降胆固醇治疗获益的新证据SHARP研究的启示

降胆固醇治疗获益的新证据SHARP研究的启示终末期肾病患者心血管死亡率高AdaptedfromFoleyRNetal.AmJKidneyDis.1998;32(5Suppl3):S112–S119.GPMaleGPFemaleGPBlackGPWhiteDialysisMaleDialysisFemaleDialysisBlackDialysisWhiteTransplantAge(years)(%)总体人群（GP）的心血管死亡率（NCHS）和进行透析或移植的人群心血管死亡率（USRDS）的比较25-3435-4445-5455-6465-7475-84≥850.0010.010.11101002010大规模荟萃分析：

eGFR和蛋白尿与全因死亡及心血管死亡密切相关入选14项白蛋白/肌酐(ACR)测量研究(n=105,872)；7项eGFR测量研究(n=1,128,310)Lancet2010;375:2073–81所有原因死亡，eGFR所有原因死亡，ACR心血管死亡，eGFR心血管死亡，ACReGFR(ml/min/1.73m2)ACR(ml/g[mg/mmol])HR(95%CI)HR(95%CI)线性相关显著相关线性相关显著相关KEEP项目:根据CKD和CVD状况分层的全因死亡率01020300.850.900.951.00生存概率MonthsNon-CKD/Non-CVDCKDCVDCKD+CVDMcCulloughPAetal.ArchInternMed.2007;167:1122-1129.CKD=chronickidneydisease;CVD=cardiovasculardisease;KEEP=KidneyEarlyEvaluationProgram.慢性肾病患者不同阶段的血脂谱分布*Mainlyinindividualswithhigh-molecular-weightapolipoprotein(a)phenotypes. TsimihodimosVetal.AmJNephrol.2008;28(6):958–973.LDL-CsdLDLTRGHDL-CLp(a)CKD透析之前(Stages3-4)OR肾病综合征(Stages3-4)OROROR血透(Stage5)OR腹透(Stage5)肾移植(Stage5)**StudyorsubcategoryStatin

nPlacebo

nRelativerisk

(random)(95%CI)Weight

(%)Relativerisk

(random)(95%CI)Pre-dialysispatientsSubtotal(95%CI)9622974176.430.75(0.66to0.85)DialysispatientsSubtotal(95%CI)61963619.330.86(0.74to0.99)TransplantpatientsSubtotal(95%CI)105010523.690.70(0.48to1.01)Mixedpopulation(pre-dialysisanddialysispatients)Subtotal(95%CI)70730.560.63(0.24to1.63)Total(95%CI)11,36111,502100.000.78(0.73to0.84)*Onlystudieswithatleastoneeventareincludedintheplot. StrippoliGFetal.BMJ.2008;336:645–651.Cochrane荟萃分析–心血管事件:与安慰剂或未治疗相比他汀在未透析、透析及移植患者中的疗效*Favors

statinFavors

placeboPatientswithEarlierStagesofCKDMayRealizeGreaterBenefit*Onlystudieswithatleastoneeventareincludedintheplot. StrippoliGFetal.BMJ.2008;336:645–651.StudyorsubcategoryStatin

nPlacebo

nRelativerisk

(random)(95%CI)Weight

(%)Relativerisk

(random)(95%CI)Pre-dialysispatientsSubtotal(95%CI)9001908467.140.80(0.70to0.90)DialysispatientsSubtotal(95%CI)69670822.980.83(0.67to1.02)TransplantpatientsSubtotal(95%CI)112711286.270.68(0.46to1.03)Mixedpopulation(pre-dialysisanddialysispatients)Subtotal(95%CI)70733.611.41(0.83to2.41)Total(95%CI)10,89410,993100.000.81(0.73to0.90)Cochrane荟萃分析–心血管死亡:与安慰剂或未治疗相比他汀在未透析、透析及移植患者中的疗效**Favors

