一线免疫联合治疗晚期NSCLC的疗效和安全性：一项系统性综述和网络荟萃分析

一线免疫联合治疗晚期NSCLC的疗效和安全性：一项系统性综述和网络荟萃分析背景肺癌仍是肿瘤相关死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有报道病例的85%；近半数NSCLC患者诊断时已是晚期或出现转移，治疗选择有限含铂双药化疗曾是无基因突变晚期NSCLC的标准一线治疗但是中位OS仍不足1年，并且不良反应太多，严重影响患者的生活质量临床证据表明，与含铂化疗相比，PD-1/PD-L1抑制剂用于晚期NSCLC患者可改善OS和PFS，基于各大研究数据美国FDA批准了一系列免疫检查点抑制剂(ICI)用于临床实践最近，一系列随机对照试验(RCT)研究了不同的一线IO组合，包括ICI联合化疗、ICI联合抗血管生成药物和两种ICI的联合。但大多数研究都是与标准化疗进行比较，迫切需要建立最佳联合治疗策略以帮助设计未来头对头比较的临床研究本系统性综述旨在评估目前所有一线IO联合治疗方案用于晚期NSCLC的疗效和安全性通过校正过的间接比较法(Bayesianframework法)和亚组分析(PD-L1表达水平、组织学类型、指南推荐的IO联合方案)进行系统性回顾及网络荟萃分析(NMA)，从而确定特定亚组人群的最佳IO联合方案本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.主要内容系统性回顾及纳入研究特征OS、PFS和ORR比较安全性和毒性排序分析亚组分析基于PD-L1表达水平基于组织学类型讨论及结论本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导系统性回顾的数据来源和检索方法检索PubMed、Embase、Cochranelibrary和ClinicalT数据库中在2021年2月1日前开展的相关研究同时检索2018年至2021年间举办的大会信息，包括AACR、ASCO、ESMO、CSCO和WCLC等研究入选标准：入组了通过组织学或细胞学确诊的晚期NSCLC(III-IV期)患者的RCT采用IO联合方案作为一线治疗的RCT比较IO联合方案与其他治疗模式用于晚期NSCLC的RCT报道至少一种以下临床结局的II/III期研究：OS，PFS，ORR，根据NCI-CTCAE定义和分级的任何级别或≥3级AE研究排除标准：基于相同患者的RCT临床结局模棱两可的RCT本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导通过数据库筛查发现3985项记录通过会议议程发现额外112项记录对150篇全文进行入组标准评估16项RCT纳入到网状荟萃分析去除1831项重复排除2116项记录排除134项研究42项非RCT15项单臂研究28项仅有ICI单药治疗8项单臂研究11项非一线治疗30项其他对2266项记录进行标题和摘要筛查LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.系统性综述：纳入16项随机临床试验16项研究最终满足入选标准，共纳入9070例患者，所接受的治疗包含：由于bevATEZO-化疗hemo治疗极少作为传递节点进行间接比较，因此不纳入到进一步分析中为使异质性最小化，本系统性综述仅纳入IMpower130和IMpower150研究队列中的野生型患者人群采用Egger回归检验法评估发表偏倚，结果P值为0.59，表明所纳入的研究没有发表偏倚本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导接受治疗简写1帕博利珠单抗+化疗pem-chemo2阿替利珠单抗+化疗atezo-chemo3阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+化疗atezo-beva-chemo4卡瑞利珠单抗+化疗camre-chemo5替雷利珠单抗+化疗tisle-chemo6信迪利单抗+化疗sint-chemo7纳武利尤单抗+伊匹木单抗nivo-ipi8纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗nivo-ipi-chemo9度伐利尤单抗+tremelimumabdurva-treme10度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗durva-treme-chemo11化疗chemo12贝伐珠单抗+化疗beva-chemoLiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.系统性综述纳入的随机临床研究基线特征(1)LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.研究(期,设计)发表/报告(年份)注册ID(随机)样本量(中位年龄/岁)分期(男性/女性)组织学种族(%)干预组对照组KEYNOTE-021G(II,开放标签)JTO(2019)NCT02039674(1:1)60/63(62.5/63.2)IIIB-IV(48/75)非鳞癌白(87.0)亚(8.1)黑(3.3)其他(1.6)帕博利珠单抗200mgQ3W+化疗(卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2Q3W)化疗(卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2Q3W)KEYNOTE-189(III,双盲)ASCO(2020)NCT02578680(2:1)410/206(65/63.5)IV(363/253)非鳞癌白(86.2)亚(1.6)黑(NR)其他(12.2)帕博利珠单抗200mgQ3W+化疗(卡铂AUC5或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)化疗(卡铂AUC5或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)KEYNOTE-407(III,双盲)JTO(2020)NCT02775435(1:1)278/281(65/65)IV(455/104)鳞癌白(NR)亚(19.0)黑(NR)其他(NR)帕博利珠单抗200mgQ3W+化疗(卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2Q3W)化疗(卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2Q3W)IMpower130(III,开放标签)LancetOnco(2019)NCT02367781(2:1)451/228(64/65)IV(400/279)非鳞癌白(90.1)亚(2.3)黑(3.8)其他(3.8)阿替利珠单抗1200mgQ3W+化疗(卡铂AUC6Q3W+白蛋白紫杉醇100mg/m2QW)化疗(卡铂AUC6Q3W+白蛋白紫杉醇100mg/m2QW)IMpower131(III,开放标签)JTO(2020)NCT02367794(1:1:1)338/343/340(66/65/65)IV(835/186)鳞癌白(85.1)亚(11.0)黑(1.4)其他(2.5)阿替利珠单抗1200mgQ3W+化疗(卡铂AUC6Q3W+白蛋白紫杉醇100mg/m2Q3W)化疗(卡铂AUC6Q3W+白蛋白紫杉醇100mg/m2Q3W)IMpower132(III,开放标签)JTO(2018)NCT02657434(1:1)292/286(64/63)IV(384/194)非鳞癌白(68.5)亚(23.5)黑(NR)其他(NR)阿替利珠单抗1200mgQ3W+化疗(卡铂AUC6或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)化疗(卡铂AUC6或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导系统性综述纳入的随机临床研究基线特征(2)a仅纳入IMpower-130&IMpower-150的野生型人群队列LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.研究(期,设计)发表/报告(年份)注册ID(随机)样本量(中位年龄/岁)分期(男性/女性)组织学种族(%)干预组对照组IMpower150a(III,开放标签)AACR(2020)NCT02366143(1:1:1)356/350/336(63/62/63)IV(625/417)非鳞癌白(82.1)亚(12.5)黑(1.5)其他(3.9)组1:阿替利珠单抗1200mgQ3W+贝伐珠单抗15mg/kg

