医学T淋巴细胞免疫

医学T淋巴细胞免疫第1页/共50页

牛牛文库文档分享第2页/共50页T细胞应答的三个阶段1、T细胞特异性识别抗原阶段2、T细胞活化、增殖、分化阶段3、T细胞产生免疫效应及及转归阶段

牛牛文库文档分享第3页/共50页第一节T细胞对抗原的识别抗原识别:初始T细胞膜表面抗原识别受体TCR与APC表面的抗原肽-MHC分子复合物特异结合的过程.抗原提呈:APC表面的抗原肽-MHC分子复合物与T细胞表面TCR结合，将抗原信息提呈给T细胞，从而活化T细胞的过程。

牛牛文库文档分享第4页/共50页APC与T细胞的相互作用

1.

T细胞表面的黏附分子与APC表面相应配体结合:Tcell(CD2,LFA-1)----APC(LFA-3，ICAM-1）非特异性结合,是可逆的.2.

TCR与pMHC结合:

特异性MHC限制性:

TCR在特异性识别抗原肽时,同时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子,这种特性称为MHC限制性.LFA-1构象改变，增强与ICAM-1的亲和力。

牛牛文库文档分享第5页/共50页3.

CD8与MHC-I,CD4与MHC-II的结合:辅助性,增强TCR与pMHC的亲和力，协助T细胞活化信号的传递(p56lck),4.

T细胞与APC表面的多种协同刺激分子的结合:

(CD28/B7）增强TCR与Ag的亲和力,为T细胞进一步活化提供协同刺激信号.

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牛牛文库文档分享第7页/共50页T细胞与APC的结合

牛牛文库文档分享第8页/共50页5.免疫突触的形成免疫突触(immunologicalsynapse):

是指T细胞在和APC识别结合的过程中，在T细胞表面独特的区域上,聚集着一组TCR,其周围是一圈黏附分子,这个结构称为免疫突触.动态形成过程：TCR-pMHC结合后5分钟开始形成，一旦形成可持续小时。免疫突触意义:助于增强TCR与抗原肽-MHC复合物相互作用的亲和力。促进T细胞信号传导:易于信号分子的相互作用及信号通路的激活.改变细胞内骨架系统,细胞器结构:利于细胞效应的有效发挥。

牛牛文库文档分享第9页/共50页免疫突触的形成

牛牛文库文档分享第10页/共50页第二节T细胞活化、增殖和分化一.T细胞活化:需要双信号.(一)T细胞的活化的第一信号：TCR特异性识别pMHC分子复合物CD4orCD8分别识别MHCIIorMHCI

CD4,CD8,CD3胞浆部相聚，与之相连的酪氨酸激酶(p56lck,p59fyn)被激活。使CD3胞浆部的ITAM酪氨酸磷酸化，启动CD3分子传导信号.激活多种膜分子和细胞活化相关基因，初步活化T细胞（约激活后30分钟）。

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牛牛文库文档分享第12页/共50页(二)T细胞的活化的第二信号T细胞与APC表面协同刺激分子的结合:

CD28/CTLA-4------B7ICOS------B7-H2CD40L------CD40PD-1------PD-L1，PD-L2致T细胞完全活化，表达细胞因子及细胞因子受体。（活化后4小时明显升高）

牛牛文库文档分享第13页/共50页CD28/B7(正性共刺激分子）传导活化信号,促进IL-2基因转录，稳定IL-2mRNA,促进IL-2的合成。CTLA-4/B7(负性刺激分子),传导抑制信号,调节免疫应答的强度。启动晚,CTLA-4在活化性第二信号开始后24小时才表达,但与B7结合力高于CD28二十倍.正负性共刺激分子共同调控免疫应答的启动，应答强度，应答的终止。CD40L------CD40进一步活化APC。没有第二信号,导致T细胞无能(anergy),发生细胞凋亡,利于维持自身耐受。

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牛牛文库文档分享第16页/共50页二、T细胞活化的信号转导途径

