Meta分析与其应用-一附院住院医师培训

系统综述和Meta分析Meta分析的步骤和方法Meta分析常用的统计方法Meta分析的偏倚及其检查Meta分析的应用内容提要第一页，共105页。Thebuzzwordinmedicineinthe21thcentury:

Whereistheevidence?

二十一世纪医学界最流行的一句话:

证据在哪里?第二页，共105页。第一级：按照特定病种的特定疗法收集所有质量可靠的随

机对照试验（RCT）所作的系统评价（system

review，SR）或Meta分析第二级：单个大样本随机对照试验（RCT）第三级：虽未使用RCT但设计很好的队列研究、病例对照

研究或无对照的系列病例观察第四级：专家意见循证医学中证据的等级第三页，共105页。EvidencePyramid第四页，共105页。系统综述和Meta分析概念、区别和应用第五页，共105页。系统综述（systematicreview，SR）被公认为客观地评价和综合针对某一特定问题的研究证据的最佳手段。Meta分析（Metaanalysis）作为系统综述中使用的一种统计方法，在医学研究领域已得到广泛应用。引言第六页，共105页。Systematicreviews/meta-analysesindexedinPubMedin1993-2004第七页，共105页。海量信息需要整合避免“只见树木不见森林”克服传统文献综述的缺陷连接新旧知识的桥梁为什么要进行系统综述和Meta分析？第八页，共105页。系统综述的概念系统综述（systematicreview，SR），也称“系统评价”，是由ArchieCochrane在1979年提出的一种全新的文献综合方法，是指针对某一具体医学问题（如病因、诊断、治疗或预后等），系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的研究，采用临床流行病学的原则和方法严格评价文献，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成，得出综合可靠的结论。第九页，共105页。叙述性文献综述与系统综述的区别第十页，共105页。Cochrane系统综述是指Cochrane协作网成员在统一工作手册指导下，在相应Cochrane评价组编辑部的指导和帮助下所完成的系统综述。Cochrane系统综述第十一页，共105页。CochraneReviews第十二页，共105页。定性系统综述

qualitativesystematicreview定量系统综述

quantitativesystematicreview系统综述的类型Meta分析第十三页，共105页。

综述Meta分析系统综述From:CriticalAppraisalSkillsProgramme(CASP),Oxford.第十四页，共105页。

Meta分析是对已发表和未发表的具有相同目的的多个独立研究结果进行综合统计分析和评价，是一种对已有的资料进行利用的综合和评价方法。Meta分析的概念第十五页，共105页。ADefinitionofMetaAnalysisMeta-analysisreferstotheanalysisofanalyses…thestatisticalanalysisofalargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingfindings.Glass,1976TheAnalysisofAnalyses第十六页，共105页。Meta-analysisisanamethatisgiventoanyreviewarticleinwhichtheresultsofseveralindependentstudiesarecombinedstatisticallytoproduceasingleestimateoftheeffectofaparticularinterventionorhealthcaresituation.Jadad,1998TheArtofResearchSynthesis第十七页，共105页。

1904年：PearsonK提出“datapooling”。

1920s：Fisher提出P值综合，Meta分析真正萌芽。1971年：Light和Smith提出可以从不同研究结果汇总原始数据进行综合分析。

1976年：Glass将合并统计量文献综合方法称为“Meta-analysis”，并将Meta定义为“morecomprehensive”。Meta分析的产生第十八页，共105页。Meta分析的目的增加统计学检验效能定量估计研究效应的平均水平解决或调和各研究结果的不一致性或矛盾，定量综合评价效应大小发现某些单个研究未阐明的问题，寻找新的假说和研究思路通过亚组分析，得出一些新的结论第十九页，共105页。Meta分析的步骤和方法流程、内容和注意事项第二十页，共105页。目的和任务文献搜寻研究质量的评价研究特征的记录研究结果的记录统计合并方法敏感性分析（全部研究）结论及建议第二十一页，共105页。