Q3W+化疗(卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2Q3W)组2:阿替利珠单抗1200mgQ3W+化疗(卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2Q3W)贝伐珠单抗15mg/kg

Q3W+化疗(卡铂AUC6+紫杉醇200mg/m2Q3W)CheckMate9LA(III,开放标签)ASCO(2020)NCT03215706(1:1)361/358(65/65)IV(215/504)NSCLC白(89.2)亚(8.3)黑(1.4)其他(1.1)纳武利尤单抗350mgQ3W+伊匹木单抗1mg/kg

Q6W

+化疗(卡铂AUC6或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)化疗(卡铂AUC6或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)CheckMate227第一部分(III,开放标签)ASCO(2020)NCT02477826(1:1)583/583(64/64)IV(787/402)NSCLC白(63.3)亚(19.2)黑(NR)其他(17.2)组1:纳武利尤单抗3mg/kgQ2W+伊匹木单抗1mg/kg

Q6W组2:纳武利尤单抗240mgQ2W化疗(卡铂AUC6或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3WMYSTIC(III,开放标签)JamaOnco(2020)NCT02453282(1:1:1)374/372/372(64/65/64.5)IV(772/346)NSCLC白(66.6)亚(32.0)黑(1.4)其他(0.0)组1:度伐利尤单抗20mg/kg+tremelimumab1mg/kgQ4W组2:度伐利尤单抗20mg/kgQ4W化疗(卡铂AUC6或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3WCameL(III,开放标签)LancetRespirMed(2020)NCT03134872(1:1)205/207(59/61)IIIB-IV(295/117)非鳞癌白(0.0)亚(100.0)黑(0.0)其他(0.0)卡瑞利珠单抗200mgQ3W+化疗(卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2Q3W)化疗(卡铂AUC5+培美曲塞500mg/m2Q3W)CCTGBR-34(III,开放标签)ASCO(2020)NCT03057106(1:1)151/150(65/63)IV(162/139)NSCLC白(91.7)亚(4.3)黑(1.3)其他(2.7)度伐利尤单抗1500mg+tremelimumab75mgQ4W+化疗(卡铂AUC6或顺铂75mg/m2

+培美曲塞500mg/m2Q3W)度伐利尤单抗1500mg+tremelimumab75mgQ4W本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导系统性综述纳入的随机临床研究基线特征(3)LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.研究(期,设计)发表/报告(年份)注册ID(随机)样本量(中位年龄/岁)分期(男性/女性)组织学种族(%)干预组对照组RATIONALE-304(III,开放标签)CSCO(2020)NCT03663205(2:1)223/111(60/61)IIIB-IV(247/87)非鳞癌白(0.0)亚(100.0)黑(0.0)其他(0.0)替雷利珠单抗

200mg+化疗(卡铂AUC5或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)化疗(卡铂AUC5或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)RATIONALE-307(III,开放标签)CSCO(2020)NCT03594747(1:1:1)120/119/121(60/63/62)IIIB-IV(330/30)鳞癌白(0.0)亚(100.0)黑(0.0)其他(0.0)组1:替雷利珠单抗200mg+化疗(卡铂AUC5+紫杉醇175mg/m2Q3W)组2:替雷利珠单抗200mg