信号转导（signaltransduction）：将胞外刺激信号传递至细胞内部，使核转录因子活化，转位到核内，活化相关基因的过程。（一）受体交联抗原与抗原受体结合，抗原受体的位置及构象发生改变而聚集在一起。受体交联可分别激活与其偶联的不同家族的蛋白酪氨酸激酶（proteintyrosinekinase,PTK）。

牛牛文库文档分享第17页/共50页NFATNF-κBAP-1

牛牛文库文档分享第18页/共50页（二）PTK（proteintyrosinekinase）活化1、p56lck——主要与CD4或CD8的胞浆尾部相连。2、p59fyn——CD3的ζ链相连，3、ZAP-70——在胞质中，带有SH2（Srchomology2,Src同源域2）功能区

TCR识别pMHC，受体交联(CD4,CD8,CD3胞浆部相聚)激活p56lck,p59fyn使CD3ITAM酪氨酸磷酸化与ZAP-70的SH2功能区结合，被56lck,p59fyn磷酸化激活PLC-γ途径和MAP激酶途径。

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主要途径：（一）PLC-γ活化途径（phospholipaseC-γ,磷脂酶C-γ

）（二）MAP激酶活化途径（motigenactivatedproteinkinase,丝裂原激活蛋白激酶）

牛牛文库文档分享第21页/共50页NFATAP-1AP-1NFATNF-κB

牛牛文库文档分享第22页/共50页Grb-2Sos生长结合蛋白鸟苷酸交换因子

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牛牛文库文档分享第25页/共50页IκB-NF-κBNF-κB

磷脂酰肌醇二磷酸三磷酸肌醇

甘油二酯钙调磷酸酶磷脂酶Cγ蛋白激酶CPLC-γ活化途径去磷酸化内质网

牛牛文库文档分享第26页/共50页三、T细胞活化信号涉及的靶基因1.

T细胞内活化转录因子(NFAT、NF-κB、AP-1等),结合到有关基因的调控区，增强启动子的活性，促使靶基因开始转录：细胞因子基因(IL-2的转录非常重要)。细胞因子受体基因，黏附分子基因，MHC基因，细胞因子再与T细胞上的相应受体结合，引起克隆扩增。2.时间顺序:共刺激分子和黏附分子的表达(T细胞活化后30分钟)细胞因子及受体的表达(T细胞活化后4小时)与细胞分裂有关的蛋白的表达(T细胞活化后14小时)

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四、抗原特异性T细胞克隆性增殖

和分化

（一）T细胞的增殖。IL-2/IL-2R：静止T细胞IL-2R由βγ两条链组成，数量少，亲和力较低。活化的T细胞IL2-R由αβγ三条链组成，数量增加，亲和力高。IL-2选择性促进抗原活化的T细胞增殖。

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（二）CD4+T细胞的分化

Th0

Th1

(细胞免疫)Th0

Th2(体液免疫)Th0

Th17

(自身免疫病,感染疾病)Th0

Treg

(Th3,Tr1)Th0Tfh(辅助B细胞产生抗体）Th0TmIL-4IL-12,

IFN-γIL-1β,

IL-6TGF-β，IL-12,

IL-21，IL-6

牛牛文库文档分享第30页/共50页部分活化的T细胞分化为长寿命的Tm，在再次免疫应答中起重要作用。IFN-γ

牛牛文库文档分享第31页/共50页CD8+T细胞活化的两条途径（1）Th细胞非依赖性:

（三）CD8+T细胞的增殖分化CD8+T细胞活化合成IL-2自身增殖并分化为细胞毒T细胞(CTL)

TCR-pMHCI（第一信号）

协同刺激分子（第二信号）病毒感染DC:

牛牛文库文档分享第32页/共50页（2）Th细胞依赖性：抗原分子脱落或靶细胞凋亡APC摄取pMHC-II复合物活化Th细胞释放细胞因子(IL-2)增殖分化成CTL

交叉提呈途径pMHCI激活CD8+细胞

牛牛文库文档分享第33页/共50页第三节T细胞的效应功能

一.

Th1细胞的生物学活性:与Th1细胞激活后分泌的细胞因子有关(IFN-γ,

TNF-α，LTα,

IL-2，IL-3,

GM-CSF)1.