目的：Meta分析是对已有的研究结果的综合，可以视为证据的观察性研究，因此与开展其他研究一样，首先拟定一个详细的课题计划书。

内容：应阐明本次Meta分析的目的，检验假设，特殊注意的亚组，确定和选择研究的方法和标准，提取和分析资料的方法和标准等。

注意事项：首先目的应当简单明确；其次要根据研究目的确定文献入选和排除标准；拟定一个标准的资料摘录表，从每篇入选的文献中提取相关信息。拟定研究计划书第二十二页，共105页。原则：多途径、多渠道、最大限度地收集相关文献。来源：计算机检索（Medline、PubMed、CBMDISC等）参考文献的追溯手工检索灰色文献：会议、学位论文、专著、制药工业报告等请教相关领域的专家再版杂志CochraneCollaboration随机化对照试验登记系统等等收集资料第二十三页，共105页。根据入选标准选择合格的研究检索大量的文献根据入选和排除标准进行仔细的筛选挑出合格的研究进行系统综述和Meta分析第二十四页，共105页。排除RetrievefulltextExcludeNotsureIncludeInclude阅读标题和摘要排除可能符合纳入标准者对照纳入标准排除不肯定合格者纳入补充信息纳入收集相关文献阅读全文第二十五页，共105页。研究对象：1970-1997年符合选择标准的各国高血压社区综合防治资料资料选择标准：（1）是以社区为基础的（2）样本人群是全人群的（3）须设有平行对照或以同期全人群为平行对照（4）干预时间4年及以上（5）措施为多危险因素干预（6）结局指标须有高血压发（患）病率和（或）心血管病发病率、死亡率；（7）排除原文为非英文、非中文文章，排除儿童和青少年高血压试验研究及二级预防试验研究。例如：对高血压社区综合防治效果进行评价的一项Meta分析第二十六页，共105页。Meta分析是对原有研究结果的再分析，因此，Meta分析结果的真实性与原各研究的质量密切相关，即只有从高质量的独立研究中才能获得高质量的综合结论。

至少应从以下三方面来评估一个研究的质量：复习每个研究并进行质量评估方法学质量：研究设计和实施中避免或减小偏倚的程度

精确度：即随机误差的程度，可信区间的宽度

外部真实性：研究结果外推的程度第二十七页，共105页。Meta分析的质量评价标准QUOROM声明：RCT的Meta分析Lancet,1999,354(27):1896-1900MOOSE声明：观察性研究的Meta分析JAMA2000，283（15）：2008-2012诊断试验评价Meta-analyticmethodsfordiagnostictestaccuracyJClinEpidemiol.1995Jan;48(1):119-30SystematicreviewstoevaluatediagnostictestsEurJObstetGynecolReprodBiol2001Mar;95(1):6第二十八页，共105页。01.Predeterminedmethod（事先明确纳入标准）02.Specificationoftheagent（规定好危险因素的测量方法）03.Unbiaseddatacollection（无偏地收集数据）04.Anamnesticequivalence（回忆平衡）05.Avoidanceofconstrainedcases（避免主观选择病例）06.Avoidanceofconstrainedcontrols（避免主观选择对照）07.Equaldiagnosticexamination（同等的诊断性检查）08.Equaldiagnosticsurveillance（同等的诊断性监测）10.Equalclinicalsusceptibility（同等的临床易感性）11.Avoidanceofprotopathicbias（避免检出症候偏倚）12.“Communitycontrol”forBerkson’sbias（社区对照）HorwitzRI，FeinsteinAR.Methodologicstandardsandcontradictoryresultsincase-controlresearch.AmJMed1979；66(4)：556-562评估病例对照研究质量的12条标准第二十九页，共105页。Jadad评价量表－RCT质量评价标准

