阿维A在皮肤科应用

基因免疫、感染、内分泌、代谢、精神、心理创伤、气候、饮食内环境遗传外环境银屑病银屑病的发病机制HLA研究提示为与HLA连锁的多基因遗传，但应在一定环境因子触发下可使之发病。

第一页，共84页。

正常表皮细胞由基底层—角质层26~28天银屑病皮损由基底层—角质层3~4天正常表皮细胞有丝分裂周期19天银屑病皮损有丝分裂周期1天半银屑病的病理基础---

表皮角质形成细胞过度增生，即表皮细胞更迭周期加快，细胞有丝分裂增加。第二页，共84页。银屑病的组织病理改变第三页，共84页。维A酸分类第一代维A酸视黄醇（retinol)，也即维生素A视黄醛（retinal），即维生素Ａ醛全反式维A酸（all-trans-retinoicacid），也称维A酸（tretinoin）9－顺－维A酸（9-cis-all-retinoicacid）13－顺－维A酸（13-cis-all-retinoicacid），也称异维A酸（isotretinoin）维胺酯（viaminate）第二代维A酸阿维A酯（etretinate）（依曲替酯、体卡松）阿维A（acitretin）（依曲替酸、阿维A酸、新体卡松）第三代维A酸他扎罗汀（tazarotene）阿达帕林（asapalene）芳香维A酸（arotiniod）芳香维A酸乙酯（arotiniodethylester）第四页，共84页。对皮肤

细胞的

作用成纤维细胞皮脂腺刺激皮肤中细胞间基质蛋白的合成抑制皮脂产生和减少皮脂腺大小抑制皮脂腺导管角化过度表皮黑色素干扰黑素小体从黑素细胞向角质形成细胞的传送维甲酸的作用机理

角质形成细胞具有双向调节作用,可影响上皮细胞的生长和分化,并且有溶解角质的作用作用于免疫系统B、T淋巴细胞及生长因子和巨噬细胞而发挥免疫调节作用免疫细胞第五页，共84页。几种维甲酸药物的治疗指数比较

维甲酸高VitA症（mg/kg）抗乳头瘤作用（mg/kg）

治疗指数

全反式维甲酸

8040080/400=0.213-顺维甲酸

400800400/800=0.5阿维A酯

502550/25=2.0阿维A10050100/50=2.0莫维A胺

10050100/50=2.0芳香维甲酸已酯

0.10.050.1/0.05=2.0治疗指数是指空腹给维甲酸引起维生素A过多症的每日最低量与引起50%乳头瘤消退的维甲酸量之比。主要反映药物的疗效与毒性间的关系。第六页，共84页。是依曲替酯(Etretinate,Tegason)的活性代谢产物

依曲替酯半衰期-----120天

依曲替酸半衰期-----49小时平均生物利用度72%（36～95%），随食物同服可明显增加其生物利用度。服药后2~5小时血药浓度达峰值，与血浆蛋白结合率＞98%，经肾及胆汁排泄。长期服药停药后的36天内，99%以上的药物可被排泄。部分患者体内的阿维A可转化为阿维A酯，酒精可以强化这一过程。阿维A药代学特点第七页，共84页。阿维A治疗银屑病作用机制

调节表皮细胞分化和增殖等作用抑制表皮细胞的终末分化，缩小角元细胞的体积。改变角元蛋白的合成方式，抑制细胞膜的形成，影响膜蛋白的合成。能减少表皮细胞角蛋白前身物的量，并使桥粒缩小、发育不良，从而减弱角层细胞粘着力，还可使角质细胞浆空泡分解，黏液样物质聚积，从而使角质变薄而抑制角化。在2-3周治疗后，表皮可恢复正常，出现正常角化的上皮，轻度棘层肥厚，细胞内张力微丝、细胞间桥、角化小粒均恢复正常。抗炎作用

