精神分裂症：发病机理与治疗理念

第一页，共38页。对病因学艰难的探索1、临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症发病的本质仍然没有充分了解，精神分裂症病因学的研究进展缓慢2、精神分裂症病因和发病机制都还处于研究阶段，没有公认的一致结果第二页，共38页。提纲神经生化病理假说

遗传因素神经发育异常假说精神分裂症病因学进展对治疗的启发第三页，共38页。第四页，共38页。多巴胺假说：第一版

1、20世纪50年代：Carlsson&Lindqvit，基于以下试验发现–抗精神分裂症药物可增强实验动物的多巴胺分解代谢–利血平可以抑制多巴胺的再摄取–促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻板行为等类精神分裂症症状2、20世纪70年代形成第一版多巴胺假说：抗精神分裂症药物的临床疗效是通过对多巴胺受体抑制实现的第五页，共38页。多巴胺假说第一版的缺陷

1、未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症状、阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症状尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意2、由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺陷对疾病的影响3、缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体的真实表现

第六页，共38页。多巴胺假说：第二版

20世纪90年代Davis发表重要文章，重建多巴胺假说•最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释精神分裂症所有症状进展为不同部位多巴胺代谢解释不同症状皮层下多巴胺亢进阳性症状额叶多巴胺减低阴性症状第七页，共38页。多巴胺假说第二版的缺陷

1、该理论仍然主要来源于动物实验，没有观察到人体额叶皮层多巴胺水平降低的直接证据2、皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、低多巴胺水平复杂3、多巴胺理论无法解释精神分裂症的前驱症状，无法解释多巴胺能的异常是如何出现的第八页，共38页。第二版后，新证据不断涌现1991年以后，有超过6700篇关于多巴胺理论的新文献报道影像学：PET等活体神经化学影像证据

治疗药物与神经化学影像的改变遗传学：

迄今未发现某一特定基因与之相关许多基因的多态性与精神分裂症有关联神经发育：对精神分裂症发病前神经结构改变的研究

额叶皮层结构的改变与多巴胺功能异常有关第九页，共38页。多巴胺理论：第三版2009

1、最终共同通路概念：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水平异常，导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路2、多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调节功能的异常3、猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了精神分裂症样症状4、认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症，后者尚需要其他理论解释第十页，共38页。多巴胺理论第三版的特点

1、结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、压力和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多巴胺能神经元2、强调5-HT等其他递质与多巴胺的相互作用3、再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病，希望以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实际的第十一页，共38页。5-HT和DA平衡拮抗理论

1、前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以改善精神分裂症的阴性症状和认知症状2、阻滞5-HT2A同样可以改善阴性症状说明D2与5-HT受体可能存在相互作用3、5-HT能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑制状态，从而缓解抗精神病药诱导的EPS第十二页，共38页。多巴胺假说对复发机制的研究1、高复发率是精神疾病负担日益加重的主要原因之一，这也已成为全球公共卫生难题2、在治疗中的患者，为何会出现复发？新的多巴胺理论亦进行了解释第十三页，共38页。多巴胺受体随社会压力增大而上调1、37例正常志愿者2、以精神心理和生活事件问卷(RLCQ)反映社会压力3、可见多巴胺受体随RLCQ评分增高而上调，5-HT受体随评分增高而下调第十四页，共38页。第十五页，共38页。第十六页，共38页。5-HT假说

5-HT假说5-HT激动剂（LSD）可引起幻觉非典型抗精神病药物5-HT2A受体有很强的拮抗作用——改善阴性症状5-HT2A受体与情感、行为控制及DA的调节有关5-HT2A受体拮抗剂可使A10DA神经元放电减少，减少中脑皮层及中脑边缘系统DA的释放第十七页，共38页。谷氨酸假说

谷氨酸假说认为谷氨酸功能不足 谷氨酸受体拮抗剂PCP拮抗谷氨酸受体亚型NMDA受体可引起幻觉妄想、情感淡漠及退缩等症状DA与谷氨酸系统不平衡假说DA系统功能强于谷氨酸系统功能，丘脑信息过滤作用减少，导致阳性症状反之导致阴性症状第十八页，共38页。提纲神经生化病理假说遗传因素

