生物碱 天然药物化学课件

天然药物化学生物碱概述1一、含义、分布与存在形式2狭义角度含负氧化态氮原子，存在于生物有机体内的氮杂环化合物广义角度生物产生的含氮二次代谢产物植物、动物、昆虫、微生物毛茛科-黄连、乌头、唐松草防己科-北豆根、青风藤豆科-苦参、苦豆子等茄科-颠茄、莨菪、华山参罂粟科-罂粟、紫堇分布3同科属植物结构相近经常集中于某一部位或器官黄柏-树皮麻黄-茎的髓部石蒜-鳞茎分布特点4有机酸盐形式-柠檬酸盐、酒石酸盐（多数）少数以游离态-酰胺类生物碱无机酸盐形式-盐酸小檗碱、硫酸吗啡N-氧化物、生物碱苷存在形式5吗啡、延胡索乙素小檗碱利血平麻黄碱奎宁苦参碱喜树碱、长春新碱、紫杉醇二、生物活性6（一）环合反应1.席夫碱（Schiff）形成反应一级环合胺和羰基三、生物合成反应7一级环合醛、胺、活泼氢化合物2.曼尼希（Mannich）反应8二级环合反应酚自由基形成→自由基偶联→芳香化苄基四氢异喹啉形成的异喹啉类生物碱3.酚的氧化偶联反应91.霍夫曼降解胺与CH3I生成季铵盐，与碱加热发生β-H消除，生成水、烯和胺（二）碳-氮键裂解反应10三级胺与溴化氢，生成溴代烷和二取代氨基氰化物2.冯布劳恩三级胺降解11天然药物化学生物碱分类及生源途径1溶解性---水溶性、脂溶性来源化学结构莨菪烷类、异喹啉类生源途径真生物碱、原生物碱、伪生物碱分类方法2鸟氨酸代谢为吡咯烷式骨架吡咯烷类莨菪烷类吡咯里西啶类一、鸟氨酸系生物碱3鸟氨酸衍生含氮杂环生物碱吡咯烷水苏碱红古豆碱（一）吡咯烷类4托品烷类C-3醇羟基多成酯莨菪属、曼陀罗属、颠茄属、天仙子属莨菪烷莨菪碱（二）莨菪烷类5两个吡咯烷共用一个氮杂原子菊科千里光属吡咯里西啶大叶千里光碱（三）吡咯里西啶6哌啶式六元氮杂环骨架真生物碱哌啶类喹诺里西啶类吲哚里西啶类二、赖氨酸系生物碱7分布广泛，结构简单，多液态哌啶槟榔碱胡椒碱（一）哌啶类89毒芹碱两个哌啶共用一个氮原子豆科、千屈菜科、石松科喹诺里西苦参碱（二）喹诺里西啶类10哌啶和吡咯共用一个氮原子活性很强、大戟科一叶萩属吲哚里西啶一叶萩碱（三）吲哚里西啶类11苯丙吡啶氮杂环真生物碱、分布广、数量多异喹啉和苄基苯乙胺类生物碱三、酪氨酸系生物碱12酪氨酸起始合成小檗碱类、原小檗碱苄基异喹啉类双苄基异喹啉类吗啡烷类（一）异喹啉类13两个异喹啉共用N原子小檗碱-季铵型原小檗碱-叔胺型小檗碱延胡索乙素1.小檗碱类、原小檗碱14木兰科、罂粟科、毛茛科、防己科罂粟碱2.苄基异喹啉15两个苄基异喹啉以酚氧化偶联北豆根蝙蝠葛碱3.双苄基异喹啉16阿片生物碱吗啡烷R=H吗啡R=CH3可待因4.吗啡烷类17酪胺衍生水仙属、石蒜属石蒜生物碱石蒜碱加兰他敏（二）苄基苯乙胺类18色氨酸代谢吲哚、喹啉杂环马钱科、夹竹桃科、茜草科简单吲哚类色胺吲哚类半萜吲哚类单萜吲哚类四、色氨酸系生物碱19只有吲哚环，无其他杂环吲哚靛青苷（一）简单吲哚类20分子中残存色胺部分色胺吴茱萸碱（二）色胺吲哚类21色胺吲哚基础上连接异戊二烯单位麦角碱类生物碱麦角新碱（三）半萜吲哚类22吲哚母核与一个C-9或C-10的裂环番木鳖萜士的宁利血平（四）单萜吲哚类23吲哚环重置

奎宁喜树碱喹啉外形的萜类吲哚生物碱24喹啉类和吖啶酮芸香科植物喹啉白鲜碱吖啶酮山油柑碱五、邻氨基苯甲酸系生物碱25由组氨酸代谢而成咪唑毛果芸香碱六、组氨酸系生物碱26N来自氨基化作用不受氨基酸骨架控制（一）苯丙胺系生物碱苯丙氨酸脱去氨基，剩余骨架氨基化麻黄碱七、氨基化作用生成的生物碱27麻黄碱（1R,2S）伪麻黄碱(1S,2S)28121.单萜生物碱环烯醚萜生物合成而来

