碳青霉烯类药物研究进展

关于碳青霉烯类药物研究进展第一页，共四十七页，编辑于2023年，星期三发展背景β-内酰胺类是一类非常重要的抗生素,其作用机制主要是通过破坏微生物细胞壁的生物合成,抑制病原微生物。然而由于一些病原微生物能分泌β-内酰胺酶,水解青霉素、头孢菌素等传统β-内酰胺类抗生素的骨架结构,致使这些抗生素失去抗菌活性。因此,如何解决病原微生物的耐药性成为抗生素研发的首要问题。第二页，共四十七页，编辑于2023年，星期三碳青霉烯类抗生素碳青霉烯类抗生素（penems）是20世纪70年代开始研究的一类具有特定分子结构的β-内酰胺类抗生素。作用机制：抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPS），从而阻碍细胞壁粘肽形成，使细胞壁缺损，菌体膨胀致细胞浆渗透压改变和细胞溶解，从而杀灭细菌。其对宿主毒性小。第三页，共四十七页，编辑于2023年，星期三第1个碳青霉烯类抗生素是美国Merck公司的科学家从链霉菌发酵液中分离出的硫霉素,但硫霉素的化学稳定性差,对其结构进行修饰,使亚胺甲基化而得到稳定的衍生物亚胺培南。第四页，共四十七页，编辑于2023年，星期三优势结构碳青霉烯的骨架结构介于青霉素与头孢菌素之间,其结构区别在于青霉素的青霉烷环l位硫原子被碳原子代替,并在五元环的2,3位原子间有一双键。第五页，共四十七页，编辑于2023年，星期三目前上市的品种亚安培南imipenem

原发厂：Merck上市时间：1985年帕尼培南panipenemSankyo（日本三共）1994美罗培南MeropenemSumitome（日本柱友）＋AstraZeneca（阿斯利康）1995法罗培南FaropenemDaiichiPharmaceutical（日本第一制药）1997厄他培南ErtapenenmMerck2002比阿培南BiapenemWyeth2002多尼培南DoripenemShiongi（日本盐野义）未在中国上市和研发中：泰吡培南酯托莫培南阿祖培南头茂培南第六页，共四十七页，编辑于2023年，星期三机制特点亚胺培南与PBP的结合，尤其是PBP2的亲和力很强，阻碍细胞壁的合成，使细胞迅速肿胀，溶解美罗培南能迅速渗透入肠杆菌科和铜绿假单孢菌靶位，主要是与PBP2和PBP3紧密结合。厄他培南大肠杆菌PBP1a、1b、2、3、4、5位结合牢固，与大肠杆菌PBP2

和PBP3有极强的亲和力。帕尼培南对金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，对大肠杆菌、粘质沙霉菌和铜绿假单孢菌作用靶位为PBP2。第七页，共四十七页，编辑于2023年，星期三1234提高蛋白结合率，延长半衰期泰吡培南酯法罗培南（代表药物：厄他培南）（口服）制备长效剂型、口服剂型提高抗菌能力降低不良反应通过X位的甲基化，提高对DHP-1酶的稳定性，同时减少肾毒性（代表药物：美罗培兰）提高稳定性研究发展方向X位甲基化R位环合（代表药物比阿培南）R位结构的特殊修饰（多尼培南抗铜绿、泰吡培南酯对MRSA效果）第八页，共四十七页，编辑于2023年，星期三特殊使用级药物门诊禁用需要严格控制使用，避免细菌过快产生耐药的抗菌药物必须具有严格的临床应用指征，经抗感染及有关专家同意，由高级专业技术资格的医生开具处方方可（其他还有第四代头孢菌素，糖肽类，深部抗真菌类）第九页，共四十七页，编辑于2023年，星期三适应人群疑产ESBLs菌株、产AmpC酶菌株或同时产ESBLs及AmpC酶菌株的感染或近期有住院史，住养老院，抗生素使用史二线治疗第三、四代头孢菌素及复合制剂疗效不理想的细菌引起的腹膜炎、肺炎、败血症等重症感染（院内获得性肺炎、败血症、腹膜炎以及中性粒细胞减少的发热病人）在病原体明确前，广谱覆盖可能的病原菌，常作为经验性治疗的首选药物，病原明确后可继续使用，也可“降阶梯治疗”。严格掌握适应症不推荐中耳炎、慢支急性发作，外科预防、CAP第十页，共四十七页，编辑于2023年，星期三使用注意123肾功能不全者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药（阿比培南）4原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物（美罗培南、帕尼培南、比阿培南）5广谱抗菌活性，应注意菌群失调及二重感染可能（伪膜性肠炎）注意药物过敏反应的发生。不宜用于治疗轻症感染，更不可作为预防用药；第十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期三第十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期三肌酐清除率<5ml/min/1.73m2且正在进行血透的患者用量参考<6-20ml/min/1.73m2第十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期三其他培南类肾功不全剂量调整