+化疗(卡铂AUC5Q3W+白蛋白紫杉醇100mg/m2QW)化疗(卡铂AUC5+紫杉醇175mg/m2Q3W)ORIENT-11(III,双盲)JTO(2020)NCT03607539(2:1)266/131(61/61)IIIB-IV(303/94)非鳞癌白(0.0)亚(100.0)黑(0.0)其他(0.0)信迪利单抗200mgQ3W+化疗(卡铂

AUC5或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)化疗(卡铂

AUC5或顺铂75mg/m2+培美曲塞500mg/m2Q3W)ORIENT-12(III,双盲)ESMO(2020)NCT03629925(1:1)179/178(64/62)IIIB-IV(327/30)鳞癌白(0.0)亚(100.0)黑(0.0)其他(0.0)信迪利单抗200mg+化疗(吉西他滨1mg/m2,d1,8+卡铂AUC5,d1或顺铂75mg/m2Q3W)化疗(吉西他滨1mg/m2,d1,8+卡铂AUC5,d1或顺铂75mg/m2Q3W)本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导系统性综述纳入的随机临床研究的PD-L1状态和治疗结局汇总aKEYNOTE-407与IMpower-131研究纳入鳞癌患者，EGFR与ALK状态检测是非强制性的b仅纳入IMpower-130&IMpower-150的野生型人群队列c对总生存进行连续随访LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.PD-L1<1%患者(%)PD-L11-49%患者(%)PD-L1≥50%患者(%)研究可操作突变PD-L1检测方法干预对照干预对照干预对照报告结果KEYNOTE-021GEGFR或ALK22C3pharmDx21(35.0%)23(36.5%)19(31.7%)23(36.5%)20(33.3%)17(27.0%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsKEYNOTE-189EGFR或ALK22C3pharmDx127(32.8%)63(33.0%)128(33.1%)58(30.4%)132(34.1%)70(36.6%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsKEYNOTE-407未经选择a22C3pharmDx95(35.1%)99(35.9%)103(38.0%)104(37.7%)73(26.9%)73(26.4%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsIMpower130EGFR或ALKbSP142235(52.1%)121(53.1%)128(28.4%)65(28.5%)88(19.5%)42(18.4%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsIMpower131未经选择aSP142160(46.6%)171(50.3%)136(39.7%)125(36.8%)47(13.7%)44(12.9%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsIMpower132EGFR或ALKSP14288(50.0%)75(44.6%)63(35.8%)73(43.5%)25(14.2%)20(11.9%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsIMpower150EGFR或ALKbSP142331(46.6%)334(49.7%)119(33.4%)105(31.3%)71(19.9%)64(19.0%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsCheckMate9LAEGFR或ALK28+8pharmDx144(40.0%)140(39.0%)138(38.0%)114(32.0%)79(22.0%)104(29.0%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsCheckMate227EGFR或ALK28+8pharmDx187(32.1%)186(31.9%)191(32.8%)205(35.2%)205(35.1%)192(32.9%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsMYSTICEGFR或ALKSP26376(20.4%)83(22.3%)188(50.5%)182(48.9%)108(29.0%)107(28.8%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsCameLEGFR或ALK22C3pharmDx49(24.3%)69(37.1%)108(58.1%)97(52.2%)30(15.6%)20(10.7%)OSc,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsCCTGBR-34EGFR或ALKSP26355(42.6%)61(46.2%)44(34.1%)44(33.3%)30(23.3%)27(20.5%)OS,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsRATIONALE-304EGFR或ALKSP26396(43.0%)48(43.2%)53(23.8%)27(24.3%)74(33.2%)36(32.4%)OSc,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsRATIONALE-307EGFR或ALKSP26395(39.7%)49(40.5%)60(25.1%)31(25.6%)84(35.1%)41(33.9%)PFS,ORR,AEsORIENT-11EGFR或ALK22C3pharmDx85(32.0%)44(33.6%)74(27.8%)26(19.8%)107(40.2%)61(46.6%)OSc,PFS,ORR,AEs,≥3级AEsORIENT-12EGFR或ALK22C3pharmDx59(33.0%)63(35.4%)NRNRNRNROSc,PFS,ORR,AEs,≥3级AEs本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导主要内容系统性回顾及纳入研究特征OS、PFS和ORR比较安全性和毒性排序分析亚组分析基于PD-L1表达水平基于组织学类型讨论及结论本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导OS、PFS和ORR分析概况主要终点为OS和PFS，次要终点为ORRNMA共纳入10项IO联合治疗，用于比较其在未经PD-L1选择的晚期NSCLC患者中的OS、PFS和ORR本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导通过Bayesian框架对OS、PFS和ORR进行比较每个圆圈代表某种干预方式在网状上的节点圆圈的大小和线的宽度分别与RCT数和比较数成正比LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.OSPFSORR1项研究2项研究3项研究阿替利珠单抗-化疗(1436)(1436)(1436)纳武利尤单抗+伊匹木单抗(583)(583)(583)纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗(361)(361)(361)度伐利尤单抗+tremelimumab(522)(522)(522)替雷利珠单抗-化疗(223)(462)(462)度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗(151)(151(151)卡瑞利珠单抗-化疗(205)(205)(205)信迪利单抗-化疗(445)(445)(445)化疗(3344)(3465)(3465)帕博利珠单抗-化疗(748)(748)(748)阿替利珠单抗-贝伐珠单抗-化疗(356)(356)(356)贝伐珠单抗-化疗(336)(336)(336)化疗0.94(0.82-1.08)0.83(0.75-0.92)0.83(0.63-1.08)0.79(0.63-1.00)0.73(0.65-0.82)0.73(0.55-0.96)0.68(0.56-0.77)0.66(0.56-0.77)0.61(0.53-0.77)0.59(0.45-0.77)DUR-TRE0.88(0.75-1.05)0.88(0.70-1.11)0.84(0.65-1.09)0.77(0.65-0.93)0.77(0.57-1.05)0.73(0.47-1.12)0.70(0.57-0.86)0.65(0.53-0.78)0.63(0.47-0.84)ATEZO-化疗0.99(0.74-1.33)0.95(0.78-1.17)0.88(0.75-1.02)0.87(0.65-1.17)0.83(0.54-1.25)0.79(0.66-0.95)0.73(0.62-0.86)0.71(0.53-0.93)DUR-TRE-化疗0.95(0.67-1.34)0.88(0.65-1.16)0.87(0.60-1.28)0.82(0.50-1.33)0.79(0.58-1.07)0.73(0.54-0.98)0.70(0.48-1.02)ATEZO-BEV-化疗0.92(0.71-1.18)0.91(0.65-1.30)0.86(0.54-1.37)0.83(0.63-1.09)0.76(0.59-0.99)0.74(0.52-1.05)NIVO-IPI1.00(0.74-1.34)0.94(0.61-1.43)0.90(0.74-1.09)0.83(0.70-0.99)0.81(0.61-1.07)CAM-化疗0.93(0.57-1.51)0.90(0.65-1.22)0.83(0.61-1.11)0.80(0.55-1.16)TIS-化疗0.95(0.61-1.43)0.88(0.57-1.30)0.84(0.52-1.34)NIVO-IPI-化疗0.92(0.75-1.13)0.89(0.66-1.20)PEM-化疗0.96(0.72-1.29)SIN-化疗OS：IO联合治疗vs.标准化疗可取得更多OS获益IO联合治疗相较于标准化疗更可能取得更多OS获益与化疗相比，sint-chemo是OS获益最多的方案(HR:0.59,95%CI:0.45–0.77)pem-chemo与sint-chemo的OS获益相似(HR:0.96,95%CI:0.72–1.29)含PD-1抑制剂的方案取得的OS获益优于含PD-L1抑制剂和含CTLA-4抑制剂的方案本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导OS更好OS均优于化疗Sint-chemo最佳Pem-chemo与之相当LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.OS排名11排名10排名9排名8排名7排名6排名5排名4排名3排名2排名1ATEZO-BEV-化疗0.86(0.66-1.12)SIN-化疗0.81(0.64-1.04)0.94(0.78-1.14)PEM-化疗0.81(0.62-1.06)0.94(0.75-1.18)0.99(0.81-1.21)TIS-化疗0.73(0.53-1.01)0.85(0.64-1.13)0.90(0.70-1.18)0.91(0.68-1.22)CAM-化疗0.68(0.56-0.83)0.79(0.66-0.94)0.84(0.72-0.96)0.84(0.70-1.01)0.91(0.72-1.18)ATEZO-化疗0.65(0.50-0.84)0.75(0.61-0.94)0.80(0.66-0.96)0.80(0.64-1.00)0.88(0.66-1.16)0.96(0.80-1.14)NIVO-IPI-化疗0.56(0.44-0.72)0.65(0.53-0.79)0.69(0.59-0.81)0.69(0.56-0.85)0.76(0.58-0.99)0.82(0.71-0.95)0.86(0.71-1.04)NIVO-IPI0.52(0.37-0.75)0.61(0.45-0.84)0.65(0.48-0.87)0.56(0.47-0.90)0.71(0.50-1.02)0.77(0.58-1.03)0.81(0.59-1.10)0.94(0.70-1.26)DUR-TRE-化疗0.45(0.36-0.55)0.51(0.44-0.60)0.54(0.49-0.61)0.55(0.46-0.65)0.60(0.44-0.76)0.65(0.60-0.71)0.68(0.58-0.79)0.79(0.70-0.89)0.84(0.64-1.09)化疗0.35(0.27-0.46)0.41(0.33-0.51)0.43(0.36-0.52)0.44(0.35-0.55)0.48(0.36-0.63)0.52(0.44-0.62)0.54(0.44-0.67)0.63(0.52-0.76)0.67(0.54-0.83)0.80(0.69-0.93)DUR-TREPFS：IO联合治疗的PFS获益同样优于标准化疗IO联合治疗的PFS获益同样优于标准化疗，仅durva-treme除外，其在所有治疗方案中PFS最差在所有联合治疗中，Atezo-beva-chemo与化疗相比PFS获益最多(HR:0.45)，其次是sint-chemo(HR:0.51)和pem-chemo(HR:0.54)比较PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂联合方案也观察到PFS的显著差异，pem-chemo和sint-chemo的PFS优于atezo-chemo在PD-1抑制剂联合化疗方案中观察到相似的疗效例外PFS更好Atezo-bev-chemo最佳durva-treme最差，劣效于化疗LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.PFS排名11排名10排名9排名8排名7排名6排名5排名4排名3排名2排名1本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导ATEZO-BEV-化疗0.59(0.29-1.24)PEM-化疗0.53(0.22-1.27)0.89(0.44-1.77)CAM-化疗0.51(0.23-1.11)0.86(0.48-1.54)0.97(0.45-2.06)TIS-化疗0.44(0.20-0.95)0.74(0.42-1.29)0.83(0.39-1.72)0.86(0.45-1.63)SIN-化疗0.43(0.16-0.94)0.73(0.32-1.70)0.82(0.31-2.13)0.84(0.35-2.07)0.98(0.42-2.38)DUR-TRE-化疗0.42(0.18-0.98)0.71(0.36-1.36)0.81(0.35-1.80)0.83(0.40