拜唐苹超越餐后李玉坤

拜唐苹超越餐后心脏获益当前1页，总共44页。并非所有降低血糖的药物都有相同的代谢改善STOP-NIDDMDREAMDPPNAVIGATOR拜唐苹TZD类二甲双胍促泌剂IGTIGT/IFGIGTIGT随访时间（年）3.332.85糖尿病发病率(％)－36.4（p=0.015）－60（p<0.0001）－31（p<0.001）＋7（p=0.05）新诊断高血压(％)－34（p=0.006）未报＋25（p值无差异)未报心肌梗死(％)－91（p=0.02)＋66（p=0.2)未报－5（p=0.66）预先定义的心血管事件下降（％）－49（p=0.03）＋37（p=0.08）－11.8（p值未报）－7（p=0.16）MarkolfHanefeld,ExpertRevCardiovasThera,2008,6(2):153-163TheNAVIGATORStudyGroup,NEnglJMed,2010,362:16,1533-1535IGT人群当前2页，总共44页。研究干预药物结果风险下降UKPDS34二甲双胍（在超重或肥胖人群）心梗－39％ADVANCE格列齐特主要大血管终点无显著下降RECORD罗格列酮心梗无显著下降心血管复合终点无显著下降PROactive吡格列酮心血管复合终点－16％MeRIA7拜唐苹®心梗－64％心血管复合终点－35％2型糖尿病人群并非所有降低血糖的药物都有心脏获益当前3页，总共44页。进餐那格列奈60mgGlucose(mmoI/L)Time(min)NateglinidePlaceboNO.atRiskNateglinide4645376633022767239620861408Placebo4461376132812807248121921528Hazaderatio,1.07(95%C1，1.00-1.15)P=0.05IncidenceofDiabetes%YearssinceRandomization促泌剂降低餐后血糖的药物没有心脏获益NAVIGATOR以促泌剂为治疗手段降低餐后血糖，并不能减少大血管终点事件NEnglJMed2010.Apr22;362(16):1477-90安慰剂当前4页，总共44页。

认识糖尿病暴露的不同角度高血糖高胰岛素血症脂代谢异常AGE生成血流异常慢性并发症Joslin‘sdiabetesmellitus,14thEdition,Chapter47Diabetesexposure胃肠道激素？当前5页，总共44页。餐后代谢紊乱及其危害H.Haller:DiabetesResearchandClinicalPractice40Suppl.(1998)S43–S49代谢效应血管效应稳态进食IGT2型糖尿病高血糖高血脂针对血管壁的应激内皮细胞功能异常动脉粥样硬化和迟发的并发症当前6页，总共44页。糖尿病治疗需关注的方面血糖管理糖尿病相关代谢紊乱降糖药物本身降糖以外的作用当前7页，总共44页。导读拜唐苹®改善血脂、胰岛素抵抗等多种心血管危险因素拜唐苹®改善2型糖尿病患者的血管内皮功能拜唐苹®改善2型糖尿病患者胃功能及肠道多肽拜唐苹®延缓或逆转糖代谢异常人群IMT进展当前8页，总共44页。正常LPLTriglycerideLipolysisGlycerolFreefattyacidsFreefattyacidsGlucoseSynthesisInsulinInsulin当前9页，总共44页。TriglycerideLPL1型糖尿病LipolysisGlycerolFreefattyacidsFreefattyacidsGlucoseSynthesis当前10页，总共44页。EctopicdepositionoflipidcontributestotheetiologyandprogressionofT2DM.“Lipotoxicity”hypothesis

脂毒性学说2型糖尿病当前11页，总共44页。BadPlacesforExcessLipidLiverPancreasSkeletalMuscleIncreasedtriglyceridesynthesisIncreasedoxidationIncreasedgluconeogenesisHepaticglucoseoutputcontributestohyperglycemiaIncreasedintramyocellularlipidHypothetical:inhibitionofinsulinsignalingbydiglycerideReductioninglucoseuptakebymuscleAnimalmodelsofdiabetesLipiddropletsaccumulateinbetacellsBetacellsundergoapoptosisReducedbetacellmassDecreasedcirculatinginsulinAdiposeTissueSimilartoinsulindeficiencyReducedTGsynthesisEnhancedlipolysisNetincreaseinFAavailabilitytonon-adiposetissues当前12页，总共44页。HyperinsulinemiaInsulinresistance

