第十三章固有免疫应答

本章教学大纲【目的要求】1．掌握固有免疫应答的概念、特点和组分；固有免疫应答的组织屏障和固有免疫应答细胞的作用。2．熟悉固有免疫应答分子的作用。3．了解固有免疫应答与适应性免疫应答的相互关系。【教学内容】1.固有免疫应答的概念、特点和组分。2.固有免疫应答的皮肤、粘膜、血脑、胎盘和其它组织屏障。3.固有免疫应答单核巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞和其它细胞的作用。4.固有免疫应答分子（补体、细胞因子、溶菌酶、防御素和抗菌肽等）的作用。5.固有免疫应答与适应性免疫应答的相互关系。第一页，共59页。一、概念

固有免疫应答，亦称固有免疫（innateimmunity）、天然免疫（naturalimmunity）或非特异性免疫（nonspecificimmunity），是指机体在种系发生和进化过程中逐渐形成的一种天然免疫防御功能，构成机体抵御病原生物入侵的第一道防线。

第二页，共59页。二、固有免疫的特点

1.先天固有，可稳定遗传。2.免疫作用广泛，无特异性。3.初次与抗原接触即能发挥效应，但无免疫记忆性。第三页，共59页。

4.固有免疫也是适应性免疫应答的始动者。（1）可调控或影响适应性免疫应答的类型和强度。（2）适应性免疫应答的维持及其效应的发挥也必须有固有免疫的协助和参与。第四页，共59页。三、固有免疫系统固有免疫屏障：皮肤粘膜屏障和局部屏障结构主要：补体系统、急性期蛋白、细胞因子固有免疫分子其它：胃酸、蛋白溶解酶（泪，唾液、血浆、组织液中），乳酸和脂肪酸（汗液）等。固有免疫细胞：吞噬细胞、树突状细胞、γδT细胞、NK细胞、NKT细胞、B1细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等。第五页，共59页。第一节固有免疫应答的组织屏障作用一、皮肤和粘膜屏障（一）物理阻挡表皮－“皮肤相关的淋巴组织”、“真皮-表皮连接”。消化道－“肠相关淋巴组织”、“共同粘膜免疫系统”。呼吸道－纤毛细胞、肺巨噬细胞。第六页，共59页。（二）化学杀伤

泌尿生殖道粘膜：“化学性屏障”。（三）生物拮抗正常菌群：“微生物屏障”。第七页，共59页。二、血脑屏障血-脑屏障由软脑膜、脉络丛的脑毛细血管壁和包在壁外的星状胶质细胞形成的胶质膜共同组成。三、胎盘屏障胎盘屏障由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜共同组成，能够有效防止母体内的病原体及其毒性代谢产物进入胎儿体内。四、其它屏障

人体的胸腺、睾丸、附睾以及胃粘膜等部位存在屏障结构。第八页，共59页。第二节固有免疫细胞的作用一、巨噬细胞

（一）巨噬细胞的活化过程巨噬细胞（识别受体）＋病原体、肿瘤细胞及宿主凋亡细胞（相应配体）结合→信号传导→传入核内，并转位至细胞效应分子编码基因调控区，增强启动子的活性→基因开始转录和表达。第九页，共59页。巨噬细胞表面膜分子第十页，共59页。（二）巨噬细胞的功能

1.巨噬细胞对病原体的吞噬与杀伤效应（1）依氧杀菌系统①反应性氧中间物

（reactiveoxygeninermediates，ROI）活性氧产物：H2O2、O2-具有强氧化和细胞毒作用。②反应性氮中间物（reactivenitrogenintermediates，RNI）产生NO发挥对细菌、某些原虫和肿瘤细胞的杀伤或细胞毒效应。第十一页，共59页。（2）非依氧杀菌系统①抗微生物肽:防御素、阳离子蛋白②酶类:溶菌酶第十二页，共59页。NitricOxideDependentKillingIFNγTNFTNFNitricOxideNitricOxide第十三页，共59页。第十四页，共59页。2.抗原提呈作用（1）单核巨噬细胞是专职抗原提呈细胞（APC）。（2）加工处理外源性抗原和内源性抗原，具有免疫原性的小分子肽段与MHC分子结合形成肽－MHC复合物表达于细胞表面，供T细胞识别。（3）单核巨噬细胞B7分子与活化T细胞表达的CD28作用，提供T细胞活化第二信号。第十五页，共59页。