随机分组序列的产生方法

2分：通过计算机产生的随机序列或随机数表产生的序列

1分：试验提到随机分配，但产生随机序列的方法未予交待

0分：半随机或准随机试验，指采用交替分配病例的方法

双盲法

2分：描述了实施双盲的具体方法并且被认为是恰当的

1分：试验仅提及采用双盲法

0分：试验提及采用双盲，但方法不恰当

退出与失防

1分：对退出与失防的病例数和退出理由进行了详细的描述

0分：没有提到退出与失防评价：1或2分－低质量；3-5分－高质量第三十页，共105页。

随机序列的产生

1恰当：计算机产生的随机数字或类似方法（2分）

2不清楚：随机试验但未描述随机分配的方法（1分）

3不恰当：采用交替分配的方法如单双号（0分）

随机化隐藏

1恰当：中心或药房控制分配方案、或用序列编号一致的容器、现场计算机控制、密封不透光的信封或其他使临床医生和受试者无法预知分配序列的方法（2分）

2不清楚：只表明使用随机数字表或其他随机分配方案（1分）

3不恰当：交替分配、病例号、星期日数、开放式随机号码表、系列编码信封以及任何不能防止分组的可预测性的措施（0分）

4未使用（0分）

盲法

1恰当：采用了完全一致的安慰剂片或类似方法（2分）

2不清楚：试验陈述为盲法，但未描述方法（1分）

3不恰当：未采用双盲或盲的方法不恰当，如片剂和注射剂比较（0分）

撤出与退出

1描述了撤出或退出的数目和理由（1分）

2未描述撤出或退出的数目或理由（0分）修订Jadad量表（1-3分－低质量，4-7分－高质量）

第三十一页，共105页。每一个研究都按事先制定的资料摘录表内容提取相应变量并填表，进一步使用专用的Meta分析软件（如RevMan）或其他软件（如SAS、SPSS、EXCEL等）建立数据库。需要注意的问题：计量资料必须注明单位；比较的两组除了有均数还要有标准差；计数资料也要使用相同的比率来表示。提取变量，填写过录表，建立数据库第三十二页，共105页。采用相应的公式计算各独立研究的效应大小。通常两组间比较时计算各独立研究的效应大小

连续变量平均差值率差（RD）

二分变量比值比（OR）相对危险度（RR）第三十三页，共105页。异质性检验重要性

Meta分析重要的环节目的

检查各个独立研究的结果是否具有可合并性

异质性产生的原因

研究设计不同/试验条件不同试验所定义的暴露、结局及其测量方法不同协变量的存在注意

资料的“可合并性”第三十四页，共105页。

一种观点：剔除结果方向不一致的研究是不恰当的，应进一步核实资料的可靠性与处理方式，找出异质性的来源。

另一种观点：应对各个独立研究的质量进行评价，如果存在严重问题，要剔除低质量的研究，否则，将不同研究背景的研究结果合并不但无意义，反而容易导致错误的结论；如果没有严重问题，则可按相同变量进行分层合并分析或是利用随机效应模型进行合并分析。有关异质性的争论第三十五页，共105页。Meta分析中异质性资料处理的方法第三十六页，共105页。经过异质性检验，如果各独立研究的结果是同质的，可以采用固定效应模型（fixedeffectmodel，FEM）计算合并后的综合效应；如果各研究的结果不同质，还要计算合并后的统计量，可以采用随机效应模型（randomeffectmodel，REM）。计算合并后综合效应的大小第三十七页，共105页。

概念是检查一定假设条件下所获得结果稳定性的方法，目的是发现影响Meta分析研究结果和产生不同结论的原因。

方法敏感性分析按不同研究特征对纳入的文献进行分层分析，比较合并效应间有无显著性差异；采用不同模型计算效应合并值点估计和区间估计，比较合并效应间有无显著性差异；从纳入研究中剔除质量相对较差的文献后重新进行Meta分析，比较前后合并效应间有无显著性差异；改变研究的纳入和剔除标准后，对纳入的研究重新进行Meta分析，比较合并效应间有无显著性差异。第三十八页，共105页。按论文写作的格式要求写出Meta分析的总结报告。总结包括三部分：（1）材料与方法（Materials&Methods）（2）结果（Results）（3）讨论（Discussion）总结报告第三十九页，共105页。Meta分析常用的统计方法基本原理、方法和应用第四十页，共105页。异质性检验计算合并效应量合并效应量的假设检验＊可信区间、Z（或U）检验Meta分析统计过程的主要内容第四十一页，共105页。异质性分析与异质性检验按医学统计学原理，只有同质的资料才能进行合并或比较等统计分析，反之，则不能。Meta分析过程需要对多个研究的结果进行异质性分析，尽可能地消除导致异质的原因，使之达到同质。第四十二页，共105页。异质性检验异质性检验testsforheterogeneity又称同质性检验testsforhomogeneity用假设检验的方法检验多个独立研究是否具有异质性（同质性）－可合并性。第四十三页，共105页。检验统计量Q服从自由度为K-1的卡方（2）分布，因此，当计算得到Q后，需由卡方分布获取概率，故又将此检验叫做卡方检验(Chisquaretest)。异质性检验（Q）为每个研究的权重，第i个研究的权重按下式计算：第四十四页，共105页。若异质性检验检验结果为P>0.10时，多个研究具有同质性，可选择固定效应模型（FEM）；若多个研究结果为P≤0.10时，多个研究不具有同质性，首先应进行异质性分析和处理，若仍无法消除异质性的资料，可选择随机效应模型（REM）。异质性检验（Q）第四十五页，共105页。异质性检验（I2）RevMan4.2及以后的软件中，出现了新的异质性指标，即I2。计算公式如下：Q为异质性检验的卡方值2，