抑制中性粒细胞游走，抑制中性粒细胞产生炎性介质。抑制嗜中性白细胞趋化性和减少吞噬作用免疫调节作用

低剂量：免疫刺激高剂量：免疫抑制第八页，共84页。理想的治疗银屑病的系统用药（4C）疗效(Cure)：确切，较长维持缓解期安全(Caution)：无严重的毒副作用价格(Cost)：较好的价效比连续(Cotinience)：长期应用，无疗程限制第九页，共84页。阿维A在银屑病中的应用美国FDA批准的3种系统治疗银屑病的一线药:

阿维A甲氨蝶呤环孢素A第十页，共84页。适应症泛发性脓疱型银屑病----------------一线首选局限性脓疱型银屑病----------------一线首选（掌跖脓疱病、连续性肢端皮炎）重度寻常型银屑病--------------------一线红皮病型银屑病-----------------------一线关节病型银屑病------------------------辅助第十一页，共84页。

PASI（银屑病面积与严重度指数）

SPIPASI+患者心理障碍+治疗干预（系统治疗时间/住院次数/PUVA量/红皮病次数）

SCORAD（评价特应性皮炎严重度方法）

BSA

(受累面积)

---美国国家银屑病基金会标准BSA<2%为轻度，BSA2%-10%为中度，BSA>10%为重度（颜面、手足部位明显受累者按重度处理）

“十分规则”

FinlayAY.Currentseverepsoriasisandtheruleoftens.BrJDermatol,2005,152:861-867BSA>10%或PASI>10或皮肤病生活质量指数(DLQI)>10银屑病严重度判断标准重度第十二页，共84页。阿维A使用方法单独疗法阿维A联合疗法阿维A+光疗/外用药/生物制剂

可减少用药剂量，减轻副反应，缩短治疗时间，提高疗效，降低复发率。交替疗法阿维A/MTX/光疗/外用药

序贯疗法清除阶段---环孢素过度阶段---减环孢素，加阿维A维持阶段---阿维A减量维持,必要时加UVB/PUVA

第十三页，共84页。

增加光疗敏感性,减少光疗剂量(2/3-1/2)

减少阿维A用量

预防光疗可能的致癌性

阿维A与PUVA联合(Re-PUVA)（UVA波长320~400nm）PUVA：口服8-MOP0.5-0.8mg/kg,1-2h后照射UVA;或8-MOP0.5-5.0mg/L药浴15-20min后照射UVA;或0.1-0.5%8-MOP溶液外用30-60min后照射UVA。方法：先服阿维A，10～15天后加用PUVA，皮损基本消退后，可单独用小剂量阿维A10～20mg/日或隔日20mg维持。阿维A与UVB/NB-UVB（波长311nm）联合:方法同上。

阿维A与光疗（PUVA\UVB\NB-UVB）第十四页，共84页。阿维A与外用药物联合卡泊三醇软膏水杨酸软膏外用糖皮质激素0.1%迪维霜他扎罗汀凝胶蒽林•••••第十五页，共84页。阿维A与生物制剂----抗细胞因子抗体的联合

英利昔单克隆抗体（infiximab）依那西替（etanercept）阿法赛特（alefacept）依法利珠单抗（efalizumab）第十六页，共84页。阿维A慎/禁联合应用的药物

慎与MTX联合

慎与环孢素联合

慎与皮质激素联合

禁与四环素类联合（颅内压增高）

禁与维生素A或其他维甲酸类联合第十七页，共84页。单独应用剂量与疗程剂量0.5mg/kg/d（60kg:30mg/d）疗程1-3个月巩固量20mg/日20mg-10mg/日交替20mg/隔日寻常型银屑病第十八页，共84页。剂量0.3～0.75mg/kg/d

