系统性血管炎

关于系统性血管炎第一页，共六十八页，编辑于2023年，星期三FriedrichWegener，1930尸检发现：具有肉芽肿性坏死性炎症及坏死性肾小球肾炎：韦格纳肉芽肿第二页，共六十八页，编辑于2023年，星期三肉芽肿necrosis激活的多形核细胞集聚,包括巨噬细胞(可融合形成巨细胞）。肉芽肿形成提示病变的慢性化。第三页，共六十八页，编辑于2023年，星期三

NewEnglJMed.2005;352:392ArthritisRheum.2008;58:834.同时具有炎症和肉芽肿，不同于MPA第四页，共六十八页，编辑于2023年，星期三LungCrescenticGN第五页，共六十八页，编辑于2023年，星期三早期阶段以中性粒细胞浸润、坏死为突出表现的微脓肿形成之后多核巨细胞浸润形成非典型肉芽肿性炎症上述两种改变不是绝对的主要病理特征：第六页，共六十八页，编辑于2023年，星期三FriedrichWegener，1907—1990德国纳粹党的早期成员第七页，共六十八页，编辑于2023年，星期三2007年：美国胸科医师学会委员会投票一致同意收回授予韦格纳的临床大师奖，并建议更名2009年：《CHEST》发表专文提出用“坏死性肉芽肿性血管炎（NGV）”的新命名取代WG，但未获广泛认同第八页，共六十八页，编辑于2023年，星期三2011年：ACREULARASN(AmericanSocietyofNephrology)上述三个学术机构的风湿病、肾病和病理专家建议：将荣誉性命名的疾病逐渐改成基于疾病特点或疾病病因的命名。A&R；2011.63,863–864第九页，共六十八页，编辑于2023年，星期三肉芽肿性多血管炎（GranulomatosisWithPolyangiitis，GPA）：Wegener’sGranulomatosis明确和MPA具有相似的病理特点（多血管炎）强调和MPA不同（肉芽肿）ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.63,No.4,April2011,pp863–864Nat.Rev.Rheumatol.8,74–76(2012)第十页，共六十八页，编辑于2023年，星期三巨细胞坏死组织第十一页，共六十八页，编辑于2023年，星期三microscopicpolyarteritis（MPA）改为microscopicpolyangiitis

ClinicalandExperimentalImmunology,2011：164,7–10第十二页，共六十八页，编辑于2023年，星期三系统性血管炎（SV）的重新命名SV的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持生物制剂的使用第十三页，共六十八页，编辑于2023年，星期三第十四页，共六十八页，编辑于2023年，星期三第十五页，共六十八页，编辑于2023年，星期三LargeVesselVasculitis(LVV):TakayasuArteritis(TAK)andGiantCellArteritis(GCA)MediumVesselVasculitis(MVV):PolyarteritisNodosa(PAN)andKawasakiDisease(KD)SmallVesselVasculitis(SVV):