3.免疫调节

巨噬细胞通过产生和分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等，参与免疫调节。第十六页，共59页。巨噬细胞的免疫调节作用第十七页，共59页。

二、中性粒细胞（一）一般特性

1.具有较强的趋化作用和明显的吞噬能力。2.产生的过氧化氢又可与卤化物、髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）组成MPO杀菌系统。3.在局部引发感染时，可迅速发挥吞噬杀伤和清除作用。

第十八页，共59页。（二）中性粒细胞主要膜分子

补体受体：CR1、CR3和CR4Fc受体：lgGFc受体（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）其他膜分子：LFA-1、IL-8R等第十九页，共59页。（三）中性粒细胞的吞噬杀菌作用特点

1.无需激活即能够发挥强大的杀菌作用，具有MPO杀菌系统。2.中性粒细胞主要对抗胞外寄生菌的感染。3.无抗原提呈作用。第二十页，共59页。第二十一页，共59页。

三、NK细胞

（一）NK细胞的杀伤机制

1.释放穿孔素/颗粒酶（1）穿孔素：在钙离子存在的条件下，可在靶细胞的细胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和电解质迅速进入细胞内，导致靶细胞崩解死亡。（2）颗粒酶（丝氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶细胞上形成的孔道进入靶细胞，通过激活凋亡相关的酶系统而导致靶细胞凋亡。第二十二页，共59页。2.表达FasL

活化后NK细胞（FasL）＋靶细胞（Fas）→形成Fas三聚体→胞浆内的死亡结构域相聚成簇→与Fas相关死亡结构域蛋白结合→募集和激活caspase8→caspase8级联反应导致靶细胞凋亡。第二十三页，共59页。3.分泌TNF-α

TNF-α＋靶细胞（I型TNF受体）结合→形成TNF-R三聚体→胞浆内的死亡结构域相聚成簇→激活caspase8→导致靶细胞凋亡。第二十四页，共59页。4.抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用

（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）NK细胞（IgGFc受体、FcγRШ），识别杀伤与IgG抗体特异性结合的肿瘤或病毒感染细胞。第二十五页，共59页。第二十六页，共59页。（二）NK细胞的生物学功能

1.抗感染2.抗肿瘤3.免疫调节功能第二十七页，共59页。

四、其它细胞（一）树突状细胞1.抗原提呈功能最强的免疫细胞，为专职抗原提呈细胞。2.参与胸腺内T细胞的阳性选择和阴性选择、免疫耐受的诱导和免疫记忆的维持。3.分泌的多种细胞因子也广泛参与免疫应答的调节。第二十八页，共59页。（二）肥大细胞和嗜碱性粒细胞生物学功能

1.阻止穿过上皮组织屏障的病原体的感染（第一道防线）。2.对IgE抗体结合的抗原迅速发生应答，引起急性变态反应性炎症反应。3.抗寄生虫感染。第二十九页，共59页。（三）嗜酸性粒细胞生物学功能1.杀伤寄生虫和微生物。2.引起变态反应性炎症损伤,与肥大细胞和嗜碱粒细胞相互作用扩大炎症性免疫应答。第三十页，共59页。（四）B1细胞

1.分泌天然IgM的主要免疫细胞。2.IgM固定补体的能力较强，可通过补体的溶解效应清除相应的病原生物。

第三十一页，共59页。（五）NKT细胞和γδT细胞

1.对靶细胞的识别均不受MHC限制；2.杀伤机制也基本与αβT细胞相同；3.分泌多种细胞因子，包括IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6和GM-CSF等，参与介导炎症反应和免疫调节。第三十二页，共59页。第三节固有免疫分子的作用第三十三页，共59页。一、补体1.补体是参与固有免疫应答最重要的一类免疫效应分子。2.在感染早期，可相继通过旁路途径或MBL途径激活补体系统。3.当抗体出现后，激活补体的经典途径，形成C5b6789n膜攻击复合物（membraneattackcomplex,MAC），产生免疫溶解效应，有效地杀伤病原生物。

第三十四页，共59页。二、补体活化的水解片段的生物学效应1.C3b、C4b和iC3b均是重要的调理素。2.C3a、C5a和C5b67具有趋化作用。3.C3a和C5a与相应受体结合后，可激发肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒，释放组胺等生物活性介质，产生致炎作用。