疗程2-3个月巩固20mg~30mg/日交替，20mg/日，20mg/隔日红皮病型银屑病第十九页，共84页。剂量0.5～0.75mg/kg/d病情控制后减至0.5-0.3mg/kg/d疗程：1-3个月泛发性脓疱型银屑病局限性脓疱型银屑病剂量0.5～1mg/kg/d，病情控制后减至0.5-0.3mg/kg/d疗程：2-3个月第二十页，共84页。文献报告-----国内发表的部分文章资料总结

(1998年应用至今的阿维A1640例临床分析)例（有效率）PVP.ERYP.ARGPPPPP阿维A＋其他4１篇848/1076(78.8%)122/166(73.5%)8/21(38%)169/194(87%)153/183(83.5%)单用阿维A33篇650/823(79.2%)115/151(76.1%)8/21(38％)140/163(86％)125/142(87.9%)有效率：痊愈＋显效（PASI改善＞60%）第二十一页，共84页。阿维A副作用及其处理皮肤黏膜症状口唇、鼻黏膜、皮肤干燥，90%，服药第2周开始出现，4~6周减轻。掌跖皮肤变薄脱屑，40%左右，约4周后出现。眼干燥（少数结膜炎）眼镜。皮肤瘙痒10％左右，脱发2％左右。

处理措施：应用维生素E、外用护肤霜、唇膏、人工泪液，避免戴隐形。“维甲酸唇”第二十二页，共84页。甘油三脂升高

>1mg/kg/d时，发生率为25%

处理措施：<1倍观察

>1倍加降脂药

>2倍根据病情减量或停药，加降脂药

肝功能异常：长期用药时可出现碱性磷酸酶、转氨酶一过性升高，发生率在14~28%之间，程度多为轻中度异常，停药可恢复，一般无持续毒性。处理措施：用药1月后查肝功，以后每3月复查一次；如发现异常值超过正常2倍以上，且持续存在（1周）则应停药。应用保肝药。第二十三页，共84页。

肌肉骨骺影响

长期较大剂量用药可引起骨肥大，骨膜、韧带及肌腱钙化，儿童会出现骨骺提前闭锁，骨生长延迟，骨质疏松等，出现关节痛、肌痛、关节炎及肌张力增高等。

避免措施：

年龄小于7岁儿童，使用时要权衡利弊；治疗量：0.5～1.0mg/kg/d；维持量：0.1～0.3mg/kg/d；定期查骨龄、身高；定期查脊柱、膝、肘、腕关节X线。

第二十四页，共84页。

致畸性

动物实验流产+畸形胎发生率约占25%。主要表现为脊椎、中枢神经系统及内脏畸形，流产和死胎。

避免措施：

孕妇禁用。应用维甲酸类的妇女，应在停药2年内，严格避孕。哺乳期禁用或慎用：应用维甲酸后，乳液中存在相当于1.5%的原药力。国外报道7例男性,对精液数量、精子形态、活动无影响.第二十五页，共84页。

其它副作用眼睛：眼痛、畏光、流泪、白内障、夜视力下降等。消化道：恶心、腹痛、便秘、腹泻、胰腺炎等。全身情况：头痛、疲乏无力、发热、肌无力等。中枢神经系统：可引起头痛、头昏、抑郁症，出现强直，步态不稳及假脑瘤改变实验室改变：尿酸、BUN、血象异常（血小板减少）。

第二十六页，共84页。

阿维A在人类乳头瘤病毒感染性

皮肤病中的应用

卫生部•中日友好医院皮肤科尤立平

第二十七页，共84页。

卫生部中日友好医院皮肤科

尤立平张立新汪晨

病例二

第二十八页，共84页。

尤立平[1]汪晨[1]彭红霞[2]姚志远[1]王继英[1]

[1]卫生部中日友好医院

[2]四川省凉山州第二人民医院

病例一第二十九页，共84页。患者，男，41岁，汉族。出生居住地：四川省德昌县篾市街31号主诉：手足部多发疣状增生物、皮角31年。既往史：无免疫系统疾病、肾移植、恶性肿瘤、爱滋病史，无结核、肝炎等传染性疾病史。家族史：父母健康，兄妹8人均健康。共同生活的妻子、儿子健康，无疣病史。职业：1979-1990年从事猪屠宰工作。第三十页，共84页。2005年10月第三十一页，共84页。组织病理