ANCA-AssociatedVasculitis(AAV)including:MicroscopicPolyangiitis(MPA),GranulomatosiswithPolyangiitis(Wegener’s)(GPA)andEosinophilicGranulomatosiswithPolyangiitis(ChurgStrauss)(EGPA)ImmuneComplexSVVincluding:Anti-GBMDisease,CryoglobulinemicVasculitis,IgAVasculitis(Henoch-Schönlein)(IgAV)andHypocomplementemicUrticarialVasculitis(Anti-C1qVasculitis)(HUV).第十六页，共六十八页，编辑于2023年，星期三VariableVesselVasculitis(VVV):Behçet'sDisease(BD)andCogan’sSyndrome(CS).SingleOrganVasculitis(SOV):CutaneousLeukocytoclasticAngiitis,CutaneousArteritis,PrimaryCNSVasculitisandIsolatedAortitis.VasculitisAssociatedwithSystemicDisease:LupusVasculitis,RheumatoidVasculitisandSarcoidVasculitis.VasculitisAssociatedwithProbableEtiology:HepatitisCVirus-AssociatedCryoglobulinemicVasculitis,HepatitisBVirus-AssociatedVasculitis,Syphilis-AssociatedAortitis,SerumSickness-AssociatedImmuneComplexVasculitis,Drug-AssociatedImmuneComplexVasculitis,Drug-AssociatedANCA-AssociatedVasculitisandCancer-AssociatedVasculitis.第十七页，共六十八页，编辑于2023年，星期三ChapelHill2012年新分类大血管炎（LVV）：大动脉炎（TAK）和巨细胞动脉炎（GCA）中等血管炎（MVV）：结节性多动脉炎（PAN）和川崎病（KD）小血管炎（SVV）:ANCA相关性小血管炎（AAV）：显微镜下多血管炎（MPA）,肉芽肿性多血管炎（GPA）、嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（ChurgStrauss，EGPA）免疫复合物性小血管炎：抗GBM性疾病，冷球蛋白血症性血管炎，IgA血管炎（Henoch-Schönlein）（IgAV）,低补体性荨麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）（HUV）变化血管的血管炎（variablevesselvasculitis，VVV）：白塞氏病（BD）和Cogan综合征（CS）单器官的血管炎（SOV）：皮肤白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉炎，原发性中枢神经系统血管炎，孤立性主动脉炎与系统性疾病相关的血管炎：狼疮性血管炎，类风湿性血管炎，结节病性血管炎与可能的病因相关的血管炎：丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎，乙肝病毒相关性血管炎，梅毒相关性主动脉炎，血清病相关性免疫复合物性血管炎，药物相关性免疫复合物性血管炎，肿瘤相关性血管炎第十八页，共六十八页，编辑于2023年，星期三较为全面的分类逐渐去除荣誉性命名缺陷之一：将来要重视影像学检查的新技术，尤其对中大血管炎的诊断和分类以及活动性判断的评估ChapelHill2012年新分类第十九页，共六十八页，编辑于2023年，星期三血管造影第二十页，共六十八页，编辑于2023年，星期三女31岁，低热伴咳嗽4月。辅查：ANA、抗dsDNA、抗ENA、ANCA、RF-，ESR＞100，CRP60，各项感染、肿瘤筛查-CT血管重建第二十一页，共六十八页，编辑于2023年，星期三第二十二页，共六十八页，编辑于2023年，星期三第二十三页，共六十八页，编辑于2023年，星期三女57岁，发热伴关节肿痛2月辅查：ANA、抗dsDNA、抗ENA、ANCA、RF-，ESR＞140，CRP100，各项感染、肿瘤筛查-PET-CT第二十四页，共六十八页，编辑于2023年，星期三应用FDGPET-CT评估LVV的疾病活动性LVV:TA,GCA,特发性主动脉炎FDG摄取与多种活动性评估指标强相关：ITAS(IndianTakayasuactivityscore),andKerr/NationalInstituteofHealthIndexESR,CRP,IL-6结论：PET/CT对LVV的诊断和活动性检测是一有价值的工具血管对FDG的摄取采用四级半定量方法：grade0=nouptake,grade1=lessthanliveruptake,grade2=similartoliveruptake,grade3=higherthanliveruptakeACRAbstract#:2362.第二十五页，共六十八页，编辑于2023年，星期三第2,3,4指固有动脉闭塞(栓塞)

对比增强核磁共振血管造影（MRA）:

简便安全无肾毒、无创、无辐射，适于中大血管受累血管节段性狭窄伴小动脉瘤(短箭头)第2,3,4手指血管闭塞(长箭头)常规血管造影对比增强MRAAnnRheumDis,May6,2010doi:10.1136/ard.2009.119032结节性多动脉炎

(中等血管)第二十六页，共六十八页，编辑于2023年，星期三ENT-limitiedGPA；renal-limitiedMPAGPA/MPA的治疗反应和预后与ANCA密切相关：PR3-ANCAvasculitis/MPO-ANCAvasculitis2012年新分类有待解决的问题第二十七页，共六十八页，编辑于2023年，星期三系统性血管炎（SV）的重新命名SV的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持生物制剂的使用第二十八页，共六十八页，编辑于2023年，星期三GPA（WG）:CTX的使用是治疗史上的里程碑干预 平均存活

无(<1960) 5个月50%Glucocorticoids 1年50%Glucocorticoids 8年80%

+CTX

(>1970)

第二十九页，共六十八页，编辑于2023年，星期三皮质激素CTX

血浆置换奠定了SV的传统治疗：第三十页，共六十八页，编辑于2023年，星期三系统性血管炎的治疗

主要受累血管 Chapel-Hill定义 治疗方案大血管

巨细胞动脉炎

大动脉炎

中型血管

多动脉炎

中小血管 韦格纳肉芽肿 Churg-Strauss综合症

显微镜下多血管炎小血管

过敏性紫癜 (RPGN新月体<50%)

特发性混合性冷球蛋白血症血浆交换GC+CTXGC+CTXGC+CTXWG:抗CD20单抗第三十一页，共六十八页，编辑于2023年，星期三CTX的毒性：出血性膀胱炎和膀胱癌

Finding(N=158)

Frequency(%)CYSTITIS 50BLADDERCA 5（随访8年）(16%at15yr)Hoffmanetal.AnnInternMed‘92;Talar-Williamsetal.AnnInternMed‘96第三十二页，共六十八页，编辑于2023年，星期三第三十三页，共六十八页，编辑于2023年，星期三CTX治疗后发生持续停经的比例short-CY：CYC