-1.71)0.97(0.48-1.95)0.99(0.39-2.48)NIVO-IPI-化疗0.40(0.23-0.68)0.67(0.41-1.07)0.75(0.38-1.47)0.77(0.44-1.36)0.91(0.53-1.58)0.92(0.40-2.01)0.93(0.50-1.78)ATEZO-化疗0.29(0.13-0.68)0.50(0.26-0.93)0.56(0.25-1.25)0.57(0.28-1.18)0.67(0.33-1.36)0.68(0.27-1.70)0.69(0.32-1.51)0.74(0.39-1.38)NIVO-IPI0.23(0.12-0.42)0.38(0.26-0.54)0.43(0.23-0.77)0.44(0.28-0.70)0.52(0.33-0.80)0.52(0.24-0.96)0.53(0.30-0.92)0.57(0.41-0.78)0.77(0.45-1.32)化疗0.17(0.07-0.40)0.29(0.15-0.56)0.32(0.14-0.75)0.34(0.16-0.70)0.39(0.20-0.80)0.40(0.16-0.99)0.40(0.19-0.91)0.43(0.23-0.83)0.58(0.27-1.29)0.76(0.44-1.36)DUR-TREORR：与PFS结果相似，durva-treme仍最差各联合治疗组的ORR结果与PFS结果相似，durva-treme仍是唯一一个与标准化疗相比不能改善ORR的联合方案就ORR而言，Atezo-beva-chemo为最佳方案(OR:0.23,95%CI:0.12–0.42)，其次是pem-chemo(OR:0.38,95%CI:0.26–0.54)尽管未观察到显著差异，但与PD-L1抑制剂相较，PD-1抑制剂与化疗联用时仍表现出潜在的优势ORR结果与PFS相似Atezo-bev-chemo最佳durva-treme仍最差，劣效于化疗ORR更好LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.ORR排名11排名10排名9排名8排名7排名6排名5排名4排名3排名2排名1本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导主要内容系统性回顾及纳入研究特征OS、PFS和ORR比较安全性和毒性排序分析亚组分析基于PD-L1表达水平基于组织学类型讨论及结论本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导安全性和毒性评估安全性和毒性由任何级别AE和≥3级AE来确定NMA共纳入9种IO联合治疗方案进行任何级别AE评估，纳入10种IO联合治疗方案进行≥3级AE评估本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.阿替利珠单抗-化疗(1436)(1436)纳武利尤单抗+伊匹木单抗(583)(583)纳武利尤单抗+伊匹木单抗+化疗(361)(361)度伐利尤单抗+tremelimumab(223)(522)替雷利珠单抗-化疗(462)(223)度伐利尤单抗+tremelimumab+化疗(151)卡瑞利珠单抗-化疗(205)(205)信迪利单抗-化疗(445)(445)化疗(3465)(3344)帕博利珠单抗-化疗(748)(748)阿替利珠单抗+贝伐珠单+化疗(356)(356)贝伐珠单抗+化疗(336)(336)任何级别不良事件≥3级不良事件1项研究2项研究3项研究ICI-ICI联合治疗的毒性最低，包括NIVO-IPI和durva-treme在所有联合治疗中，ICI-ICI联合治疗的毒性最低，NIVO-IPI和durva-treme方案的AE发生率最低本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.任何级别AEDUR-TRENIVO-IPISin-ChemoPem-chemoNIVO-IPI-chemoAtezo-chemoAtezo-bev-chemoTisle-chemoCamre-chemo≥3级AENIVO-IPIDUR-TREPem-chemoSin-ChemoNIVO-IPI-chemoAtezo-chemoTisle-chemoCamre-chemoDUR-TRE-chemoAtezo-bev-chemo140.25化疗更好免疫联合更好160.51(0.17-1.44)0.72(0.29-1.89)1.37(0.14-3.14)1.52(0.54-4.47)1.55(0.57-4.23)1.80(0.99-3.35)1.96(0.58-6.60)2.54(0.96-6.78)3.94(1.81-9.04)0.87(0.55-1.36)1.19(0.78-1.88)1.21(0.89-1.21)1.24(0.77-1.96)1.46(1.02-2.32)1.79(1.35-2.38)1.87(1.01-3.32)2.32(1.37-3.99)2.41(1.07-5.32)5.61(3.25-9.84)ICI-ICIICI-ICIATEZO-BEV-化疗0.43(0.16-1.12)0.42(0.19-0.89)0.33(0.14-0.72)0.32(0.20-0.51)0.26(0.12-0.53)0.22(0.12-0.42)0.22(0.12-0.45)0.21(0.11-0.45)0.18(0.10-0.31)0.16(0.07-0.31)DUR-TRE-化疗0.97(0.37-2.56)0.77(0.29-2.11)0.75(0.32-1.77)0.60(0.24-1.53)0.52(0.20-1.24)0.52(0.22-1.24)0.50(0.27-0.98)0.41(0.19-0.92)0.36(0.51-0.91)CAM-化疗0.81(0.35-1.75)0.77(0.42-1.41)0.63(0.30-1.27)0.53(0.26-1.02)0.53(0.28-1.00)0.52(0.26-1.08)0.43(0.25-0.73)0.38(0.19-0.74)TIS-化疗0.96(0.51-1.90)0.79(0.37-1.72)0.68(0.31-1.35)0.66(0.34-1.34)0.65(0.32-1.43)0.53(0.30-0.99)0.46(0.23-0.99)ATEZO-化疗0.82(0.47-1.41)0.69(0.40-1.13)0.68(0.45-1.07)0.67(0.40-1.19)0.56(0.42-0.74)0.48(0.)29-0.82NIVO-IPI-化疗0.85(0.43-1.56)0.83(0.48-1.54)0.82(0.44-1.65)0.69(0.41-0.99)0.60(0.32-0.95)SIN-化疗0.98(0.56-1.73)0.97(0.52-1.86)0.81(0.53-1.29)0.70(0.39-1.33)PEM-化疗0.98(0.57-1.82)0.82(0.57-1.13)0.72(0.40-1.21)DUR-TRE0.84(0.51-1.31)0.72(0.37-1.35)化疗0.87(0.55-1.36)NIVO-IPI在IO中增加化疗后毒性增加，特别是同时使用抗血管生成药物时，例如Atezo-beva-chemo方案AE降低毒性最高≥3级不良事件排名11排名10排名9排名8排名7排名6排名5排名4排名3排名2排名1LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.在IO中增加化疗后相较于标准化疗毒性增加，特别是在同时使用抗血管生成药物时，例如Atezo-bev-chemo