显著角化过度伴角化不全，棘层肥厚，呈乳头瘤样增生。棘层上部和颗粒层内见灶状空泡化细胞。表皮细胞无异型性，基底膜完整，基底部与两侧正常表皮平齐。真皮浅层血管周围少量单一核细胞浸润。第三十二页，共84页。HPV通用（+）

采用APC方法，对石蜡标本进行HPV通用型单克隆抗体的免疫组化检测.结果：颗粒层细胞核和角化不全细胞核阳性。

第三十三页，共84页。PCR检测:

HPV6型、11型、16型、18型（阴性）用PCR方法对皮损的石蜡标本进行了HPV6型、HPV11型、HPV16型、HPV18型检测，结果均呈阴性。第三十四页，共84页。多个标本的冰冻组织DNA测序均显示:

HPV2型M：DL2000分子量Marker1-6：C17#引物重复试验7：阴性对照-----中国科学院北京基因组研究所第三十五页，共84页。四肢X光片：尺、桡骨和胫、腓骨骨质疏松，腕、踝关节间隙变窄；掌骨、跖骨皮质变薄、骨小梁模糊；中远节指骨和末节趾骨吸收。胸部X光片：两肺正常。第三十六页，共84页。左足第三十七页，共84页。实验室检查血、尿、便常规：正常。心电图：正常。ALT：66IU/L；BUN：19.8mg/dl,CR:1.0mg/dl；GO/GP:0.95,GLU:100mg/dl；Anti-HIV(-)；TPPA(-),RPR(-)；乙肝六项(-)；T淋巴细胞CD3+:1290cell/mm3,T辅助/诱导CD3+CD4+:586cell/mm3,T抑制/杀伤CD3+CD8+:621cell/mm3,T%:76,Th%:35,T3%:37；Th/T:0.9；NK：170mg/dl（下降）,NK%:10。第三十八页，共84页。继发疾患:巨大皮角(hugecutaneoushorn)基础疾患:寻常疣(verrucavulgaris)?

疣状表皮发育不良?(epidermodysplasiaverruciformis,EV)

诊断：第三十九页，共84页。好发部位手、足面、颈、躯干、手背皮损形态圆形/多角形、面部、手背扁平疣样，乳头样增生物躯干四肢寻常疣样/花斑癣样组织病理角化过度、角化不全角化过度、棘层肥厚表皮乳头瘤样增生表皮上部弥漫性空泡化细胞皮突延长、内收部分细胞核固缩、核变空呈灶状空泡化细胞“发育不良”外观主要抗原型HPV2、HPV4、HPV7HPV3、5、8-10、12、14、15病变性质良性病变HPV3：良性病变、HPV5、HPV8：可发生癌变伴发症状无常伴有掌跖角化、雀斑样痣、智力发育迟钝免疫状况多数正常多数伴有细胞免疫功能低下

多发寻常疣疣状表皮发育不良鉴别诊断第四十页，共84页。鉴别诊断疣状扁平苔藓ChinJDermatol，2003，36（4）：200疣状汗孔角化症JClinDermatol，2006，35（6）：389泛发性疣状痣第四十一页，共84页。以往治疗经历----治疗方法治疗结果冷冻、CO2激光------脱落后又迅速复发，疣生长速度加快、数目增多疣体电烧（两处）---疣体连同皮角均脱落，但创面数年不愈合、并反复感染干扰素、胸腺肽------无效多组中药内服外用---无效疣组织自体埋植-----无效局部热疗--------------无效第四十二页，共84页。手术切除、植皮