(0.5to1.0g/m2)/月，7次long-CY：CYC(0.5to1.0g/m2)/1-3个月，15-24次short-CY组，停止CY后，3名患者在1年内恢复月经AnnInternMed1993;119:366-926岁之前接受CTX治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者第三十四页，共六十八页，编辑于2023年，星期三CTX治疗AAV非常有效，但由于其副作用，长期使用应该避免！替代CTX长期使用的药物或方法？？？第三十五页，共六十八页，编辑于2023年，星期三EUVAS：欧洲血管炎研究小组

如何使用CTX副作用更少？有无替代CTX的药物？有无更好的治疗策略？第三十六页，共六十八页，编辑于2023年，星期三CTX：连续口服还是冲击治疗好？Harper,L,etal.ClinExpImmunol2011;164(s):56.

deGrootKetal.AnnInternMed.2009;150:670-80.AAV：149例，随访平均4.3年两组18个月时缓解率无差别但是…CYCLOPS研究第三十七页，共六十八页，编辑于2023年，星期三两组缓解率无差异起效速度相差无几AnnInternMed.2009;150:670-680.第三十八页，共六十八页，编辑于2023年，星期三CYCLOPS研究:

口服复发率更低死亡率、ESRD和副作用无差别PR3ANCA+者更易复发Harper,L,etal.ClinExpImmunol2011;164(s):56第三十九页，共六十八页，编辑于2023年，星期三CTX：限制疗程可以吗（3-4个月内）？Jayneetal.forEUVAS.NEJM.349;36.2003-AZA

PagnouxCetal.forFVSG.NEJM.2008;359:2790.AZAvs.MTX.

Hiemstraetal.forEUVAS.JAMA.2010;304:2381.MMFvs.AZA

下楼梯治疗（Step-downtherapy）从CTX到AZA、MTX或MMF诱导（CTX），维持（AZA、MTX或MMF）第四十页，共六十八页，编辑于2023年，星期三CyclophosphamideAzathioprineMonthsafterstudyentryProportionofsurvivingpatientswithoutrelapse36912151800.60.70.80.91.0Jayneetal.fortheEuropeanVasculitisStudyGroup.NEJM.349;36.2003Aza1.5mg/kg/d,prednisolone7.5mg/d*CYC2mg/kg/d+pred1mg/kg/d.(84.5%)(86.3%)155例WG(61%)MPA(39%)第四十一页，共六十八页，编辑于2023年，星期三PagnouxCetal.forFrenchVasculitisStudyGp.NEJM.2008;359:2790-2803.第四十二页，共六十八页，编辑于2023年，星期三Hiemstraetal.forEUVAS.JAMA.2010;304:2381.MMFvs.AZA

第四十三页，共六十八页，编辑于2023年，星期三AAV必须用CTX诱导缓解吗？deGrootetal.fortheEuropeanVasculitisStudyGroup(EUVAS).A&R.52:2461.2005.第四十四页，共六十八页，编辑于2023年，星期三缓解比例（6个月）89.893.5p=0.39%deGrootetal.fortheEuropeanVasculitisStudyGroup(EUVAS).A&R.52:2461.2005.轻中度的AAV可以完全不用CTX第四十五页，共六十八页，编辑于2023年，星期三缓解后停药？复发率高MonthsfromremissionRemissiontorelapsep=0,023,logrankMTXCYC(PtswhoneverachievedREMexcluded)~70%~46.5%Treatmentwithdrawn两组停药后复发率均高，CTX组复发率相对较低第四十六页，共六十八页，编辑于2023年，星期三AAV：如何维持？长期！

Continuedlong-termtherapy-persistentremissions(18mos)Jayneetal.fortheEuropeanVasculitisStudyGroup.NEJM.349;36.2003Azathioprinevs.MTXformaintenanceofremission

PagnouxCetal.forFrenchVasculitisStudyGp.NEJM.2008;359:2790-2803.

73%relapsesoccurredafterMTXorAzawasdiscontinued.

MMFvs.AZA.

HiemstraforEUVAS.JAMA.2010;304:2381.MostrelapsesfolloweddosereductionsofMMFandAZA第四十七页，共六十八页，编辑于2023年，星期三AAV维持期治疗的药物/viewarticle/772174