第十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期三不良反应亚胺培南／西司他丁：①胃肠道系统：表现为恶心、呕吐、肠道二重感染、口腔白念珠菌感染。②神经系统：表现为抽搐、惊厥、癫痫发作、肌肉痉挛、躁动不安、兴奋多语、语无伦次、幻听幻觉。③听觉、视觉系统：眩晕耳呜、听力下降、黄绿视。④心血管系统：窦性心动过速、房室传导阻滞。⑤泌尿系统：粉红色尿。⑥血液系统：溶血危象。白细胞减少，嗜酸粒细胞增多，血小板增多或血小板减少，凝血酶原时间延长，血清转氨酶升高。⑦变态反应：药疹、药物热、粒细胞下降等。美罗培南、帕尼培南/倍他米隆尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。比阿培南(脑脊液浓度达8%-15%血药浓度）日本用于儿童脑膜炎，适宜人群老年伴神经感染第十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期三根据抗菌谱分为三类厄他培南亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、多尼培南社区获得性肺炎感染对非发酵的革兰阴性菌抗菌活性有限对MRSA具有抗菌活性对医院获得性感染——假单胞菌和不动杆菌具有抗菌活性泰吡培南酯第十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期三第十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期三厄它培南特点：半衰期长，QD给药即可可用于社区获得性肺炎肠球菌属、铜绿假单胞菌、不动杆菌、MRSA耐药第十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期三亚胺培南西司他丁特点：耐酶力强对DHP-1酶不稳定（单药）不良反应大（肾毒性、神经毒性强不适合中枢系统感染第十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期三厄他培南第二十页，共四十七页，编辑于2023年，星期三法罗培南背景：日本研发中国上市美国FDA未批准未批准理由：replidyne公司四种适应症（急性细菌性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作、CAP、无并发症的皮肤感染）临床有待进一步确定特点：可口服对厌氧菌在同属中作用最强铜绿假单胞菌耐药第二十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期三法罗培南第二十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期三比阿培南特点：肾毒性神经毒性低，中枢系统感染可用对厌氧菌（亚胺2-4倍）铜绿和不动杆菌作用明显第二十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期三美罗培南MERREM®I.V.(meropenemforInjection)AstraZenecagroupofcompanies.Wilmington,DE19850Rev12/20142001,2007,2011MerckSharp&DohmeCorp.,asubsidiaryofMerck&Co.,Inc.第二十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期三美罗培南特点：毒性低可中枢系统给药对肠杆菌科作用较强，对铜绿敏感性50%美罗培南第二十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期三多利培南doribxFDA在2012年1月5号叫停了Doribax对VAP作用研究的临床试验适应症只有两个复杂性腹腔感染和复杂性泌尿系统感染第二十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期三