(HR:5.61,95%CI:3.25–9.84)与其他ICI联合化疗相比，pem-chemo和sint-chemo的≥3级AE更低联合治疗方案中未发现新的安全性问题本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导各治疗方案之间特异性AE的发生率不同IO联合治疗中常见的TRAE：乏力、贫血、呕吐、腹泻、厌食、便秘、中性粒细胞减少和虚弱免疫介导的AE：甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、皮疹、瘙痒、肺炎和结肠炎这些特异性AE在IO联合方案中的发生率不同本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导各方案中的发生率AEdurva-treme-chemo方案发生率最高的AE乏力、恶心、贫血、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少、皮疹、瘙痒和结肠炎nico-ipiI和durva-treme方案以下AE的发生风险最低乏力、恶心、贫血、呕吐、便秘、中性粒细胞减少、虚弱和甲状腺功能亢进以下TRAE发生率差异大贫血、腹泻、中性粒细胞减少免疫介导的AE谱最窄甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进和肺炎LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.NIVO-IPIDUR-TREDUR-TRE-化疗NIVO-IPI-化疗ATEZO-BEV-化疗ATEZO-化疗SIN-化疗TIS-化疗CAM-化疗PEM-化疗1007550250I(%)发生率0.250.500.75治疗相关不良事件免疫介导的不良事件乏力恶心贫血呕吐腹泻厌食便秘中性粒细胞减少虚弱甲减甲亢皮疹瘙痒肺炎肠炎主要内容系统性回顾及纳入研究特征OS、PFS和ORR比较安全性和毒性排序分析亚组分析基于PD-L1表达水平基于组织学类型讨论及结论本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导排序分析证实本系统性分析的框架稳定可靠采用Bayesian排序法进行排序分析对于未经PD-L1选择的NSCLC患者，sint-chemo最大可能排在OS获益的第一位Pem-chemo获得了疗效和安全性的有效平衡，OS和ORR位列第二、PFS位列第三、≥3级As位列第四评估标准第一顺位最末位OSSin-Chemo(29%)-PFSAtezo-beva-chemo(72%)-ORRAtezo-beva-chemo(86%)-任何级别AEDurva-treme(58%)camre-chemo(79%)≥3级AENIVO-IPI(91%)Atezo-beva-chemo(91%)化疗123456789101112OS:11thPFS:10thORR:10th≥3级AEs:2nd排名20406080100概率(%)DUR-TRE-化疗OS:8thPFS:9thORR:6th≥3级AEs:10th0123456789101112排名020406080100概率(%)SIN-化疗OS:1stPFS:2ndORR:5th≥3级AEs:5thCAM-化疗OS:5thPFS:5thORR:3rd≥3级AEs:9thATEZO-化疗OS:9thPFS:6thORR:8th≥3级AEs:7th020406080100概率(%)PEM-化疗OS:2ndPFS:3rdORR:2nd≥3级AEs:4thTIS-化疗OS:4thPFS:4thORR:4th≥3级AEs:8thATEZO-BEV-化疗OS:7thPFS:1stORR:1st≥3级AEs:11th020406080100概率(%)NIVO+IPIOS:6thPFS:8thORR:9th≥3级AEs:1stNIVO-IPI-化疗OS:3rdPFS:7thORR:7th≥3级AEs:6thDUR-TREOS:10thPFS:11thORR:11th≥3级AEs:3rd123456789101112ROSPFSORR≥3级AELiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导主要内容系统性回顾及纳入研究特征OS、PFS和ORR比较安全性和毒性排序分析亚组分析基于PD-L1表达水平基于组织学类型讨论及结论本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导根据PD-L1表达水平，将患者分为四个亚组：<1%、≥1%、1-49%和≥50%；分别纳入10、10、7、9项联合治疗方案不同亚组的最优IO联合治疗方案不同LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.OSPFS1项研究2项研究3项研究PD-L1<1%PD-L1≥1%ATEZO-化疗(560)