statinFavors

placeboPatientswithEarlierStagesofCKDMayRealizeGreaterBenefit慢性肾病患者进行降脂临床试验的必要性慢性肾病和终末期肾病患者心血管并发症的风险增加。慢性肾病和终末期肾病患者多有异常血脂谱。一些研究的再分析提示他汀治疗可减少慢性肾病患者的心血管事件，以及延缓肾病进展。在慢性肾病和终末期肾病患者中进行随机、安慰剂对照的降脂研究是必要的。1.ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy(4S).Lancet.1994;344(8934):1383–1389.2.ShepherdJetal.NEnglJMed.1995;333(20):1301–1307.3.HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360(9326):7–22.4.SeligerSLetal.KidneyInt.2002;61(1):297–304.5.LiaoJK.AmJCardiol.2005;96(5A):24F–33F.6.FellströmBCetal.KidneyInt.2003;63(Suppl84):S204–S206.心肾保护研究（SHARP）结果ColinBaigent,MartinLandraySHARP研究者代表依折麦布辛伐他汀片是处方药品，在全世界79个国家/地区上市。因各国家/地区的法律、药品审核和其他环境各不相同，依折麦布辛伐他汀片在各国家/地区获得批准的适应症也各不相同。在中国大陆地区，目前葆至能®（依折麦布辛伐他汀片）的批准适应症仅为原发性高胆固醇血症和纯合子家族性高胆固醇血症。本资料所收集的信息来自不同国家/地区，因此并不表示其在中国大陆地区也适用。处方依折麦布辛伐他汀片前请详细阅读产品说明书。特别提示：在中国大陆地区，目前葆至能®的批准适应症不包括慢性肾病。SHARP：研究原理慢性肾病患者的血管事件风险升高，被之前大部分临床研究排除在其他人群中已被阐明的降LDL-C的益处并不能直接应用到慢性肾病患者尚未确立胆固醇水平与血管疾病风险之间的关系血管疾病模式是非典型性的，大部分属非动脉粥样硬化性病变以往的慢性肾病降LDL-C治疗研究尚未得出结论SHARP：入组标准有慢性肾病病史

-非透析治疗：肌酐升高见以下2种情况

•男性：≥1.7mg/dL(150μmol/L)•女性：≥1.5mg/dL(130μmol/L)-透析治疗：血液透析或腹膜透析年龄≥40岁无心肌梗死或冠状动脉血运重建病史不确定性：低密度脂蛋白胆固醇降低治疗无明确适应症或禁忌证SHARP：降LDL-C的评价中位随访4.9年随机分组（9438）随机分组（886）依折麦布10mg/辛伐他汀20mg（4193)辛伐他汀20mg（1054)安慰剂（4191）未再次随机分组（168）依折麦布/辛伐他汀（4650)安慰剂（4620）SHARP：基线特征特征均值（SD）或%年龄62（12）男性63%收缩期血压（mmHg）139(22)舒张期血压（mmHg）79(13)体重指数27(6)吸烟者13%血管疾病15%糖尿病23%

非透析患者(n=6247)eGFR（ml/min/1.73m2）27(13)蛋白尿80%基线血脂水平AmHeartJ2010;0:1-10.e10SHARP：基础文献和数据分析计划辛伐他汀单药治疗1年LDL-C较基线降低30mg/dL,而依折麦布/辛伐他汀LDL-C较基线降低43mg/dL在试验第1年，辛伐他汀单药治疗较安慰剂组进一步降低LDL-C28%，依折麦布/辛伐他汀较安慰剂进一步降低LDL-C40%，较辛伐他汀单药治疗进一步降低LDL-C30%证实了依折麦布联合辛伐他汀的安全性（1年结果）在主要结果解盲之前，数据分析的修订计划已作为附录发表心肾保护研究（SHARP）：随机临床研究以评估9,438名慢性肾病患者的降低密度脂蛋白胆固醇的效果SHARP协作组AmHeartJ2010;0:1-10.e10辛伐他汀/依折麦布在1年时，

对于LDL-C和apoB的降低生化参数SimvvsPlaceboSimv/EzevsSimvSimv/EzevsPlaceboTotalcholesterol-0.97-0.43-1.39LDLcholesterol-0.75-0.34-1.09HDLcholesterol0.05-0.030.02Non-HDLcholesterol-1.01-0.40-1.41Triglycerides-0.640.07-0.57ApolipoproteinB-21-7-28ApolipoproteinA14.1-1.03.2辛伐他汀/依折麦布在2.5年时，对于LDL-C和的作用BiochemicalparameterSimv/EzePlaceboAbsolutedifferencePercentagedifferencepTotalcholesterol3.664.73-1.07-23%<0.0001LDLcholesterol1.802.65-0.85-32%<0.0001HDLcholesterol1.141.130.022%0.03Non-HDLcholesterol2.523.60-1.08-30%<0.0001Triglycerides1.842.12-0.28-13%<0.0001ApolipoproteinB7093-23-24%<0.0001ApolipoproteinA114514321%0.003SHARP：研究中期的依从性和LDL-C降幅依折麦布/辛伐他汀安慰剂依从性66%64%非研究他汀类药物5%8%任何降脂治疗71%8%～2/3依从性32mg/dL的LDL-C降幅，2/3的依从性，等同于50mg/dL，100%的依从性SHARP：主要结果关键结果主要动脉粥样硬化事件（冠心病死亡，心肌梗死，非出血性卒中，或任何血运重建术）次要结果