耐药！碳青霉烯类抗菌药物仍为迄今抗菌谱最广，抗菌作用较强的一类，是临床治疗产ESBLs和AmpC酶细菌引起的严重感染性疾病的最佳抗菌药物。但随着该类药物越来越广泛的被用于临床，临床目前已出现耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等多重耐药菌。美国疾病预防控制中心（CentersforDiseaseControlandPrevention，CDC）于2012年颁布了耐碳青霉烯类肠杆菌控制指南（以下简称“美国CDC指南”）。对CRE的临时监控定义为对多立培南、美罗培南或亚胺培南其中之一不敏感且对三代头孢头孢曲松、头孢噻肟及头孢他啶耐药。其中肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌为重点监测对象。第二十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期三抗菌活性的比较抗G+活性

亚胺培南>帕尼培南>厄他培南>美罗培南，多尼培南>美罗培南抗G-活性美罗培南≥厄他培南>帕尼培南≥亚胺培南，多尼培南>亚胺培南对铜绿假单胞活性多尼培南>比阿培南（4-8倍）>美罗培南>亚胺培南>帕尼培南

抗厌氧菌活性

法罗培南>比阿培南>亚胺培南=美罗培南>厄他培南泰吡培南酯抗MRSA最强第二十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期三，Mohnarin显示我国三级医院大肠埃希菌中CRE的发生率近4年间未明显升高,为1%2.4%,而肺炎克雷伯菌中CRE的发生率连年上升,从2009年的3.2%升至2012年的6.0%以上CRE耐药菌主要包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌及其他肠杆菌科细菌，通常表现为多重耐药。第二十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期三肠杆菌科细菌对3种碳青霉烯类的耐药率仍然较低，不同菌种的耐药率大多在10．0％以下肠杆菌科均出现少数碳青霉烯类耐药株2014中国chinet细菌耐药性监测第三十页，共四十七页，编辑于2023年，星期三不动杆菌属（鲍曼不动杆菌占９３．０％）对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为６２．４％和６６．７％。头孢哌酮－舒巴坦、阿米卡星和米诺环素更适合不动杆菌的治疗第三十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期三010302耐碳青霉烯类药物药物靶位青霉素结合蛋白的变异导致与药物亲和力降低β-内酰胺酶（碳青霉烯酶）的产生【主要作用机制】细菌外膜孔蛋白缺失和主动外排泵系统的过度表达耐药机制第三十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期三碳青霉烯酶A丝氨酸酶A：肠杆菌科多见，铜绿少B：肠杆菌科、铜绿、不动中均可见D：不动杆菌中多见B金属β-内酰胺酶类DOXA酶碳青霉烯酶分类第三十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期三碳青霉烯酶A类丝氨酸酶类肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）【流行广泛】GES、NMC-A、IMI、SME【偶见】B类金属β-内酰胺酶类对亚胺培南耐药的金属β-内酰胺酶（IMP）Verona整合子编码的金属β-内酰胺酶（VIM）和新德里金属β-内酰胺酶（NDM）D类的苯唑西林酶OXA-48和OXA-181【多见】第三十四页，共四十七页，编辑于2023年，星期三KPC的发现与特点它最早于1996年分离自美国北卡罗莱纳州的一株对碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌中，迄今为止，已有12种KPC酶报道。我国是2006年浙江分离的产KPC-2的肺炎克雷伯菌。