第四十八页，共六十八页，编辑于2023年，星期三诱导缓解巩固维持（长期）标准治疗（SOC）系统性血管炎的现代治疗策略尽可能减少CTX的使用，但：

黄种人的耐受好，CTX应更宽松和更长期的使用第四十九页，共六十八页，编辑于2023年，星期三AAV的治疗(EUVAS)：

诱导

维持局限型MTX和激素（15-25mg/w)低剂量激素+AZA或LEF或MTX(WG也可加TMPco)早期全身型

重型或难治性MTX或CTX和激素

CTX（RTX）同上

同上RevNephrol,2009,5(5):278–286.激素:服强的松/强的松龙1mg/(kg.d),3个月内渐减到15mg/d以下EUVAS=欧洲血管炎研究小组第五十页，共六十八页，编辑于2023年，星期三分类定义局限性仅有上下呼吸道狭窄而无系统受累或全身症状早期系统性无器官受累，或无威胁生命的疾病系统性肾脏及其他器官严重受累，血肌酐<500mmol/L(5.6mg/dl)严重性肾脏及其他器官功能衰竭，血肌酐>500mmol/L(5.6mg/dl)难治性对环磷酰胺和激素不敏感的进展性疾病EUVAS关于ANCA相关血管炎分类第五十一页，共六十八页，编辑于2023年，星期三LEF治疗难治性TA：15例激素(100%)、MTX(100%)、AZA(30%)、CyA(30%)、MMF(25%)和TNFa(7%)拮抗者LEF20mg/d，15例中12例显效CurrOpinRheumatol.

2013;25(1):3-9第五十二页，共六十八页，编辑于2023年，星期三ANCA相关性小血管炎:LEF20～30mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的维持期ANCA相关性血管炎患者。第五十三页，共六十八页，编辑于2023年，星期三系统性血管炎（SV）的重新命名SV的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持生物制剂的使用第五十四页，共六十八页，编辑于2023年，星期三传统的生物疗法：IvIg血浆置换和免疫吸附抗胸腺免疫球蛋白（ATG）第五十五页，共六十八页，编辑于2023年，星期三重症AAV（PEXIVAS研究）：血浆置换：3次/周，持续3周提高生成率，改善肾功能第五十六页，共六十八页，编辑于2023年，星期三依那西普治疗WG：无效疾病生物制剂(剂量)治疗数/安慰数(随访)好于安慰剂

与安慰剂无差别推荐等级韦格纳肉芽肿依那西普(25mg)89/85(26wk)

无病情持续缓解(BVAS/WG=0),复发率和复发数,持续低水平病情活动(BVAS/WG<3)患者数,缓解患者百分比(BVAS/WG=0),BVAS/WG曲线下总面积,生活质量4(不推荐)EtanerceptplusstandardtherapyforWegener’sgranulomatosis.Wegener’sGranulomatosisEtanerceptTrial(WGET)ResearchGroup.NEnglJMed,2005,352:351-361第五十七页，共六十八页，编辑于2023年，星期三英夫利昔治疗难治性AAV：部分有效疾病研究类型例数有效率

副作用

推荐等级难治性WG非对照(4)38例76%24%22=尝试性推荐Ramos-CasalsM,etal.Medicine(Baltimore),2008,87(6):345-64感染发生率高治疗时间和随访时间短难治性MPA非对照(1)13例77%23%2第五十八页，共六十八页，编辑于2023年，星期三NewHorizonsforTreatmentofANCA-associatedVasculitidesTimetoOustCyclophosphamideandOptforRituximab?Rheumatology.

2012;51(4):583-584.CD20单抗治疗AAV：最有希望第五十九页，共六十八页，编辑于2023年，星期三RITUXVAS研究RAVE研究2011年4月，FDA批准Rituximab用于GPA(WG)和MPA的治疗第六十页，共六十八页，编辑于2023年，星期三维持缓解的可能性自完全缓解至复发的天数不同治疗组完全缓解的时间CR的定义：BVAS/WG=0,泼尼松=0

P=0.7CYC-AZA(N=70)RTX(N=76)SpecksU.

andStoneJH.RAVE研究组.在初始方案治疗后的任何时候完全缓解率：利妥昔单抗77%CTX/AZA

71%但第18个月的总体缓解率仅36%第六十一页，共六十八页，编辑于2023年，星期三RTX治疗AAV：获得完全缓解或部分缓解的患者：90%表现为难治性血管炎；仅58%表现为肉芽肿。不同病变有效率不同：肺部病变：83.4%反应率，其中16.7%患者达到CR眶周肿块：44.4%反应率，其中无患者达到CR硬脑膜炎：50.0%反应率，其中8.3%患者达到CRNat.Rev.Rheumatol.8,74–76(2012)第六十二页，共六十八页，编辑于2023年，星期三如何使用RTX：Non-protocolizedre-treatment2002-2006375mg/m2x4or1gx2Re-treatmentbasedonclinicalrelapseProtocolizedre-treatment2006-2010

Immunosuppressiveagentsotherthansteroidswithdrawnattime0andsteroidstaperedTime(months)0 6121824Rituximab(1g)第六十三页，共六十八页，编辑于2023年，星期三第六十四页，共六十八页，编辑于2023年，星期三Refere