主要血管事件（心源性死亡，心肌梗死，任何

脑卒中，或任何血运重建术）主要动脉粥样硬化事件的各个组份主要肾脏结果

终末期肾脏疾病（透析或移植）012345随访年数0510152025事件发生率（%）风险比0.83(0.74–0.94)Logrank2P=0.0022安慰剂依折麦布/辛伐他汀SHARP：主要动脉粥样硬化事件CTT：对主要动脉粥样硬化事件的影响动脉粥样硬化事件发生率的比例减少（98%置信区间）0%5%10%15%20%25%30%他汀比对照组(21项试验)治疗组之间的平均LDL胆固醇差异（mg/dL）SHARP32mg/dL020401030他汀不同剂量比较（5项试验）CTT（CholesterolTreatmentTrialists）大型他汀类药物胆固醇治疗临床实验荟萃分析N=170,000SHARP风险降低17%预测的降幅结果

风险比&95%CI事件安慰剂依折麦布/辛伐他汀(n=4620)(n=4650)SHARP:主要动脉粥样硬化事件和主要血管事件主要冠脉事件213(4.6%)230(5.0%)非出血性脑卒中131(2.8%)174(3.8%)任何血运重建术284(6.1%)352(7.6%)主要动脉粥样硬化事件

526(11.3%)619(13.4%)16.5%SE5.4降低(p=0.0022)依折麦布/辛伐他汀更好安慰剂更好其他心源性死亡162(3.5%)182(3.9%)出血性脑卒中45(1.0%)37(0.8%)其他主要血管事件207(4.5%)218(4.7%)5.4%SE9.4(p=0.57)主要血管事件701(15.1%)814(17.6%)15.3%SE4.7(p=0.0012)0.60.81.01.21.4降低降低SHARP：死亡原因分析

风险比&95%CI事件 安慰剂依折麦布/辛伐他汀(n=4620)(n=4650)冠状动脉疾病91(2.0%)90(1.9%)其他心脏疾病162(3.5%)182(3.9%)亚组总计：所有心源性死亡253(5.4%)272(5.9%)7.4%SE8.4减少(p=0.38)脑卒中68(1.5%)78(1.7%)其他血管40(0.9%)38(0.8%)亚组总计：所有血管性死亡361(7.8%)388(8.4%)7.3%SE7.0减少(p=0.30)癌症150(3.2%)128(2.8%)肾病164(3.5%)173(3.7%)其他非血管性亚组总计：所有非血管性死亡668(14.4%)612(13.2%)8.6%SE5.8增加(p=0.14)不明原因113(2.4%)115(2.5%)总计：全因死亡1142(24.6%)1115(24.1%)1.9%SE4.2增加(p=0.65)0.60.81.01.21.4354(7.6%)311(6.7%)依折麦布/辛伐他汀更好安慰剂更好SHARP：各亚组的疗效在最初随机接受依折麦布/辛伐他汀或安慰剂的8384名患者中，主要的血管事件风险比是0.84(95%置信区间0.75–0.93;p=0.0010)在研究的全部亚组中，主要动脉粥样硬化事件均有降低（包括非透析和透析治疗的患者）

风险比&95%CI安慰剂依折麦布/辛伐他汀(n=4620)(n=4650)非透析(n=6247)296(9.5%)373(11.9%)透析(n=3023)230(15.0%)246(16.5%)任何患者526(11.3%)619(13.4%)16.5%SE5.4降低(p=0.0022)0.60.81.01.21.4SHARP：主要动脉粥样硬化事件，按随机时的肾功能状况非透析或透析治疗患者之间无显著性差异(p=0.25)依折麦布/辛伐他汀更好安慰剂更好慢性肾脏病患者降脂治疗临床研究小结StudyPopulationDesignPrimaryEndpointDuration

