肝癌放射治疗

肝癌放射治疗我国是肝癌发病重灾区GLOBOCAN2008(IARC),SectionofCancerInformation(19/10/2010)http://globocan.iarc.fr/factsheets/cancers/liver.asp03.05.38.317.6117

Age-standardisedincidenceratesper100,000男性发病率:34.7/100,000（292,966例）女性发病率:13.7/100,000（109,242例）男性死亡率:34.1/100,000（226,830例）女性死亡率:13.1/100,000（105,249例）占全球肝癌患者的55%肝癌发病率和死亡率均高ChenWetal.ChinJCancerRes.2014Feb;26(1):48-58.肝癌放疗是近10年来放疗领域研究热点之一Pubmed检索关键词：hepatocellularcarcinoma

+

radiotherapy文献数量中国原发性肝癌临床登记调查接受放疗患者仅占：0.18%秦叔逵，等，中国原发性肝癌临床登记调查(CLCS)2017年度报告放疗科首诊患者占：0.78%内容背景根治性放疗辅助放疗放疗联合介入门静脉癌栓放疗历史肝癌放疗始于20世纪50年代经历了全肝照射、全肝移动条照射，局部照射等不同的过程肝癌一度被认为是放射抗拒肿瘤放疗毒性大，肝脏被认为是放射治疗“禁区”。全肝的放射耐受剂量一般不超过30Gy现在肝癌属于放射敏感肿瘤，敏感性相当于低分化鳞癌正常肝细胞α/β=1-2Gy，乙肝肝硬化肝脏α/β=8Gy，肝细胞癌α/β值=10-12Gy部分肝脏可以耐受较高的放射剂量放疗新技术，尤其是IGRT技术，使得对部分肝癌根治成为可能IntJRadiatOncolBiolPhys.

2008Mar1;70(3):900-7肝脏放疗剂量与疗效和毒性的关系Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.54,No.1,pp.150–155,2002

放射性肝病(RILD)典型表现为：全肝照射后3-4个月以内迅速体重减轻腹水肝脏肿大ALK升高胆红素和转氨酶往往正常非典型表现为：往往合并肝硬化或病毒性肝炎胆红素和转氨酶升高超过5倍SeminRadiatOncol.2017Oct;27(4):350-357肝脏的放射耐受性RTOG84-05全肝照射，剂量爬升；三个剂量梯度，27,30,33Gy，1.5Gytwice-dailyfractions27，30Gy，没有放射性肝炎33Gy，10%患者出现3度放射性肝炎IntJRadiatOncolBiolPhys.

1993Sep1;27(1):117-23RILD预测模型（Lyman-NTCP模型）肝脏局部照射安全，体积小于20%剂量可以达到100Gy以上全肝照射风险大，剂量很难超过30GyIntJRadiatOncolBiolPhys

,

2002

,

53

(4)

:810-8213D-CRT肝脏剂量限制——复旦标准Child-PughA级患者,

MDTNL（正常肝平均剂量）小于23Gy;DVH限制：V586%、V1068%、V1559%、V2049%、V2535%、V3028%、V3525%、V4020%;受照正常肝的体积越大,放射耐受剂量越低,估算公式为,能耐受的MDTNL=-1.686+0.023×正常肝的体积(cm3)。

举例：600cc正常肝脏，MDTNL=-1.686+0.023*600=12.1Gy对Child-PughB级患者,能耐受的MDTNL可能为6Gy。Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.65,No.2,pp.426–434,2006

SBRT时代的肝脏放射耐受性47例晚期肝癌患者HBV61%,HCV22%;肝硬化81%处方剂量：30-39Gy/3F中位GTV体积：18.3±15.9cm3(range,3.0–81.3cm3)结果：2级以上肝脏毒性：12（33%），CP升高4（11%）；多因素显示肝脏体积小于18Gy大于800cc是独立危险因素

Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.78,No.4,1073–1080,2010

NTCP概率曲线Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.78,No.4,1073–1080,2010

大于18Gy肝脏体积小于800cc时RILD风险迅速增加肝脏剂量限制—国家标准肝功能为ChildPughＡ者，常规分割放疗全肝耐受量为28-30Gy，或非常规分割放疗全肝耐受量为23Gy（4-8Gy/F），或常规分割放疗肝脏耐受量V30＜60％SBRT时，正常肝体积＞700cc＜15Gy（3F），或正常肝体积＞800cc＜18Gy（3F）肝功能为ChildPughB者,肝脏放疗耐受量明显下降

原发性肝癌诊疗规范（2019）（国家卫健委）原发性肝癌放疗共识（2016）（中华医学会放射肿瘤学分会）内容肝脏放疗历史根治性放疗辅助放疗放疗联合介入门静脉癌栓放疗SBRTvs外科切除治疗小肝癌—广西回顾性研究病理或临床诊断HCC1-2个病灶，最大直径≤5cm肝功能Child-PughA级ECOG0-2分无门脉侵犯或肝外转移N=117放疗：Cyberknife,剂量42-48Gy/3-5F;肝脏剂量限制：小于15Gy大于700cc，或者V15＜1/3肝脏体积；胃，小肠V25＜1cc，SABR42-48Gy/3-5FN=82手术切除N=35IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

