中药新药研发学要点

中药新药：是在中医药理论指导下，以中药材、中药饮片、中药提取物等为原料，研制生产的未曾在中国境内外上市销售的中成药中试研究：也称中试放大，指在实验室完成系列工艺研究后，采用与生产基本相符的条件进行工艺放大研究的过程。放大率：指工业设备的设计大小与采集数据所用的最大实验设备生产速率之间的比例关系（放大率=工业生产速率/中试工厂生产速率）物料衡算：也称物料平衡，产品或物料实际产量或实际用量及收集到的损耗之和与理论产量或理伦用量之间的比较，并考虑可允许的偏差范围中药新药的稳定性：指中药新药（原料或制剂）的化学、物理及生物学特性发生变化的程度急性毒性试验：又称为单次给药急性毒性试验，是指在24小时内一次或多次给予动物受试物后，观察所产生的毒性反应的试验长期毒性试验：又称为重复给药毒性试验，是描述动物重复接受受试药物后的毒性特征遗传毒性试验：指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内实验生殖毒性试验：是指用于检测药物对雌性和雄性生殖系统，从生殖细胞分化至整个细胞发育，也包括对胚胎发育损害的试验致癌试验：指通过一定途径使动物在正常生命期的大部分时间内反复接触不同剂量或浓度的受试物，观察受试物对试验动物的致癌作用过敏性：又称超敏反应，指机体受同一抗原再刺激后产生的一种表现为组织损伤或生理功能紊乱的特异性免疫反应溶血性：指药物制剂引起的溶血和红细胞凝聚等反应刺激性：指非口服给药制剂给药后对给药部位产生的可逆性炎症反应依赖性：可分为躯体依赖性和精神依赖性。躯体依赖性主要是机体对长期使用依赖性药物所产生的一种适应性状态，包括耐受性和停药后的戒断反应；精神依赖性是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，表现为对药物的强烈渴求和强迫性觅药行为临床试验：是指任何以人类为对象的试验、研究不良事件：指临床试验受试者接受试验用药品后出现的所有不良医学事件严重不良事件：指因使用任何剂量的试验用药品发生的、任何引起人体损害的不利医学事件.中药新药研发学的任务（1）研制临床急需的中药新药，满足医疗卫生的需要（2）研制市场广阔的中药新药，契合经济发展的需要（3）挖掘传统中医药宝库，实现振兴民族医药产业的需要.中药新药研究的基本构架（1）选题立项（2）临床前研究1）药学研究①原料前处理研究②提取纯化工艺研究③制剂工艺研究④中试研究⑤质量标准研究⑥稳定性研究2）药理研究①主要药效学研究②一般药理学研究③药物代谢动力学研究3）毒理研究①急性毒性试验②长期毒性试验③特殊毒性试验（遗传毒性、生殖毒性、致癌）④其他安全性试验（过敏性、溶血性、刺激性、依赖性）（3）临床研究（4）申报审批（5）正式生产.中药、天然药物的注册分类（1）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂（2）新发现的药材及其制剂（3）新的中药材代用品（4）药材新的药用部位及其制剂（5）未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂（6）未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂（7）改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂（8）改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂（9）已有国家标准的中药、天然药物其中1〜8的品种为新药，9的品种为已有国家标准的药品.注册分类第6类又包括（1）传统中药复方制剂（2）现代中药复方制剂（3）天然药物复方制剂（4）中药、天然药物和化学药品组成的复方制剂.申报资料项目（1）综述资料（2）药学研究资料（3）药理毒理研究资料（4）临床试验资料.中药新药研发的选题原则（1）科学性（2）创新型（3）可行性（4）效益性.中药新药研发的选题方法（1）调查研究1）查阅文献2）计算机检索3）市场调查、信息咨询（2）选择课题1）传统古方与经方2）临床有效的方剂3）从常见病、多发病、疑难病入手4）从中成药中选题5）从药理、药效学试验研究方法中选题6）引进新技术、新设备，建立新疗法、新工艺.中药新药命名的原则（1）科学简明、避免重名（2）必要、合理（3）避免暗示、夸大疗效（4）体现传统文化特色.中药制剂工艺研究的内容及程序（1）处方筛选（处方来源、各药味间用量比例、日服剂量）（2）工艺筛选（工艺路线、工艺条件）（3）中试研究（样品制备、考察与完善工艺参数、配套设备、初步评价）（4）生产用制备方法.