K为纳入Meta分析的研究个数。第四十六页，共105页。I2的意义在RevMan中，I2可用于衡量多个研究结果间异质程度大小的指标。这个指标用于描述由各个研究所致的，而非抽样误差所引起的变异（异质性）占总变异的百分比。在Cochrane系统评价中，只要I2不大于50%，其异质性可以接受。第四十七页，共105页。异质性分析与处理的方法当异质性检验出现P≤0.10时，首先应找出产生异质性的原因，如疗程长短、用药剂量、病情轻重、对照选择等是否相同。由上述原因引起的异质性，可使用亚组分析（subgroupanalysis）、Breslow-Day法和回归近似法。第四十八页，共105页。亚组分析（subgroupanalysis）根据Cochrane系统评价要求，而在系统评价的计划书中尽可能地对一些重要的亚组间差异进行叙述。也就是说对重要的亚组分析，应在计划书中加以说明。在同一个系统评价中，不提倡使用太多的亚组分析。第四十九页，共105页。合并统计量的两种统计模型固定效应模型（fixedeffectmodel，FEM）－若多个研究具有同质性（无异质性）时，可使用固定效应模型。随机效应模型（randomeffectmodel，REM）－若多个研究不具有同质性时，先对异质原因进行处理，若异质性分析与处理后仍无法解决异质性时，可使用随机效应模型。第五十页，共105页。固定效应模型图示第五十一页，共105页。随机效应模型图示第五十二页，共105页。分类变量（category,dichotomous）固定效应模型，指标：RR、OR

－standardoddsratio法－Mantel-Haenzel法－Peto法随机效应模型，指标：RR、OR－DerSimonian&Laird（D-L）法第五十三页，共105页。数值变量（continuous）固定效应模型

－WMD，加权均数差法（WeightedMeanDifference）

－SMD，标准化均数差法（StandardisedMeanDifference）

随机效应模型

－D-L法第五十四页，共105页。合并统计量方法汇总第五十五页，共105页。关于随机效应模型（1）随机效应模型一种对异质性资料进行Meta分析的方法，但是该法不能控制混杂、也不能校正偏倚或减少异质性，更不能消除产生异质性的原因。目前，随机效应模型多采用DerSimonian&Laird法（D-L法）。第五十六页，共105页。关于随机效应模型（2）D-L法是通过增大小样本资料的权重，减少大样本资料的权重来处理资料间的异质性，而这种处理存在着较大风险。通常小样本资料往往质量较差，偏倚较大，而大样本资料往往质量较好，偏倚较小。因此，经随机效应模型处理的结果，可能削弱了质量好的大样本信息，增大了质量差的小样本信息，故应谨慎使用，下结论也应较为慎重。第五十七页，共105页。合并效应量的假设检验

用假设检验（hypothesistest）的方法检验多个独立研究的总效应量（效应尺度）是否具有统计学意义，其原理与常规的假设检验完全相同。两种方法：－U检验（Ztest）－卡方检验（Chisquaretest）第五十八页，共105页。根据Z或U值或卡方值得到该统计量下概率（P）值－若P≤0.05，多个研究的合并效应量有统计学意义－若P＞0.05，多个研究的合并效应量没有统计学意义假设检验的结果判定第五十九页，共105页。合并效应量的可信区间可信区间（confidenceinterval，CI）－是按一定的概率估计总体参数（总体均数、总体率）所在的范围（区间），如95%的CI，是指该范围（区间）包含总体参数的可能性为95%。可信区间主要有估计总体参数和假设检验两个用途。第六十页，共105页。OR与RR的可信区间若选择OR或RR为合并统计量时，其95%的可信区间与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了1，等价于P>0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于1或均小于1，等价于P<0.05，即合并效应量有统计学意义。第六十一页，共105页。OR与RR的CI计算OR合并95%的可信区间exp{lnOR合并±1.96×SE(lnOR)}PetoOR合并95%的可信区间

exp{lnOR合并±1.96×SE(lnPetoOR))}RR合并95%的可信区间

exp{lnRR合并±1.96×SE(lnRR)}第六十二页，共105页。森林图（forestplots）（

M-H法,Revman4.2.8）无效线竖线的横轴尺度为195%CI上下限的连线OR值位置权重大小异质性检验合并效应量假设检验合并效应量及其95%CI固定效应模型第六十三页，共105页。WMD和SMD的可信区间若选择WMD或SMD为合并统计量时，其95%CI与假设检验的关系如下：若其95%CI包含了0，等价于P>0.05，即合并统计量无统计学意义。若其95%CI的上下限均大于0或均小于0，等价于P<0.05，即合并效应量有统计学意义。第六十四页，共105页。WMD与SMD的CI计算WMD合并95%的可信区间