Glucoseintolerance

HDL

TG

BPEndothelialDysfunction

Small,denseLDL

PAI-1 ImpairedthrombolysisAtheroscleroticcardiovasculardiseaseMacFarlaneetal.JClinEndocrinolMetab86:713,2001当前13页，总共44页。Timeline:DevelopmentofType2DiabetesMellitus

GeneticpredispositionEnvironmentalinsultInsulinresistanceIncreasedlipolysisEctopicfatdepositionCompromisedpancreaticfunctionFastingHyperglycemiaBetacellfailure血脂异常与2型糖尿病进程当前14页，总共44页。升高糖尿病人的脂质代谢紊乱特点降低TGVLDLLDLand小而密LDLApoB

HDLApoA-I

apoA主要存在于高密度脂蛋白(HDL)中apoB100是CM、LDL和VLDL的主要结构蛋白质当前15页，总共44页。部分LDL-C正常的患者小而密LDL亚组分增多2型糖尿病患者LDL-C水平正常以小而致密的LDL为主LDL-C水平正常以大而疏松的LDL为主健康人

低冠心病危险高EdwardsKLCurrOpinLipidol1996;7:167-171;AustinMAetalJAMA1988;260:1917-1921;SnidermanADetalDiabetesCare2002;25:579-582.

apoB当前16页，总共44页。CurtseySlidebyDrSjariefDarmasetiawan

HighplLDLlevelsLDLInfiltrationintoIntimaOxidizesLDL+MacrophagesFoamCellsFattyStreaksLIPIDINFILTRATIONHYPOTHESIS当前17页，总共44页。拜唐苹降低低密度脂蛋白密度37例新诊断2型糖尿病患者，被随机分到阿卡波糖治疗组（100mg/Tid）格列美脲治疗组（2mg/d）及单纯饮食控制组治疗12周阿卡波糖组餐后血糖控制优于格列美脲，对血脂的改善优于格列美脲

ClinicaChimicaActa390(2008)110–114负荷后血糖情况Glucose(mmol/l)a,ba,baaaTime(min)Subclassname(Particlediameter;nm)SmallVLDL(31.3)SmallLDL(23.0)VerySmallLDL(16.7-20.7)P=0.0420P=0.0594P=0.011810203040506070(mg/dl)格列美脲阿卡波糖安慰剂当前18页，总共44页。拜唐苹®全面改善糖尿病大血管病变的多个危险因素对危险因素影响文献↓总TGHillebrandI,etal.1979OgawaS,etal.2004↓总TG，↓RLP-CKadoS,etal.1998降低体重InternationalJournalofObesity;1997,21:756-763改善胰岛素抵抗Diabetes,ObesityandMetabolism.2004;6(1):63-68.Currentmedicalresearchandopinion.25(3):607-15,2009mar血压下降ChiassonJLetal.JAMA.2003，290:486-94当前19页，总共44页。导读拜唐苹®改善血脂、胰岛素抵抗等多种心血管危险因素拜唐苹®改善2型糖尿病患者的血管内皮功能拜唐苹®改善2型糖尿病患者胃功能及肠道多肽拜唐苹®延缓或逆转糖代谢异常人群IMT进展当前20页，总共44页。血流介导的舒张功能（FMD）是常用检测手段内皮功能障碍心血管风险↑TeruoINOUE,etal.HypertensRes2008;31:2105-2113血管内皮功能测定的最佳方法就是应用高频超声成像和暂时性阻塞肱动脉技术来检测内皮依赖性血流-介导的血管组织扩张（FMD）。NivaldoRibeiroVillela,etal.ArqBrasEndocrinolMetab.2009;53(2):238-245.胰岛素抵抗2型糖尿病当前21页，总共44页。FMD是预测心血管事件预后的独立预测指标Circulation.2007;115:2390-2397.N=2791当前22页，总共44页。2型糖尿病患者普遍存在血管内皮功能受损N＝58AntonioCeriello,DiabetesVascDisRes2008;5:260–68当前23页，总共44页。与安慰剂对照，阿卡波糖改善血管内皮功能WascherT,etal.EurJClinInvest2005;51:551–7.459空腹2小时3小时血糖水平(mmol/L)安慰剂

