主要并发症发生率均无明显差异。RA组术后疼痛控制较好，且术后镇痛药需求明显减少，亚组分析腹主动脉手术组，硬膜外组严重并发症〔如心血管并发症，呼吸衰竭〕的发病率明显降低〔P<0.01〕，但死亡率两组相似，住院时间没有明显差异，整个腹主动脉手术组死亡率是低的〔9/374例〕，在其它外科手术组没有发现这些影响。详细深入的研究也被实施在168例承受RA麻醉下，实施腹主动脉手术病人[38]，双盲随机对照研究，联合术中镇痛和术后镇痛，根据病人不同情况分为四组：GA+PCIA；RA+GA+PCIA；GA+PCEA；RA+GA=PCEA；术后镇痛持续到72h，术后镇痛药的使用和管理严格标准化，采用盲法，所关心的死亡率，心肌梗死，心肌缺血，肾衰，四个治疗组相似，不同的是RA组气管导管拔出时间缩短，与其它组不同，许多血管手术科室住院病人死亡率为5.4%。MHSTER麻醉试验〔MulticenterAustralian硬膜外麻醉的研究〕，专门选择高风险病例人[39]，研究者提出：RA在先前研究中失败可能是由于在相对安康的病人中缺乏严重术后的并发症，950例病人承受腹部大手术，随机分为EA+GA+PCEA，镇痛至术后72h；或GA+PCIA〔吗啡〕，在手术后3天内，硬膜外镇痛的病人疼痛评分较低，但在术后30天内死亡率两组无明显差异，在RA组只有一例严重并发症——呼衰发生，发病率为23%。比GA组〔30%〕低〔P=0.02〕，作者的结论是：在承受腹部手术的高风险病人应用EA+GA+PCEA至术后72h，大的、严重的术后并发症没有降低。一样数据第二个亚组分析：已于2003年发表在RA和GA组，承受腹主动脉手术心肺并发症或预后无明显差异[40]，住院时间、ICU停留时间无明显差异，常规实施硬膜外镇痛频率和RA的益处之间没有关系，没有迹象说明术中硬膜外镇痛对腹部大手术后严重并发症发病率和死亡率有明显的影响。虽然来自Meta分析的证据认为RA对术后并发症、术后心肌梗死、甚至死亡率有益，但大局部没有被最近的随机对照研究证实，这些研究由于Meta分析来自过去一些沉旧的研究结论，在设计、评估、适时和统计分析不够准确[41]已受到质疑。此外在大局部硬膜外麻醉和镇痛因缺乏详细的集中的实验室研究，须重新实施临床。近年来，麻醉和外科技术的开展带来许多变化，包括微创外科技术、新型短效的麻醉药、新型的标准的监测技术、常规抗凝和护理方法的改良、较好的术中评估和优化及快速周转等。全麻技术的改良，标准化在80年代和90年代初已赶上RA。促进患者恢复，缩短住院时间。另外推测促进恢复是与降低细胞因子/炎症反关有关，而神经内分泌反响不影响预后，*些数据支持降低肿瘤手术炎症反响的程度观点，可使腹部大手术和矫形手术后更快的恢复[42-45]。五、全面考虑，合理选择麻醉，优化药物组合，减少对病人的影响。麻醉选择应根据患者病情、ASA分级、手术大小、手术部位、手术方式、手术时间、手术医生和病人对麻醉的要求及麻醉医生对不同麻醉方法掌握的熟练程度等综合分析、判断。选择最优化的麻醉方案，以确保手术麻醉病人的平安和舒适，把手术麻醉对病人的生理影响降低到最小。GA不能很好的控制应激反响，其控制血压升高的作用被认为与加深麻醉所致的心肌抑制有关，因此，靠单纯加深麻醉来控制应激反响的程度有其局限性，对*些病人可能加重心肌缺血的危险。RA与GA联合：RA能阻断手术创伤上行性传导而抑制应激反响，但术中患者心理应激反响和迷走反射仍存在，影响RA有效控制应激的可靠性。研究证明[26]：全麻复合硬膜外麻醉，能明显降低手术应激反响，其机制可能为硬膜外阻滞阻断了交感神经和躯体伤害刺激的传导，全麻抑制迷走神经〔即手术牵拉痛〕导致的机体应激，同时，全麻状态有效的控制了心理应激，故提示：此二种方法联合应用可有效的控制应激反响，是较为理想的麻醉方法。但应注意给药时机和剂量，防止引起血压过度降低。我们认为：〔1〕下肢、下腹部、肛门会阴部手术可选用RA，根据不同部位选择EA、SA、NA或EA+SA等，中小手术、危重病人或抗凝治疗及腹股沟以下手术可选择单侧下肢神经阻滞，也可适当辅助镇静剂。〔2〕中腹部、上腹部和胸部手术，选择EA+GA为或GA。〔3〕上肢手术可选择NA，大手术可选择NA+GA。