产质粒介导的KPC酶是肠杆菌科细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因，其能有效地水解碳青霉烯类、头孢菌素类、青霉素类、氨曲南等多种抗生素及β-内酰胺酶抑制剂（克拉维酸及他唑巴坦）。CLSI药敏试验自动化的药敏试验改良hodge验证试验基因检测（PCR扩增）第三十五页，共四十七页，编辑于2023年，星期三产碳青霉烯酶参照2014CLSI标准执行分离接种全部微生物鉴定系统鉴定药敏试验（表型筛查）改良Hodge试验（表型确认）酶基因检测（基因检测）第三十六页，共四十七页，编辑于2023年，星期三第三十七页，共四十七页，编辑于2023年，星期三多重耐药分布广泛基因元件的可移动性blaKPC基因定位于高度保守的Tn3转座子KPC生物学特点转座子往往还携带有其他多种耐药基因，如氟喹诺酮耐药基因决定簇、氨基糖苷修饰酶或β-内酰胺酶基因，大肠埃希菌、肠杆菌属、沙雷菌属和沙门菌某些菌属铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌中第三十八页，共四十七页，编辑于2023年，星期三金属β-内酰胺酶金属β-内酰胺（MBLs）是一类在发挥水解活性时需要金属离子（通常是Zn2+）介导的β-内酰胺酶，该酶的水解作用可以被金属螯合剂如EDTA所抑制。这些MBLs定位于不同的基因环境中，但通常位于整合子上，通过与转座子或质粒关联，导致其在不同菌种间播散。常见NDM-1型还有IMP型VIM型通过表型筛查表型确认（双纸片协同试验）基因检测确定第三十九页，共四十七页，编辑于2023年，星期三D酶其由一群OXA变异体构成，大部分的OXA酶不能被商业化的β-内酰胺酶抑制剂所抑制（目前报道了超过250种OXA酶）1体外能被NaCl抑制2对碳青霉烯类抗生素仅有低水平水解能力（对亚胺培南的水解速率是青霉素的1%-3%）3大多存在于不动杆菌中（通过质粒、转座子结构在细菌间克隆水平传播）第四十页，共四十七页，编辑于2023年，星期三外膜通透性下降及主动外排表达增多膜孔蛋白缺失使得抗生素进入细菌胞内受阻，细菌内抗生素浓度降低（影响MIC值）如亚胺培南OprD2的缺失细菌的外膜上还有特殊的药物外排泵系统大肠埃希菌以acrAB-TlC起主要作用铜绿假单胞菌以MexABOprM（天然耐药）起主要作用有研究发现，美罗培南是MexAB‐OprM的底物，但亚胺培南等其他碳青霉烯类均不是其底物鲍曼不动杆菌以AdeABC起主要作用第四十一页，共四十七页，编辑于2023年，星期三药物治疗O轻\中度感染:敏感药物单用即可氨基糖苷类\氟喹诺酮类\磷霉素等联合用药如氨基糖昔类联合环丙沙星加酶抑制剂复合制剂(头孢哌酮舒巴坦\派拉西林他唑巴坦)环丙沙星联合磷霉素或加酶抑制剂复合制剂等无效患者可以选用替加环素\多载菌素O重度感染:根据药物敏感性测定结果选择敏感或中介的抗菌药物联合用药如替加环素联合多黏菌素或磷霉素或氨基糖苷类加酶抑制剂复合制剂联合氨基糖昔类或多载菌素或氟喹诺酮类O应严密观察患者治疗反应及时根据药物敏感性测定结果以及临床治疗反应调整治疗方案第四十二页，共四十七页，编辑于2023年，星期三替加环素01高度抗菌活性

MRSAMSSA、糖肽类中介金黄色葡萄球菌粪肠球菌（万古敏感）屎肠球菌链球菌其他02良好抗菌作用大肠埃希菌肺炎克雷伯菌其他肠杆菌科鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌替加环素对假单胞菌属（铜绿假单胞菌）和变形杆菌天然耐药，对治疗多种多重耐药革兰阴性菌引起的感染效果显著CRE和产碳青霉烯酶的不动杆菌03较好抗菌作用拟杆菌属产气荚膜梭菌微小消化链球菌第四十三页，共四十七页，编辑于2023年，星期三使用注意1Age>18岁孕妇禁用过敏者禁用（四环素过敏慎用）2轻中肝功损害无需调整剂量重度肝损伤（首剂不变，维持剂量减半）3对血药浓度影响（降低地高辛升高华法林）

Poulakou等回顾性分析了在重症监护病房用替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌和肺炎克雷伯菌的临床表现，结果表明其成功率为80%。Ahmed等报道替加环素在体外有很好的抗菌活性，93%的碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌对替加环素敏感美国