与空腹相比p=0.001阿卡波糖与空腹相比

p=0.04

与安慰剂组相比

p=0.00036782468血流介导的血管扩张(%)安慰剂357空腹2小时3小时阿卡波糖

与安慰剂组相比

p=0.068

在28例IGT患者中进行的随机、自身交叉对照试验，观察单次给予阿卡波糖剂量200mg对血管内皮功能的影响当前24页，总共44页。NodeK,InoueT.CardiovascDiabetol.2009Apr29;8:23.%mg/dLU/mLFMDhsCRPVCAM-1Baseline3monthsafertreatmentP<0.01P<0.01P<0.05长期治疗后拜唐苹改善血管内皮功能和炎症反应35名新诊断2型糖尿病患者，19名给予阿卡波糖100mg/Tid治疗，16名给予单纯饮食治疗，3个月后血管内皮功能和炎症因子的比较当前25页，总共44页。在2型糖尿病患者：那格列奈vs.拜唐苹KatoT,InoueT&NodeK.CardiovascularDiabetology2010,9:1230

例患者(平均年龄68岁)随机分入3组:拜唐苹300mg/天那格列奈270mg/天没有治疗“Cookie”混合餐试验由75g碳水化合物，25g黄油脂肪，7g蛋白质组成－总热量为553千卡分别在基线和治疗12周后测量混合餐负荷后血糖，胰岛素和血流介导的血管舒张（FMD）拜唐苹改善血管内皮功能的比较研究当前26页，总共44页。KatoT,InoueT&NodeK.CardiovascularDiabetology2010,9:1212周后基线负荷后血糖和胰岛素水平变化P<0.05Baselinevs.12weeksP<0.01Baselinevs.12weeksP<0.001Baselinevs.12weeks对照组(n=10)拜唐苹组(n=10)那格列奈组(n=10)Insulin(μU/ml)Insulin(μU/ml)Insulin(μU/ml)Glucose(mg/dl)Glucose(mg/dl)Glucose(mg/dl)拜唐苹组与那格列奈组负荷后血糖改善程度相当，但对胰岛素水平的影响相反当前27页，总共44页。各治疗组餐后FMD的变化KatoT,InoueT&NodeK.CardiovascularDiabetology2010,9:12当前28页，总共44页。拜唐苹对餐后FMD的改善优于那格列奈ToruKato,etal.CardiovascularDiabetology2010,9:12当前29页，总共44页。导读拜唐苹®改善血脂、胰岛素抵抗等多种心血管危险因素拜唐苹®改善2型糖尿病患者的血管内皮功能拜唐苹®改善2型糖尿病患者胃功能及肠道多肽拜唐苹®延缓或逆转糖代谢异常人群IMT进展当前30页，总共44页。参与血糖调节的激素Field,B.C.T.etal.Nat.Rev.Endocrinol.6,444–453(2010)当前31页，总共44页。进食后食物刺激肠道分泌GLP-1，PYY及CCKL细胞分泌GLP-1PYYI细胞分泌CCKPYY的生理作用：抑制胃酸分泌延缓胃肠排空抑制胆囊收缩减少食物摄入