---

乳头瘤样增生的组织病理结构，难以实施完整保存表皮基底细胞层的手术，而术后疤痕愈合，将使患者手足功能完全丧失。如果将皮损连带表皮基底细胞层一起切除，那么需进行完美植皮术方可恢复手足功能。而手足关节、神经、血管结构十分复杂，目前外科尚不具有可能完成这一手术的技能。被否定！第四十三页，共84页。药物保守治疗2005年1月20日---阿维A胶囊（AcitretinCapsules，重庆华邦制药股份有限公司）20mg/d、2周后加至40mg/d。第四十四页，共84页。2005年4月23日---

重组人干扰素α-2b注射液

500万IU/d（凯因益生，北京凯因生物技术有限公司）第四十五页，共84页。2005年6月10日

在全麻下行角化物钝性剥离及部分疣体电切术。手术钝性剥离第四十六页，共84页。

6月13日---请放疗科王继英主任会诊，制定放疗方案：

放射线治疗

手部用电子线(20mevß)----400r/次；足部用x线（6mvx）-------400r/次。

2次/w，共5次

总量：2000r

第四十七页，共84页。2005年7月12日放疗结束后第四十八页，共84页。放疗结束后第四十九页，共84页。放疗结束后第五十页，共84页。

阿维A胶囊:

20mg/日---20mg/隔日---10mg/日

手足功能锻炼手术后维持治疗和功能锻炼第五十一页，共84页。2006年1月1日治疗1年后第五十二页，共84页。2006年4月治疗1年4个月后第五十三页，共84页。2006年4月

治疗1年4个月后第五十四页，共84页。阿维A

重组人干扰素α-2b手术放疗治疗过程中药浸泡2005-12005-42005-62005-7·····2006-4

皮角变软部分脱落皮角全部清除疣体基部萎缩出现正常皮肤手足功能基本恢复第五十五页，共84页。药物保守治疗：使皮角硬度变软，皮角从基底部开始松动并脱落。药物治疗取得明显效果，为手术治疗奠定基础。手术疗法：手术采用钝性剥离法，只对少数增生明显疣体进行小面积切除，从而保护了大部分表皮，避免了大面积瘢痕形成，使患者手足功能在短时间内得以部分恢复。放射线治疗：术后放射线治疗使疣体进一步萎缩，对抑制表皮异常细胞增殖和减少术后复发有重要意义。功能锻炼：促进了手足功能功能（包括骨关节）的恢复。疗效分析第五十六页，共84页。小结

发生于手足的巨大多发皮角在人类十分罕见。发病机制不明；复杂的手足组织解剖结构；无有效的抗HPV药物；无成熟的治疗经验借鉴；

在治疗过程中，阿维A发挥了独特而重要的作用。难治！中华皮肤科杂志，2005，38（3）：189BritishJournalofDermatology，2007，156（4）：760-762第五十七页，共84页。

1、关于皮角

皮角是一个临床病名，多在其它皮肤病基础上发生。GouldJW将引起皮角的基础疾病可分为两类：良性病变-----------21种恶性或癌前病变-----12种根据两项大样本研究报告，皮角的基础疾病中寻常疣占15-23%；约50%的皮角发生于良性损害之上，23-37%发生于光线性角化（癌前病变）损害之上，16-20%发生于恶性损害之上。

参考文献1Cutis.1999Aug;64(2):111-112.2SouthMedJ,1979,72:1129-1131.3.BrJDermatol,1991,124:449-452.讨论第五十八页，共84页。引起皮角的基础疾病寻常疣脂溢性角化病汗孔角化病疣状痣角化棘皮瘤外毛根鞘瘤倒置性毛囊角化病基底细胞上皮瘤皮脂腺腺瘤良性血管瘤日光角化病早期皮肤鳞癌……第五十九页，共84页。与恶性病变或癌前病变相关联的皮角具有以下4种特征：BrJDermatol,1991,124:449-452.①年龄较大，皮角基底呈恶性病变或癌前病变者平均年龄比良性病变者大8.9岁；②男性更易发生；③恶性或癌前病变的70%以上发生于鼻部、耳廓、手背、头皮、前臂和面部；④几何形态呈宽基底、低高度的皮角损害。第六十页，共84页。任英等曾报告一例发生于左耳前可见一褐色牛角样损害,长约10.5cm的单发巨大皮角病例。巨大皮角1例.临床皮肤科杂志,2004,33(9):501文献报告-----第六十一页，共84页。文献报告-----32岁，男性。病程：20年寻常疣，皮角