结论：RA和GA的优势尚存在争议，不能抛开临床实际单独谈论那种麻醉方法更好，对于中上腹部、胸部等大手术，选用EA+GA较为理想，即能满足手术需求，又能维持重要脏器功能。下肢、下腹部、肛门会阴部手术可选用RA。不过，在临床工作中，麻醉医生应努力学习，钻研业务，积极进取，掌握新知识、熟练运用各种新技术，灵活掌握、灵活使用，才能够把临床麻醉做的更好，降低麻醉并发症发生率，确保手术麻醉病人的平安与舒适。参考文献RosenfeldB,BeattieC,ChristophersonR,etal.TheEffectsofDifferentAnestheticRegimensonFibrinolysisandtheDevelopmentofpostoperativeArterialThrombosis.Anesthesiology,1993;79:435~443TumanKJ,McCarthyRJ,MarchRJ,etal:Effectsofepiduralanesthesiaandanalgesiaoncoagulationandouteaftermajorvascularsurgery.AnesthAnalg,1991;73:696~704RodgersA,WalkerN,SchugS,etal.Reductionofpostoperativemortalityandmorbiditywithepiduralorspinalanesthesia:Resultsformoverviewofrandomizedtrials.BMedJ,2000;321:1493~1497AuroyY,NarchiP,MessiahA,etal.SeriousplicationRelatedtoRegionalAnesthesia:ResultsofaProspectiveSurveyinfranceAnesthesiology,1997;87:479~486.KehletH.Themodifyingeffectofgeneralandregionalanaesthesiaontheendocrine-metabolicresponsetosurgery.RegAnesth1982;7:S38-48.YeagerM.,GlassD,NeffR,etal.EpiduralAnesthesiaandAnalgesiainHigh-riskSurgicalPatients.Anesthesiology,1987;66:729~736TumanKJ,McCarthyRJ,MarchRJ,etal.Effectsofepiduralanesthesiaandanalgesiaoncoagulationandouteaftermajorvascularsurgery.AnesthAnalg1991;73:696-704.Christopherson,R.BeattieC,FranknSM,etal.Perioperativemorbidityinpatientsrandomizedtoepiduralorgeneralanesthesiaforlowere*tremityvascurlarsurgery.Anesthesiology;,1993,79:422~434LiuS,CarpenterRL,NealJM.Epiduralanesthesiaandanalgesia.Anesthesjology1995;82:1474-506.BodeR,LewisK,ZarichS,etal.CardiacouteafterPeripheralVascularSurgery.(parisonofGeneralandRegional).Anesthesiology,1996;84:3~13RiggJ,JamrozikK,MylesP,etal.Epiduralanesthesiaandanalgesiaandouteofmajorsurgery:arandomizedtrial.TheLancet,2002;359:1276~1282LiuS,CarpenterR,MackeyD,etal.Effectsofperio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