龙胆碱（二）萜类生物碱29兰科石斛属石斛碱2.倍半萜类生物碱30四环二萜或五环二萜毛茛科-乌头属、飞燕草属乌头碱3.二萜生物碱31交让木科交让木碱4.三萜生物碱32具有甾体母核N原子多不在母核上孕甾烷、环孕甾烷、胆甾烷、异胆甾烷藜芦胺碱环常绿黄杨碱D八、甾体类生物碱33未成熟或发芽的马铃薯34龙葵碱未成熟或发芽的马铃薯35卡茄碱来自动物的生物碱36河豚毒素天然药物化学生物碱理化性质1（一）性状多数结晶状固体、少数无定形粉末、极少数液体少数挥发性、升华性苦味多甜味少多无色，少数有色一、性状、旋光度、溶解度2多为左旋随溶剂、温度、pH、浓度变化麻黄碱(水-右、乙醇-左)烟碱(中性-左、酸性-右)通常左旋活性强莨菪碱、去甲乌药碱（二）旋光性31.亲脂性生物碱叔胺和仲胺易溶于亲脂性有机溶剂可溶于甲醇、乙醇不溶或难溶于水（三）溶解性4（1）季铵型生物碱易溶于水，难溶于亲脂性溶剂（2）N-氧化物型可溶于水（3）小分子强碱性生物碱水、氯仿都溶（4）酰胺生物碱2.亲水性生物碱的溶解性5（1）具酚羟基或羧基的生物碱两性生物碱吗啡-含酚羟基槟榔次碱-含羧基3.含特殊官能团的生物碱6和一般叔胺类似在碱性溶液中开环（2）含内酯或内酰胺结构7一般易溶于水可溶于醇难溶于亲脂性有机溶剂无机酸盐>有机酸盐含氧无机酸盐>卤代酸盐小分子有机酸盐>大分子4.生物碱盐的溶解性8（一）碱性强弱表示方法孤对电子给出电子、接受质子能力水中测定二、碱性9Kb=[BH+][OH-]/[B]pKb=-lgKb碱性强、Kb大、pKb小10Ka=[B][H3O+]/[BH+]pKa=-lgKa=-lg[B][H3O+]/[BH]=-lg[B]/[BH+]-lg[H3O+]=-lg[B]/[BH+]+pH当溶液pH固定，若pKa越大，则[BH+]的含量越高，碱性越强11pKa>11强碱季铵碱、胍类生物碱pKa8~11中强碱脂肪胺、脂杂环类生物碱pKa3~7弱碱苯胺、六元芳氮杂环pKa<3近中性碱酰胺、五元芳香氮杂环碱性强弱分类121.孤对电子杂化方式p轨道成分高，碱性强sp3>sp2>sp（二）碱性和分子结构关系13杂化方式14可待因pKa8.15罂粟碱pKa6.13烟碱1号N，pKa3.272号N，pKa8.02杂化15小檗碱离子键，强碱性季铵碱16（1）诱导效应供电子效应，增加电子云密度，碱性增强烷基吸电子效应，碱性降低苯基、羰基、酯基、醚、羟基、双键受碳链长度影响2.电子效应17麻黄碱去甲麻黄碱pKa9.58pKa9.00苯异丙胺pka9.80诱导效应18醇胺型小檗碱氮杂缩醛19有时稠环桥头的N由于刚性太强，无法发生电子移位阿马林pka8.15稠环桥头20士的宁伪士的宁pKa8.29pKa5.6稠环桥头碳氮21新士的宁pKa3.80双键吸电子22多个N原子，一个质子化后，形成强吸电子基团。通过碳链诱导，通过空间(场)直接影响pKa11.4pKa3.3无叶豆碱（2）诱导-场效应23pKa7.56pKa8.34吐根碱影响比较小的例子24p-π共轭，碱性降低苯胺型、酰胺型环己胺苯胺pKa10.14pka4.58共轭效应251号NpKa7.882号NpKa1.76毒扁豆碱26胡椒碱pKa1.42咖啡碱秋水仙碱pKa1.22pka1.84酰胺型27孤对电子不参与共轭pKa5.52孤对电子参与共轭pKa0.4吡咯和吡啶28吡咯吡啶接受质子后形成季铵离子pka13.6胍基的共轭29空间位阻使质子无法靠近碱性减弱东莨菪碱山莨菪碱莨菪碱pKa7.5pKapKa9.653.空间效应与碱性30

甲基麻黄碱麻黄碱pka9.3pKa9.58空间效应312号氮受到19/20键的空间位阻效应利血平的空间位阻32共轭酸的质子若被氢键稳定，则碱性增强10-羟基二氢去氧可待因顺式pKa9.41反式pKa7.71