中药制剂工艺路线选择的因素（1）药物的性质（2）剂型的需要（3）新药类别的要求（4）生产可行性及成本核算的需要.制剂中间体制备工艺条件研究的原则（1）系统性（2）一致性（3）规范化.制剂成型工艺设计应考虑的问题（1）成型工艺路线的选择与制剂处方设计的关系（2）成型工艺与生产设备间的适应性（3）成型工艺研究与制剂质量.中药、天然药物的申报资料项目表符号说明（1）“+”表示必须报送的资料（2）“-”表示可以免报的资料（3）“土”表示可以用文献综述代替实验研究的资料（4）“▲”表示具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供（5）“*”表示按照申报资料项目说明和申报资料具体要求.中药新药设计的思维方法（八字纲领）（1）“理”与“法”（2）“方”与“药”（3）“剂”与“工”（4）“质”与“效”在中药新药的设计与研制过程中，从选题、设计到试验研究及最后整理资料，均应以病症为目标，以“理”“法”为理论指导，以“方”“药”为核心，以制备工艺为主体，以质控、药理为指标，以临床疗效为目的，进行整套的设计与试验研究，最后具体的生产过程要按中药生产的GMP严格管理，才能生产出优质高效的中药新药，才能为防止疾病提供更多更好的武器，为人类造福。.中药制剂工艺研究的“三前提”“三层次”“三因果”是什么（1）三前提：病证、处方、剂型（2）三层次：工艺路线、工艺步骤、工艺条件（3）三因果：质量标准、药效试验、疗效检验.中试研究的目的（1）完善工艺条件，制定初步生产工艺操作规程（2）为质量标准、稳定性、药理和毒理、临床研究等提供样品（3）为大生产设备选型提供依据（4）进行初步的技术经济指标核算.中试研究的内容（1）场地（2）关键工艺参数考核（3）设备（4）成本核算（5）安全生产与“三废”防治措施的研究.中试研究的步骤（1）指定中试研究计划（2）编制中试操作规程（3）试车后进行中试研究（4）确定生产工艺流程.质量标准研究程序查阅资料一设计方案一检测样品一指定草案一反复试验一修改完善.质量标准的设计原则（1）同步进行原则（2）样品代表性原则（3）对照试验原则（4）重复性原则.原料药质量标准的内容一般包括名称、来源、制法、性状、鉴别、检查、浸出物测定、含量测定、功能与主治、用法与用量、注意、规格、贮藏等项目及起草说明书.制剂质量标准的研究项目一般包括名称（中文名）、汉语拼音、处方、制法、性状、鉴别、检查、浸出物测定、含量测定、功能与主治、用法与用量、禁忌、注意、规格、贮藏、有效期限等项目.含量测定的方法学考察（1）供试品溶液的制备（2）系统适用性实验（3）空白实验（4）线性关系的考察（5）精密度实验（6）重复性实验（7）稳定性实验（8）回收率实验（9）耐用性.药品包装材料注册管理分类（1）1类药包材：直接接触药品且直接使用的药品包装用材料、容器（2）11类药包材：直接接触药品，但便于清洗，在实际使用过程中，经清洗后需要并可以消毒灭菌的药品包装材料、容器（3）111类药包材：出1、11类以外其他可能直接影响药品质量的药品包装材料、容器.药包材的质量要求（1）安全性（2）适应性（3）稳定性（4）功能性（5）保护性（6）便利性.药包材的质量标准（1）外观（2）鉴别（3）材料容器的检查项目（化学性能、使用性能）（4）材料容器的生物安全检查项目（微生物限度、安全性）.稳定性研究分类（1）影响因素实验1）高温试验2）高湿实验3）强光照射实验（2）加速实验（3）长期实验.中药药效学实验设计的基本原则（1）重复（重现性、样本数）（2）随机（3）对照（空白对照、假处理对照、模型对照、阳性对照、组间对照、自身对照）.实验动物选择的原则（1）相似性原则（2）特异性原则（3）适宜规格的原则.中药药效学实验方法的选择（1）坚持中医药理论的指导（2）整体实验与离体实验相结合（3）采用“病”与“证”的动物模型.新药的临床试验阶段及对应病例数要求（1）1期：初步的临床药理学及人体安全性评价试验；病例数 20~30例（2）11期：治疗作用初步评价阶段；病例数100例（3）111期：治疗作用确证阶段；病例数300例（4）IV期：新药上市后应用研究阶段；病例数2000例.药物临床试验要遵循的两个基本原则（1）要遵循伦理原则，保护受试者的权益和安全（2）保证临床实验过程规范，数据和结果的科学性、真实性和可靠性.临床试验设计的三要素（1）干预措施（2）研究对象（3）研究结局.临床试验设计的原则（1）随机（2）对照（3）盲法（4）重