(Months)TreatmentRRR

95%CIALERT1

n=2102,renaltransplantrecipientsRCTCardiacdeath,NFMIcardiacprocedures

60Fluvastatin

40-80mg/day17%

0.64-1.06

(P=0.139)4D2

n=1255,diabeticsonhemodialysisRCTCardiacdeath,fatalstroke,NFMI,orstroke

48Atorvastatin

20mg/day8%

0.77-1.10

(P=0.37)AURORA3n=2776,end-stagerenaldiseaseonmaintenancehemodialysisRCTTimetoamajorcardiovascularevent

45.6Rosuvastatin

10mg/day4%

0.84-1.11

(P=0.59)SHARPn=9438,predialysisanddialysisRCTMajorarthrosclerosisevents(coronarydeath,myocardialinfarction,ischemicstrokeandanyrevascularizationprocedure)>4.9yrsSimvastatin20mg/day+ezetimibeor10mg/dayvsplacebo

17%0.74–0.94(p=0.002)1.HarperCRetal.JAmCollCardiol.2008;51(25):2375–2384.2。HarperCRetal.JAmCollCardiol.2008;51(25):2375–2384;3.FellstromBCetal.NEnglJMed.2009;360:1395–14070.50.7511.52Trial事件(%患者)AllocatedLDL-CreductionAllocatedcontrolRiskratio(RR)permmol/LLDL-CreductionpLDL-CreductionbetterControlbetter99%or95%CISHARP和其他研究的综合分析:

非致死性心肌梗死4D33(1.91)35(2.02)AURORA91(1.97)107(2.33)ALERT54(1.03)65(1.24)SHARP134(0.71)159(0.85)c32=0.3(p=0.96)小计:4肾脏相关研究312(1.02)366(1.21)0.83(0.70-0.98)

0.0323项其他研究3307(0.97)4386(1.29)0.73(0.70-0.76)

<0.0001所有研究3619(0.97)4752(1.29)0.74(0.70-0.77)

<0.0001肾脏相关研究和非肾脏相关研究的差别c12=2.2(p=0.14)0.50.7511.52Trial事件(%患者)AllocatedLDL-CreductionAllocatedcontrolRiskratio(RR)permmol/LLDL-CreductionpLDL-CreductionbetterControlbetter99%or95%CISHARP和其他研究的综合分析:

非致死性非出血性卒中4D31(1.80)29(1.67)AURORA46(0.99)39(0.84)ALERT51(0.97)40(0.76)SHARP97(0.51)128(0.68)c32=6.4(p=0.09)小计:4肾脏相关研究225(0.73)236(0.77)0.95(0.77-1.17)

0.6523项其他研究1624(0.48)2052(0.61)0.78(0.73-0.83)

<0.0001所有研究1849(0.50)2288(0.62)0.79(0.74-0.84)

<0.0001肾脏相关研究和非肾脏相关研究的差别c12=3.4(p=0.07)0.50.7511.52Trial事件(%患者)AllocatedLDL-CreductionAllocatedcontrolRiskratio(RR)permmol/LLDL-CreductionpLDL-CreductionbetterControlbetter99%or95%CISHARP和其他研究的综合分析:

冠脉重建4D55(3.31)72(4.29)AURORA55(1.20)70(1.53)ALERT52(1.00)60(1.15)SHARP149(0.79)203(1.09)c32=0.8(p=0.85)小计:4肾脏相关研究311(1.02)405(1.34)0.74(0.63-0.87)

0.000423项其他研究5191(1.54)6605(1.99)0.75(0.72-0.78)

<0.0001所有研究5502(1.50)7010(1.94)0.75(0.72-0.77)

<0.0001肾脏相关研究和非肾脏相关研究的差别c12=0.0(p=0.90)0.50.7511.52Trial事件(%患者)AllocatedLDL-CreductionAllocatedcontrolRiskratio(RR)permmol/LLDL-CreductionpLDL-CreductionbetterControlbetter99%or95%CISHARP和其他研究的综合分析:

血管性死亡4D151(8.52)167(9.36)AURORA324(6.87)324(6.86)ALERT66(1.23)73(1.36)SH