Th1细胞对MΦ的作用1）激活MΦ：Th1细胞通过IFN-γ，及CD40L，向MΦ提供激活信号.活化的MΦ通过上调表达B7和MHCII类分子，增强Ag提呈和激活CD4+T细胞能力，分泌IL-12等促进Th0向Th1细胞分化，进一步扩大Th1细胞应答的效应。

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2）诱生并募集MΦTh1细胞产生IL-3和GM-CSF，促进骨髓造血干细胞分化为新的单核细胞.Th1产生TNF-α、LT-α、MCP-1等，可分别诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进MΦ和淋巴细胞黏附于血管内皮，继而穿越血管壁，并通过趋化运动被募集到感染灶。

牛牛文库文档分享第35页/共50页2.

Th1细胞对淋巴细胞的作用

IFN-γ辅助B细胞产生IgG2a,增强MΦ对病原体的吞噬（调理吞噬作用）。

IL-2,IFN-γ

促进Th1,

Th2

,CTL,

NK等活化,放大免疫效应.3.Th1细胞对中性粒细胞的作用

Th1产生LT和TNF-α，促炎，可活化中性粒细胞，促进其杀伤病原体。

牛牛文库文档分享第36页/共50页二.

Th2细胞的生物学活性1.辅助体液免疫应答:

IL-4,IL-5,IL-10,IL-13促进B细胞增殖分化成浆细胞,产生抗体.2.参与抗寄生虫感染及超敏反应性炎症:IL-4促进B细胞产生IgE,引起肥大细胞,嗜碱性粒细胞脱颗粒.参与I型过敏反应,IL-5促进嗜酸性粒细胞生成.

牛牛文库文档分享第37页/共50页三.

Th17细胞的生物学活性：分泌IL-17，IL-22,IL-21，刺激其他细胞分泌促炎细胞因子，趋化细胞因子，集落刺激因子，参与固有免疫应答，炎症反应，感染性疾病，自身免疫性疾病。

牛牛文库文档分享第38页/共50页G-CSF,

GM-CSF:刺激骨髓造血干细胞产生粒细胞,单核细胞等.IL-1β,

TNF-α,IL-6:促炎因子,促进血管扩张,通透性增强,内皮细胞表达黏附因子.

IL-8,

MCP-1:趋化因子,使中性粒细胞,单核细胞趋化到炎症部位.

牛牛文库文档分享第39页/共50页四.Tfh的效应:分泌IL-21，表面表达CD40L，ICOS与B细胞表面的CD40及ICOSL结合，辅助B细胞存活、增殖、分化，抗体的类别转换和亲和力成熟。

牛牛文库文档分享第40页/共50页五.

CTL细胞的效应杀伤内含病原体的宿主细胞，肿瘤细胞（一）效-靶细胞结合效应性CTL在趋化性CK作用下，聚集到感染灶，高表达黏附分子（LFA-1、CD2等），有效结合表达相应受体（ICAM-1、LFA-3）的靶细胞。TCR识别特异性抗原。进一步增强效靶细胞表面的黏附因子的结合。（二）CTL的极化

TCR及共受体向效-靶细胞接触部位聚集，导致CTL内亚显微结构极化，细胞骨架系统、高尔基复合体及胞浆颗粒均向效-靶细胞接触部位重新排列和分布，保证CTL分泌的非特异性效应分子作用于所接触的靶细胞。

牛牛文库文档分享第41页/共50页（三）致死性攻击1.穿孔素(perforin):在靶细胞膜上凿孔,引起细胞崩裂.2.引起靶细胞凋亡：颗粒酶(granzyme):丝氨酸蛋白酶，活化相关酶系统引起凋亡。FasL/Fas：CTL表达膜型和可溶型FasL，与靶细胞表面的Fas结合，激活胱天蛋白酶（caspase),诱导凋亡。TNF-α/TNF-αR：激活胱天蛋白酶,诱导凋亡。

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牛牛文库文档分享第44页/共50页六、活化T细胞的转归1.记忆性T细胞：T细胞进行克隆扩增后，部分细胞分化为记忆性T细胞（Tm），Tm：CD45RA-CD45