WMD合并±1.96×SE(WMD)SMD合并95%的可信区间

SMD合并±1.96×SE(SMD)第六十五页，共105页。WMD法的森林图（

Revman4.2.8）无效线竖线的横轴尺度为095%CI上下限的连线OR值位置，权重大小第六十六页，共105页。Meta分析的偏倚及其检查来源、控制和检查第六十七页，共105页。

概念：指在资料收集、分析解释、发表和综述时任何可能导致结论系统地偏离真实结果的情况。Meta分析的偏倚可分为：－抽样偏倚（samplingbias）－选择偏倚（selectionbias－研究内偏倚（withinstudybias）偏倚的来源和控制第六十八页，共105页。

抽样偏倚是指查找相关文献时产生的偏倚。①发表偏倚（publicationbias）②索引偏倚（indexbias）

③查找偏倚（searchbias）④参考文献偏倚（referencebias）或引文偏倚⑤多重发表偏倚（multiplepublicationbias）⑥英语语种偏倚（Englishlanguagebias）

抽样偏倚系统、全面、无偏地检索出所有相关文献第六十九页，共105页。

选择偏倚是指根据文献纳入和剔除标准选择符合Meta分析的文献时产生的偏倚。纳入标准偏倚（inclusioncriteriabias）

选择者偏倚（selectorbias）选择偏倚两人盲法独立进行敏感性分析第七十页，共105页。研究内偏倚是在资料提取时产生的偏倚。提取者偏倚（extractorbias）研究质量评分偏倚（biasinscoringstudyquality）报告偏倚（reportingbias）研究内偏倚第七十一页，共105页。Meta分析中先根据一个基本的入选标准收集全部的研究，再考虑不同的入选标准进行彻底的敏感性分析，这是检查上述偏倚的最佳途径。偏倚的检查：－漏斗图分析（funnelplots）－计算失安全数（fail-safenumber，NFs）偏倚的检查第七十二页，共105页。漏斗图－相对于样本量的效应值

－研究的效应估计值作为横坐标－样本量作为纵坐标漏斗图分析

－根据图形的不对称程度判断有无偏倚－基于效应的精确度随样本量增大而增加漏斗图分析散点图第七十三页，共105页。对效应的估计，其准确性是随样本含量的增加而增加

－小样本研究的效应估计值分布于图的底部，其分布范围较宽；

－大样本研究的效应估计值分布范围较窄。当没有偏倚时，其图形呈对称的倒漏斗状，故称之为“漏斗图”。漏斗图与偏倚第七十四页，共105页。从均数为1.5，标准差为0.7的正态总体的140次随机抽样结果对称的漏斗图第七十五页，共105页。有偏倚的散点图不对称的漏斗图第七十六页，共105页。RevMan中的漏斗图在RevMan软件中，漏斗图是－横坐标：OR或RR对数值（logOR或logRR）－纵坐标：OR或RR对数值标准误的倒数1/SE(logRR)－以真数标明横坐标的标尺－以SE(logRR)标明纵坐标的标尺

第七十七页，共105页。RevMan4.2.8漏斗图第七十八页，共105页。漏斗图的用途漏斗图主要用于观察某个系统评价或Meta分析结果是否存在偏倚，如发表偏倚或其他偏倚。如果资料存在偏倚，会出现不对称的漏斗图，不对称越明显，偏倚程度也就越大。漏斗图的不对称性主要与发表偏倚有关，但也可能存在其他原因。第七十九页，共105页。漏斗图不对称的主要原因选择性偏倚（Selectionbias）发表偏倚（Publicationbias）语言偏倚（Languagebias）重复发表偏倚（Multiplepublicationbias）等等第八十页，共105页。定义Meta分析中计算需多少阴性研究结果的报告才能使结论逆转。用途估计发表偏倚的程度。P为0.05和0.01时计算公式如下失安全数意义失安全数↑，说明Meta分析的结果越稳定，结论被推翻的可能性↓。研究个数各个独立研究的Ｚ值第八十一页，共105页。Meta分析的应用举例、局限性和思考第八十二页，共105页。Preferredreportingitemsforsystematicreviewsandmeta-analyses:thePRISMAstatement/第八十三页，共105页。第八十四页，共105页。