直径0.5-5cm

ThejournalofDermatology.Vol.1997,24:34-37第六十二页，共84页。印度尼西亚万隆市附近一座村庄中的36岁男子迪迪也许是世界上“模样最恐怖”的人了，因为他的手上、脚上甚至身体上都长满了一种树根状的怪瘤，使他看起来仿佛一半是人，一半是树，迪迪也因此获得了一个“树人”的绰号。迪迪的怪病让医学专家们深感震惊和困惑----2007-11-6第六十三页，共84页。2、关于人类乳头瘤病毒（HPV）讨论HPV病原学特征-------HPV为乳多空病毒科A属成员，是一类感染表皮和粘膜鳞状上皮的小DNA病毒；直径52-55nm，无被膜，正20面体结构，病毒基因组是双链环状DNA分子,表面有72个壳体；具有高度种属特异性，人类皮肤/黏膜的角质形成细胞是其天然宿主；具有特殊嗜上皮性，仅在一定分化程度的上皮角质形成细胞内增殖；不经血流扩散,不产生病毒血症，也不易被免疫系统识别；根据HPV的同源性，目前已发现120多种型别。第六十四页，共84页。透射电镜显示HPV颗粒（深部掌跖疣myrmecia）HPV扫描电镜图（表面72个壳体）

第六十五页，共84页。疣的形态与HPV型别的关系寻常疣：HPV1、2、4、7、41扁平疣：HPV3、10、27、41深部掌跖疣：HPV1屠夫手部疣：HPV7EV：HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25尖锐湿疣：HPV6、11、16、18口腔灶性上皮增生：HPV13、32生殖道癌前病变/癌：HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59喉部乳头瘤：HPV6、11、16、30

第六十六页，共84页。疣的部位与HPV型别的关系皮肤型：占70%-------“疣”

黏膜型：占30%-------“乳头瘤”第六十七页，共84页。HPV癌相关型

低危型（非癌相关型）：HPV1、2、3、4、7、10、27、40、42、43等高危型（癌相关型）：①EV-HPV相关型：HPV5、8、9、12、14、15、17、19-25；②生殖道癌前病变/癌-HPV型：HPV16、18、31、33、35-39、45、51-52、56、58、59

第六十八页，共84页。HPV感染率与转归

HPV感染率（HPVDNA检测）

女性成人宫颈组织阳性率---10.2-40.0%宫颈上皮瘤样病变------------64.4-90.9%宫颈癌---------------------------99%STD门诊18-70岁男性-----低危型14.8%，高危型12%男性生殖器Bowen’s病-----HPV16阳性率60-80%

HPV感染转归：

至少约80%的性活跃成年女性在某时期感染过HPV；感染多为一过性，约在6-8个月后被清除（包括高危型）；

高危型HPV感染持续存在可导致宫颈癌，间隔期为15年。第六十九页，共84页。HPV与肿瘤的关系HPV感染与SCC

高危型HPV病毒编码区E6、E7蛋白（是诱导宿主细胞增殖的最主要转化基因）能与p53(抑癌物质)结合并促其降解.