(483)NIVO-IPI(187)

(187)NIVO-IPI-化疗(144)

(144)DUR-TRE(137)TIS-化疗(191)DUR-TRE-化疗(55)CAM-化疗(49)SIN-化疗(85)化疗(863)

(1065)PEM-化疗(222)

(222)ATEZO-BEV-化疗(166)BEV-化疗a(167)ATEZO-化疗(368)

(183)NIVO-IPI(396)

(396)NIVO-IPI-化疗(217)DUR-TRE(367)TIS-化疗(271)DUR-TRE-化疗(74)CAM-化疗(138)SIN-化疗(181)化疗(1378)

(1210)PEM-化疗(436)

(436)ATEZO-BEV-化疗(190)BEV-化疗a(169)PD-L1≥50%ATEZO-化疗(135)

(160)NIVO-IPI(205)

(205)NIVO-IPI-化疗(79)DUR-TRE(135)

(135)TIS-化疗(158)DUR-TRE-化疗(30)

(30)CAM-化疗(30)SIN-化疗(107)化疗(632)

(706)PEM-化疗(205)

(205)PD-L11-49%ATEZO-化疗(264)

(327)NIVO-IPI(191)NIVO-IPI-化疗(138)TIS-化疗(60)CAM-化疗(108)SIN-化疗(74)化疗(671)

(579)PEM-化疗(231)

(231)亚组分析：基于PD-L1表达水平本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导在PD-L1表达≥50%亚组中，除DUR-TRE外，IO联合治疗较单纯化疗显著延长OSLiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.优于化疗较化疗显著延长OS与化疗相较，OS最佳(NIVO-IPI-chemo与pem-chemo相当)OS获益最佳PD-L1PD-L1<1%NIVO-IPI-chemoNIVO-IPIPem-chemoDUR-TRE-chemoDUR-TREAtezo-bev-chemoAtezo-chemoPD-L1≥1%Pem-chemoNIVO-IPI-chemoNIVO-IPIDUR-TRE-chemoAtezo-chemoAtezo-bev-chemoDUR-TRE0.58(0.46-0.73)0.61(0.46-0.80)0.94(0.77-1.14)0.95(0.77-1.16)0.49(0.31-0.80)0.51(0.37-0.68)0.64(0.47-0.86)0.66(0.47-0.92)0.70(0.57-0.86)0.77(0.59-1.01)0.62(0.47-0.81)0.62(0.51-0.76)0.71(0.57-0.88)0.71(0.50-1.02)0.73(0.54-0.98)0.79(0.57-1.09)0.84(0.71-0.98)0.58(0.49-0.69)0.64(0.52-0.79)0.79(0.67-0.93)0.86(0.67-1.10)0.86(0.69-1.06)0.88(0.61-1.28)1.01(0.86-1.18)PD-L1PD-L11%-49%Pem-chemoNIVO-IPI-chemoNIVO-IPIAtezo-chemoPD-L1≥50%DUR-TRE-chemoPem-chemoAtezo-chemoNIVO-IPI-chemoNIVO-IPIDUR-TRE120.50.25化疗更好免疫联合更好120.50.25化疗更好免疫联合更好OS