神经发育异常假说精神分裂症病因学进展对治疗的启发第十九页，共38页。遗传学研究

1)80年代以来,分子遗传学技术的进步为敏感基因定位提供了可能,但现已证实,寻找控制分裂症发病的某一特定基因几乎不太可能.2)90年代以来,大样本,多基因同步研究证实,分裂症可能是一种多基因遗传,由若干基因的叠加所致.3)特别是通过基因扫描技术发现,与分裂症可能相关的阳性基因在2、4、5、6、8、10、22号染色体上.4)分裂症已成为有代表性的多基因遗传疾病.第二十页，共38页。遗传学研究实验遗传学研究（连锁与关联分析/基因组扫描）连锁研究发现了基本涵盖所有染色体的区域候选基因研究发现了包括COMT、DISC1、BDNF等数十个基因为易感基因第二十一页，共38页。遗传学研究

易感基因染色体位置

基因功能NRG1（神经调节1基因）8p12突触形成、神经迁移、突触可塑性RGS4（G蛋白调节体4基因）1q23调节G蛋白结合受体DTNBP1（营养不良性短杆菌素结合蛋白1基因）6p22调节突触结构和信号COMT(儿茶酚-O-甲基转移酶)22q11涉及DA代谢，特别是额叶皮层PRODH(脯氨酸脱氢酶22q11调节皮层Ach功能谷氨酸神经元中谷氨酸代谢的前体DISC1（分裂症断裂基因）1q42神经迁移和神经分化DAO(二胺氧化酶)12q24激活NMDA型谷氨酸受体DAOA(D-氨基酸氧化酶激活剂)13q32-34DAO的激活剂第二十二页，共38页。遗传学研究目前比较前沿的研究：1、表观遗传学研究2、全基因组扫描的关联研究3、遗传表型精细化（refine)4、遗传内表型（endophenotype)第二十三页，共38页。遗传学研究表观遗传学：不涉及遗传物质核苷酸序列的改变，但可以通过有丝分裂和减数分裂实现代间遗传的生物现象。1、DNA甲基化2、组蛋白修饰3、MicorRNA第二十四页，共38页。提纲神经生化病理假说遗传因素神经发育异常假说

精神分裂症病因学进展对治疗的启发第二十五页，共38页。“二次打击假说”（Two-hitHypothesis)

精神分裂症的发生与神经发育异常有关胚胎期大脑发育异常（新皮质形成期神经细胞从大脑深部向皮层迁移过程中出现紊乱，神经元转移的错位，神经元轴突和树突移行异位）即刻效应不明显——进入“相对静止期”青春期或成年早期，外界不良刺激下（"二次打击"学说）——发病26第二十六页，共38页。临床表现提示对精神分裂症进程的最好解释1、从精神分裂症症状变化来看，呈发作到缓解、缓解到发作的波动状态，但多次复发后症状趋向于逐渐加重2、这与观察到的神经结构的进展性异常改变相吻合

第二十七页，共38页。影像学的研究：大脑灰质进行性减少第二十八页，共38页。动物试验的证据：早期脑损伤造成成年后的精分症状第二十九页，共38页。长期随访研究的证据：“psychosisdoesnotemergefromacompletelyhealthybrain”30年的随访发现：精神分裂症患者在儿童时期智商即较正常儿童显著降低童年时的具体表现还有注意力、记忆力下降以及反应速度低第三十页，共38页。第三十一页，共38页。提纲神经生化病理假说遗传因素神经发育异常假说精神分裂症病因学进展对治疗的启发第三十二页，共38页。精神分裂症病因学进展对治疗的需求第三十三页，共38页。由谷氨酸系统功能异常增强假说这一理论得出几个机制可以使谷氨酸能神经元释放谷氨酸减少，从而改善精神分裂症的症状：1、NMDA受体激动剂2、甘氨酸转运体抑制剂3、代谢型谷氨酸受体激动剂4、谷氨酸释放抑制剂第三十四页，共38页。遗传学研究与精准医疗：

任重而道远第三十五页，共38页。药物名称药物基因及位点数量Amisulpride(阿米舒必利)MC4R(1)，HTR1A(1)，DRD2(1)Aripiprazole(阿立哌唑)CYP2D6(10)，MC4R(1)Olanzapine(奥氮平)MC4R(1);ANKK1(1)Paliperidone(帕利哌酮)MC4R(1)Quetiapine(喹硫平)MC4R(1)Risperidone(利培酮)MC4R(1);DRD2(1),ANKK1(1);DRD3(1);HTR2C(1)Ziprasidone(齐拉西酮)MC4R(1)Clozapine(氯氮平)CYP2D6(10);MC4R(1)，HTR2C(1)ANKK1(1);ABCB1(1)Haloperidol(氟哌啶醇)CYP2D6(10);MC4R