Bowen’s病样丘疹病

Queyrat增殖性红斑/Bowen’s病宫颈癌/阴茎癌/肛门癌皮肤鳞癌：EV-HPV型感染+紫外线（癌变率25%-60%）第七十页，共84页。光线性角化病基底细胞癌恶性黑素瘤脂溢性角化病毛鞘囊肿生乳头汗管囊腺瘤多发性跖部表皮囊肿硬化性苔藓砷角化病汗管瘤眼部肿瘤（眼乳头状瘤、鳞状细胞癌、视网膜母细胞瘤）宫颈癌食管癌肺癌HPV感染与其它肿瘤关系第七十一页，共84页。人体免疫状态与HPV感染

疣的病程与机体免疫关系

一般认为疣的病程与机体免疫特别是细胞免疫功能低下密切相关，患有肾移植、恶性淋巴瘤、爱滋病等有免疫缺陷的患者疣发病率增高、病损数目多、病程延长。免疫逃逸机制/“击中-逃逸”机制

机体虽然有一整套完善的免疫系统防御各种微生物包括病毒感染。但是HPV在与人类共同进化的漫长过程中，形成了从天然免疫(炎症反应,细胞因子如干扰素、白介素-18等)到获得性免疫(病毒抗原的捕获及呈递,特异性T细胞免疫应答)的多层次免疫逃逸机制。因此临床上可以看到部分细胞免疫功能正常者发生HPV感染性疾病。

第七十二页，共84页。从天然免疫的逃逸机制

①HPV感染有增殖能力的基底细胞，并严格随角质形成细胞的角化过程、分化成熟而开始进行病毒早期和晚期基因的转录翻译,组装形成病毒颗粒,并随皮屑排泄而脱落。这些角质形成细胞是注定要死亡的,故不引起显著的炎症反应,免疫系统就会忽视或漠视这种病毒感染。②HPV能使IFN、IL-18的表达及作用下调，导致相应的NK细胞和局部组织的巨噬细胞的吞噬功能下降。第七十三页，共84页。从获得性免疫的逃逸机制：

①HPV感染上皮中朗格汉斯细胞（LC）数量减少和结构改变，造成HPV抗原提呈障碍。②LC多位于表皮基底层,而人类乳头瘤病毒的早期基因产物多见于成熟的角质形成细胞即位于表皮中上层中,位于胞核中，而且呈低水平表达；晚期基因产物在终末细胞的胞浆和胞核内表达,但这些细胞在1～2d内脱落,使得LC接触病毒抗原的机会减小。③HPV衣壳抗原，尤其是E7可以降低特异性CD4+T细胞对朗格汉斯细胞反应。④HPVE7蛋白在皮肤角质形成细胞的表达可诱导E7特异性的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)前体细胞耐受,因此不能发挥有效的细胞毒作用。第七十四页，共84页。

早期HPV通过皮肤黏膜微小损伤侵入有增殖能力的基底细胞。具有增殖能力的基底干细胞的感染是导致复发或持续性病变的前提条件。病毒以染色体外或整合到宿主染色体的方式存在,并严格随角质形成细胞的角化过程、分化成熟而开始进行病毒早期和晚期基因的转录翻译,组装形成病毒颗粒。病毒E6、E7基因抑制正常凋亡过程，诱导细胞分裂周期加快,出现乳头瘤改变。病毒主要集中在颗粒层中的细胞核内，在表皮的颗粒层出现凹空细胞。病毒随表皮更新而排除体外，可造成自身接种传染或人与人之间的传染。病毒通过释放某些蛋白影响皮肤局部抗原呈递，导致病毒的免疫逃逸。高危型HPVE6、E7蛋白能与p53等抑癌物质结合并促其降解，而诱发皮肤癌。病毒DNA整合进入宿主染色体，导致宿主染色体不稳定、DNA复制转录紊乱而引发肿瘤。暴光部位的皮肤损害，由于紫外线长期照射可使癌变过程加速。从被感染到发生疣状/乳头瘤状损害的潜伏期为数周到数年，平均约3个月。无症状亚临床感染或潜伏感染亦多见。疣的自愈率为：2个月23%、3个月30%、2年65-78%。HPV感染性疾病发病机