HR(95%CI)OS

HR(95%CI)基于PD-L1表达水平的亚组分析：OS本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导基于PD-L1表达水平的亚组分析：PFS在PD-L1表达≥1%亚组中，所有IO联合方案，特别是PD-1抑制剂联合化疗方案可较单纯化疗显著改善PFSLiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.PD-L1PD-L1<1%NIVO-IPI-chemoSin-ChemoAtezo-chemoTisle-chemoPem-chemoNIVO-IPICamre-chemoPD-L1≥1%Sin-ChemoTisle-chemoPem-chemoCamre-chemoAtezo-chemoNIVO-IPI120.50.25化疗更好免疫联合更好0.62(0.48-0.81)0.66(0.44-1.00)0.70(0.61-0.79)0.70(0.54-0.90)0.71(0.58-0.86)0.75(0.61-0.92)0.76(0.49-1.17)0.39(0.29-0.52)0.45(0.36-0.56)0.47(0.41-0.55)0.56(0.41-0.76)0.61(0.50-0.74)0.82(0.71-0.95)PD-L1PD-L11%-49%Tisle-chemoSin-ChemoPem-chemoCamre-chemoAtezo-chemoPD-L1≥50%Sin-ChemoPem-chemoCamre-chemoTisle-chemoAtezo-chemoNIVO-IPIDUR-TRE-chemoDUR-TRE0.38(0.25-0.57)0.50(0.30-0.83)0.55(0.45-0.69)0.62(0.43-0.88)0.70(0.60-0.81)0.31(0.21-0.45)0.36(0.29-0.46)0.39(0.17-0.87)0.41(0.31-0.54)0.47(0.37-0.60)0.62(0.51-0.76)0.65(0.34-1.22)1.05(0.77-1.43)120.50.25化疗更好免疫联合更好0.12PFS最佳与化疗相比显著延长PFS与化疗PFS相似PFS

HR(95%CI)PFS

HR(95%CI)优于化疗本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导PFS获益更显著亚组分析：基于组织学类型(鳞癌&非鳞癌)鳞癌和非鳞癌患者的最佳IO联合方案有所不同鉴于NCCN指南推荐的方案OS数据更为成熟、质量较高，故亚组分析另纳入由NCCN临床实践指南推荐的5种IO联合治疗方案(涉及9项研究)，结果显示汇总结果与原始NMA结果一致组织学类型取得最佳OS获益的方案取得最佳PFS获益的方案鳞癌sint-chemotisle-chemo非鳞癌pem-chemoatezo-beva-chemo本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.主要内容系统综述和所纳入研究特征OS、PFS和ORR比较安全性和毒性排序分析亚组分析基于PD-L1表达水平基于组织学类型讨论及结论本资料仅限于回复专家的学术需求，该资料不可复制，不可散发，不作为临床用药指导讨论：主要结果本研究是迄今为止第一篇比较现有IO联合治疗方案疗效及安全性的系统性综述和NMA，其结果为临床实践提供了证据，主要发现包括：durva：度伐利尤单抗；treme：tremelimumab；NMA：网状荟萃分析LiuL,etal.JThoracOncol.2021Apr8:S1556-0864(21)02071-2.除durva+treme联合方案外，IO联合治疗无论在OS、PFS，还是ORR上，其生存获益均优于标准化疗PD-1抑制剂联合化疗的获益优于PD-L1抑制剂联合化疗在未经PD-L1选择的晚期NSCLC患者中，帕博利珠单抗联合化疗、信迪利单抗联合化疗所取得的OS获益最佳，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗可取得最佳PFS和ORR获益纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，无论是否加入化疗，均可在PD-L1<1%的晚期NSCLC患者中取得最佳OS和PFS获益帕博利珠单抗联合化疗、信迪利单抗联合化疗在PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者中可取得最佳OS和PFS获益IO联合化疗与单纯化疗相比会增加毒性，尤其是同时增加抗血管生成药物，如阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和化疗方案帕博利珠单抗联合化疗的疗效和安全性得到了良好的平衡