GLP-1的生理作用：改善葡萄糖依赖的胰岛素分泌反应降低血浆胰高血糖素水平改善-及-细胞对葡萄糖的敏感性延迟胃排空控制食欲，减少饮食摄入量CCK的生理作用：刺激胆囊收缩刺激胰酶分泌抑制胃排空减少食物摄入Field,B.C.T.etal.Nat.Rev.Endocrinol.6,444–453(2010)当前32页，总共44页。MaggsD,etal.DiabetesObesityMetab10:18,2008-300601201801601208040混合餐（加85g葡萄糖）时间（分）血浆葡萄糖（mg/dL）0.40.20-0.2-0.4-30060120180时间（分）消失葡萄糖摄取总量来自肝脏的葡萄糖来自食物的葡萄糖出现葡萄糖流量（g/min）混合餐（加85g葡萄糖）餐后血糖动力学

（postprandialglucosedynamics）餐后血浆内源肝脏葡萄糖产生（氚标）和外源饮食葡萄糖（氘标）比例的时相变化当前33页，总共44页。餐后血糖动力学

（postprandialglucosedynamics）餐后血糖是内源葡萄糖和外源葡萄糖的逐渐交替的过程三个动力因素：饮食葡萄糖吸收进入循环胃排空率和肠道醣消化吸收内源葡萄糖产生逐渐减少↓肝产糖率循环葡萄糖在组织内储存↑骨骼肌、肝脏和脂肪等周围组织血糖清除率75gOGTT中胃排空速率对血糖峰值和上升速度的影响可达35%当前34页，总共44页。拜唐苹延缓无碳水化合物餐的胃排空拜唐苹仍存在未被认识到的有益机制Acarbose-Acarbose+AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol281:G752–G763,2001.228kcalcarbohydrate-freemeal476kcal混合餐：蛋类50g、黄油5g、奶酪30g、面包70g、蔗糖20g228kcal无碳水化合物餐：蛋类100g、黄油10g餐前120min给予50g蔗糖水当前35页，总共44页。476kcal混合餐：蛋类50g、黄油5g、奶酪30g、面包70g、蔗糖20g228kcal无碳水化合物餐：蛋类100g、黄油10g餐前120min给予50g蔗糖水时间（分）0306090120150180210240CCK（pmol/L）3.02.52.01.51.00.5†P<0.05,*P<0.01,‡P<0.001*‡*†‡AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol281:G752–G763,2001.时间（分）CCK（pmol/L）3.02.52.01.51.00.5020406090120150180拜唐苹显著增加2型糖尿病患者CCK分泌未服拜唐苹服用阿卡波糖未服阿卡波糖当前36页，总共44页。拜唐苹显著增加2型糖尿病患者PYY分泌476kcal混合餐：蛋类50g、黄油5g、奶酪30g、面包70g、蔗糖20g228kcal无碳水化合物餐：蛋类100g、黄油10g餐前120min给予50g蔗糖水†P<0.05,*P<0.01,‡P<0.001未服阿卡波糖服用阿卡波糖0204060801001201401601802622181410时间（分）时间（分）0306090120150180210240PYY（pmol/L）PYY（pmol/L）1197531††**‡‡********AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol281:G752–G763,2001.当前37页，总共44页。217kcal无碳水化合物餐：蛋类50g、黄油5g、奶酪70g†P<0.05†††未服阿卡波糖服用阿卡波糖015306090120150015306090120150CCK（pmol/L）PYY（pmol/L）GLP-1（pmol/L）时间（分）时间（分）2.52.01.51.00.52220181614121082624222018161412015306090120150时间（分）接受拜唐苹治疗的2型糖尿病患者对无碳水化合物餐的反应AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol281:G752–G763,2001.当前38页，总共44页。拜唐苹对胃功能及肠道多肽的众多试验

都显示出其有利作用胃排空GIPGLP-1CCKPYY胰高糖素胰岛素C肽方案作者6名健康受试者↑蔗糖有/无阿卡波糖100mgQualmannC,etal.ScandJGastroenterol30:892-896,199511名健康受试者↓↑蔗糖有/无阿卡波糖100mgRamgamatjL,etal.DiabetMed15:120-124,199811名2型糖尿病患者↓↑延迟↑3-6小时后↓蔗糖有/无阿卡波糖100mgS