4.氢键效应与碱性关系33钩藤碱pKa6.32异钩藤碱pKa5.2氢键影响34酸性环境形成复盐或络合物生物碱沉淀反应生物碱沉淀试剂三、沉淀反应35名称类别碘化铋钾碘化物复盐黄色至橘红色沉淀碘化汞钾碘化物复盐类白色沉淀碘-碘化钾碘化物复盐红棕色沉淀硅钨酸大分子酸类淡黄色或灰白色沉淀磷钼酸大分子酸类白色或黄褐色沉淀苦味酸大分子酸类黄色沉淀或结晶雷氏铵盐重金属盐类红色沉淀或结晶常用的生物碱沉淀试剂36稀酸水溶液酸性醇溶液苦味酸在中性条件（二）反应条件37假阳性、假阴性仲胺不发生反应，如麻黄碱三种以上分别进行反应非生物碱(如蛋白质、酶、多肽、氨基酸、鞣质)也与之反应可用”酸化-碱化-再酸化”纯化后试验（三）结果判断381.定性分析2.分离制备雷氏铵盐3.含量测定硅钨酸（四）沉淀反应的应用391.钒酸铵-浓硫酸反应阿托品-红、可待因-蓝、士的宁2.钼酸铵-浓硫酸乌头碱-黄棕、小檗碱-棕绿3.甲醛-浓硫酸吗啡-橙或紫、可待因-红四、显色反应404.浓硫酸反应乌头碱-紫、小檗碱-绿5.浓硝酸反应小檗碱-棕红、秋水仙碱-蓝41天然药物化学生物碱提取分离1水、酸水、酸性醇溶液、亲脂性有机溶剂浸渍、回流、渗漉、煎煮水蒸气蒸馏法升华法一、总生物碱的提取2提取生物碱的盐转化为无机酸盐增大溶解度0.1~1%的盐酸或硫酸溶液（一）水或酸水提取法3强酸型阳离子交换树脂（1）回流提取树脂晾干→氨水碱化→氯仿萃取（2）树脂柱色谱法氨水洗脱→总生物碱酸水洗脱→总生物碱盐1.阳离子交换树脂42.萃取法氨水碱化酸水提取液→生物碱游离沉淀或用氯仿萃取5甲醇或乙醇对于蛋白质、糖类杂质溶解度小，但含有树脂、色素等杂质醇提液可采用水提液类似的处理方法（二）醇类溶剂提取法6游离生物碱提取三氯甲烷、苯、乙醚、二氯甲烷浸渍、回流、连续回流碱液湿润、晾干后再提取（三）亲脂性有机溶剂提取法7二、分离8总生物碱酸水溶液酸水溶解、过滤三氯甲烷萃取三氯甲烷层(弱碱性生物碱)氢氧化钠萃取三氯甲烷层非酚性弱碱生物碱碱水层(弱碱)氯化铵氢氧化钠萃取三氯甲烷层(酚性弱碱生物碱)酸水层(中强碱性生物碱)氨水、氯仿萃取碱水层水溶性生物碱氯仿层(弱碱)氢氧化钠萃取氯仿层非酚性叔胺碱碱水层氯化铵氢氧化钠萃取三氯甲烷层酚性叔胺生物碱（一）初步分离1.碱性差异分离pH梯度萃取法碱性越强，需要酸性越弱总生物碱溶于氯仿→不同酸度的酸液萃取——生物碱按照由强到弱的顺序别萃取（二）生物碱单体的分离9总生物碱溶于稀酸成盐→调节pH使碱性越来越强→氯仿萃取碱性按照由弱到强被萃取莨菪碱的碱性大于东莨菪碱pH10为分界点10苦参碱、氧化苦参碱（后者难溶于乙醚）汉防己甲素、汉防己乙素（后者不溶于冷苯）麻黄碱和伪麻黄碱的草酸盐溶解度差异2.盐溶解度的差异11酚羟基内酯环、内酰胺3.特殊官能团12吸附色谱、分配色谱4.柱色谱13三尖杉酯碱高三尖杉酯碱绝招5.高效液相14常混有大极性的杂质如单糖、氨基酸（三）水溶性生物碱的分离15雷氏铵盐沉淀法（1）生物碱沉淀：雷氏铵盐（2）氧化铝柱纯化：丙酮（3）沉淀后处理：硫酸盐1.沉淀法16中等极性的溶剂：正丁醇、异戊醇、三氯甲烷-甲醇混合溶剂萃取2.溶剂法17（一）苦参三、分离实例18苦参碱氧化苦参碱去氢苦参碱羟基苦参碱N-甲基金雀花碱麻黄碱、伪麻黄碱草酸盐水溶解性（伪大）