第三十五页，共59页。调理作用示意图第三十六页，共59页。三、细胞因子

1.免疫调节效应2.介导炎症反应3.抗病毒、抗肿瘤效应第三十七页，共59页。四、防御素防御素（defensin）可破坏细菌细胞膜的完整性，导致细胞内外物质交换失控，细菌死亡。可诱导病原生物产生自溶酶，干扰DNA和蛋白质合成。通过致炎和趋化作用增强吞噬细胞对病原生物的吞噬杀伤作用。

第三十八页，共59页。五、溶菌酶来源于吞噬细胞，是一种不耐热的碱性蛋白质，广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中。能够裂解革兰阳性菌。革兰阴性菌由于在其肽聚糖外还有LPS和脂蛋白包裹，所以对溶菌酶不敏感，但在相应抗体或补体存在的条件下，也可被溶菌酶溶解破坏。第三十九页，共59页。六、抗菌肽广谱杀菌作用：多数抗菌肽对革兰阳性菌具有较强的杀灭作用，一些抗菌肽对革兰阴性菌也具有杀伤效应。2.广谱抗病毒作用：对DNA或RNA病毒均具有明显的抑制作用。3.抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形态发生改变，或通过抑制其线粒体能量合成发挥抗真菌作用。第四十页，共59页。七、其它参与固有免疫的分子

参与固有免疫的免疫分子还有乙型溶素、吞噬细胞杀菌素和组蛋白等免疫分子。

第四十一页，共59页。第四节固有免疫应答与适应性免疫应答的关系

第四十二页，共59页。一、启动适应性免疫应答二、调控适应性免疫应答的类型和强度三、参与适应性免疫应答的效应第四十三页，共59页。一、启动适应性免疫应答1.DC对初始T细胞具有很强的抗原提呈能力（1）未成熟的DC：摄取、加工处理抗原能力较强，通过PRRs及调理识别受体，或通过吞噬、吞饮作用摄取抗原。（2）成熟DC：高水平表达MHCI/II分子，将摄入的抗原加工、处理为小分子抗原肽，并以抗原肽-MHC复合物形式表达于细胞表面，提供T细胞活化第一信号。第四十四页，共59页。2.

DC和活化的巨噬细胞：表面表达的共刺激分子可为T细胞活化提供第二信号。第四十五页，共59页。二、调控适应性免疫应答的类型和强度

1.细胞因子的作用2.补体活化片段的作用C3d包被的抗原可＋CD21和BCR结合，降低B细胞对抗原产生应答的阈值，增强B细胞对TD的初次应答强度。3.补体受体、Fcγ受体在诱导及维持免疫记忆中也发挥重要的作用。第四十六页，共59页。三、参与适应性免疫应答的效应1.多数细胞因子是通过活化吞噬细胞和NK细胞，提高其吞噬能力或杀伤活性清除侵入机体的病原生物。2.吞噬细胞是抗感染免疫最重要的效应细胞之一，侵入机体的绝大多数病原生物可被活化的吞噬细胞吞噬杀伤并清除体外。

第四十七页，共59页。3.抗体本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬细胞和NK细胞以及补体的参与下，通过调理吞噬或ADCC等机制，才能有效杀伤和清除病原生物等异物。第四十八页，共59页。固有免疫细胞启动并参与适用性免疫应答第四十九页，共59页。

四、固有免疫应答的作用时相（一）瞬时固有免疫应答（二）早期固有免疫应答（三）适应性免疫应答

第五十页，共59页。（一）瞬时固有免疫应答1.发生时间：于感染后0～4小时之内。2.参与成分：各种屏障结构、吞噬细胞、细胞因子和补体等。

第五十一页，共59页。3.作用：a.皮肤粘膜及其分泌液中的抗菌物质可阻挡病原生物对机体的入侵，具有即刻免疫防御作用。b.局部存在的吞噬细胞迅速吞噬或通过直接激活补体旁路途径而被溶解破坏；c.促炎性细胞因子，具有趋化和活化吞噬细胞作用，进而使其发挥强大的吞噬杀伤效应。d.中性粒细胞浸润是细菌感染性炎症反应的重要特征。大多数病原生物感染终止于这一时相。第五十二页，共59页。（二）早期固有免疫应答

1.发生时间：发生于感染后4～96小时之间。2.参与成分：包括吞噬细胞、B1细胞、γδT细胞、NKT细胞、补体以及一些细胞因子和炎性介质等。第五十三页，共59页。3.作用（1）吞噬细胞被募集到炎症