入组患者特点IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

SABRResection5年生存率74.3%69.2%5年无进展生存43.9%35.9%5年肝内复发率61.5%54.5%p=0.799p=0.405p=0.945IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

OS/DFS/肝内复发率—afterpropensitymatching不良反应IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

SABR不良反应轻微结论SBRT与手术切除治疗小肝癌能取得相似疗效SBRT治疗小肝癌安全性好IntJRadiationOncolBiolPhys,Vol.98,No.3,pp.639e646,2017

SBRT与RFA比较2004年-2012年,224例不可手术、非转移性HCC；RFA组161例，SBRT组63例，中位大小1.8

Vs

2.2cm3级以上急性毒性

RFA组：11%SBRT组：5%(p=0.31)RFASBRT1年无局部进展生存率83.6%97.4%2年无局部进展生存率80.2%83.8%1年生存率70%74%2年生存率53%46%无局部复发生存率-肿瘤大小亚组分析＜2cm＞2cm大于2cm肿瘤，SBRT局部控制有优势

SBRT与RFA比较

结论：SBRT可以作为不能手术切除的肝癌一个治疗选择SBRT和RFA对小肝癌都可以取得很好的局部控制率对于≥2cm的患者SBRT或许更有优势需要前瞻研究进一步证实优选放疗的几种情况：SeminRadiatOncol2018，28:277-287

内容肝脏放疗历史根治性放疗辅助放疗放疗+介入门静脉癌栓窄切缘（<1cm）肝癌辅助放疗临床研究

主要入组标准未行术前放疗，位于中心肝癌病灶R0切除，切缘小于1cm肝功能ChildA级Oncotarget,2017,79971-79981

放疗：放疗技术：3DCRT;放疗剂量：60Gy/30FCTV定义：瘤床周围外放1cm；PTV:CTV基础上外放0.5-1cm；医科院肿瘤医院前瞻性临床研究辅助放疗组DT：60Gy/30Fn=58对照组对症治疗n=61RFS和OSOncotarget,2017,79971-79981

窄切缘肝癌患者有RFS获益，但是没有OS获益p=0.003p=0.48放疗组对照组5年生存率48.4%37.2%放疗组对照组3年RFS56.5%40.1%肝癌微血管浸润(MVI)辅助放疗医科院肿瘤医院回顾性研究入组标准：根治性切除，切缘阴性术后病理报告微血管浸润，但没有大血管受侵术前和术中无肿瘤破裂和出血术前肝功能ChildA级Oncotarget,2017,79971-79981

微血管浸润（MVI）肝癌术后放疗肝细胞癌根治性切除微血管浸润，无大血管受侵无肿瘤破裂和出血术前肝功能ChildA级N=136对照组对症支持治疗N=50研究组一#TACE辅助治疗组N=42研究组二*辅助放疗组N=44#辅助TACE治疗为术后2月内开始，TACE治疗1次*辅助放疗CTV定义为切缘外放1cm，PTV在CTV基础上外放0.5-1cm，处方剂量：54-60Gy/27-30FOncotarget,2017,79971-79981

基线特征疗效对照组TACERT1-Y-RFS37.4%36.2%66.7%2-Y-RFS14.8%30.7%52.8%3-Y-RFS11.1%26.8%45.5%OS25.37m28.85m72.57mOncotarget,2017,79971-79981

RFS和OS放疗组均更优RFS和OS均显示RT组有获益Oncotarget,2017,79971-79981

RFS和OS肝细胞癌辅助放疗适应症窄切缘微血管浸润（MVI）内容肝脏放疗历史根治性放疗辅助放疗放疗+介入门静脉癌栓放疗联合介入治疗-荟萃分析研究包括25篇文献,共计2577例肝癌患者

11个小样本的随机对照研究

14个非随机对照研究JAMAOncol.2015;1(6):756-765放疗联合介入治疗-荟萃分析JAMAOncol.2015;1(6):756-765放疗联合介入有效率更高中位生存时间介入+放疗：22.7月单纯介入：13.5月（P<0.001）放疗联合介入治疗-荟萃分析JAMAOncol.2015;1(6):756-765不良反应JAMAOncol.2015;1(6):756-765联合治疗组胃十二指肠溃疡，转氨酶升高，胆红素升高发生率更高结论不适合手术的肝癌患者，介入联合放疗优于单纯介入：有效率高，生存获益不良反应增加内容肝脏放疗历史根治性放疗辅助放疗放疗+介入门静脉癌栓门静脉或下腔静脉癌栓放疗回顾性研究Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.61,No.2,pp.432–443,2005

回顾性研究1998.1-2003.8复旦大学中山医院158名肝细胞癌合并门脉或下腔静脉癌栓患者局限野照射，照射面积通常小于120cm2，剂量36-60Gy/4-5W;中位剂量：50Gy放疗组近期疗效放疗组（N=44）CR15(34.1%)PR5(11.5%)SD23(52.35)PD1(2.3%)Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.,Vol.61,No.2,pp.4