临床医学抗生素进展

临床医学抗生素进展一、MRSA的流行概况 EuropeMRSA 28%VRE(E.faecium) 8(22)%Spneumoniae/penicillin 15%Jones,RN.PersonalCommunications,February2008 UnitedStatesMRSA 54%VRE(E.faecium) 27(72)%S.pneumoniae/penicillin 15% AsiaPacificMRSA 42%VRE(E.faecium) 5(10)%Spneumoniae/penicillin 32% LatinAmericaMRSA 38%VRE(E.faecium) 9(36)%Spneumoniae/penicillin 13%G+全球耐药状况2009年CHINET43670株细菌分布情况53.8％39.9％6.4％1.2％5.4％20.5％29.8％32.5％7.9％FuWangetal.ChinJInfectChemother2009;9(5):321-329.检出率%2009年CHINET43670株临床分离株中前十位细菌FuWangetal.ChinJInfectChemother2009;9(5):321-329.我国CHINET耐药监测显示葡萄球菌耐药率较高FuWangetal.ChinJInfectChemother2009;9(5):321-329.

金黄色葡萄球菌及凝固酶阴性葡萄球菌中甲氧西林耐药菌株比例分别为55.7%和75.9%11052株G+菌菌株2009年浙医二院临床分离细菌检出排名表

细菌名称检出数量（株）总菌株数量（株）百分比（％）金黄色葡萄球菌（MRSA）1111141178.7表皮葡萄球菌（MRSE）57589364.4浙医二院微生物检测中心提供CRBSI

的病原体分布孙立英,张红鹰,刘坤等.血管内导管相关血流感染的临床分析.中华医院感染学杂志2007,17(6):676-677.病原菌菌株数构成比(%)革兰阳性球菌3469.4屎肠球菌714.2表皮葡球菌816.3溶血葡球菌714.2金葡菌714.2其他葡球菌510.2革兰阴性杆菌1530.6大肠埃希菌48.2铜绿假单胞菌36.1鲍氏不动杆菌510.2其他杆菌312.2合计49100浙医二院微生物检测中心提供浙医二院微生物检测中心提供MRSA分离率(%)呼吸科中MRSA的分离率高1.ChastreJ.etal.AmJRespir.2002;165:867–903.2.CostaSF.etal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2001;17):147-1503.KlevensRMetal.ClinicalInfectiousDiseases2006;42:389-91.4.周庆涛等.中国抗感染与化疗杂志.2007.7(1):53-57。各类肺炎中MRSA的检出率MRSA检出率(%)自2002年1月至2004年12月，美国59所医院的4543例培养阳性的肺炎患者，其MRSA检出率结果对上述研究结果进行回归分析，结果同时显示：金黄色葡萄球菌是唯一的与患者病死率相关的独立的危险因素RubinsteinEetal.ClinicalInfectiousDiseases2008;46:S378–85亚洲国家HAP病原学研究提示金葡菌是主要致病菌排序

韩国中国台湾泰国马来西亚菲利宾*印度巴基斯坦1P.aerug(23%)P.

aeru(18%)P.

aeru(21%)A.

baum(28%)A.

baum(23%)P.

aeru(42.1%)A.

baum(38%)A.

baum(58%)2MRSA(23%)MRSA(16%)A.

baum(20%)P.

aeru(18%)P.

aeru(17.6%)K.

pn(26.3%)

K.

pn(23%)MRSA(18%)3K.pn(11%)A.

baum(16%)MRSA(16%)K.

pn(7.7%)MRSA(11.8%)A.

baum(13.1%)P.aeru(20%)P.

aeru(18%)4A.

baum(9%)

K.

pn(14%)K.

pn(9%)MRSA(7.6%)S.

malto(11.8%)MRSA(5%)5E.

cloa(8%)E.

cloa(8%)E.

coli(3.6%)E.

coli(2.8%)K.

pn(5.8%)AsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl2008;36:S83-92.INICC*报道的院内MRSA检出率

INICC搜集了2003-2008年全球173个综合医院ICU中155,358例患者的院内感染监测数据显示：MRSA是全球院内感染重要致病菌*INICC国际院内感染监控协会检出率(%)(N=155,358)InternationalNosocomialInfectionControlConsortium(INICC).AmericanJournalofInfectionControl.2010;2(38):95-106.20~30%HCAP的微生物学检测结果显示：MRSA检出率与HAP及VAP近似，约为20~30%一项大型、多中心研究显示：HCAP微生物学结果MRSA阳性患者死亡率约为20%MRSA检出率及致死率RichardG.Wunderinketal.SeminRespirCritCareMed2009;30:52–60.HCAP-MRSAMRSA流行病学特点正在发生变化：

医院获得性和社区获得性MRSA感染MRSA流行病学特点正在发生变化以往MRSA感染多限于为在医院内发生最近几年，社区获得性MRSA感染在美国1、法国2

、澳大利亚3和日本4越来越受到关注社区获得性MRSA(CA-MRSA)感染菌株与医院获得性MRSA(HA-MRSA)感染菌株存在差异1缺乏典型的与MRSA定植或感染有关的高危因素社区获得性MRSA感染菌株通常仅对β-内酰胺类抗生素耐药通过脉冲场凝胶电泳分类发现：CA-MRSA感染菌株的基因类型与典型的HA-MRSA感染菌株不同1.ChambersHF.EmergInfectDis.2001;7:178-82.2.DufourPYetal.ClinInfectDis.2002;35:819-24.3.MaguireGPetal.MedJAust.1996;164:721-23.4.YamaguchiTetal.JInfectDis.2002;185:1511-16.瑞士日内瓦大学医院对病人入院时进行筛检发现了总数为

515名的MRSA-阳性病患，占被筛检病人的5.1%。

JAMA，2008;299(10):1149-1157

香港大学感染及传染病中心调查1697名送入10家公立医院深切治疗部的病人，入院时的MRSA带菌率是12.1％，出院时带菌率升至23.2％，意味有11.1个百分点的病人由于送入深切治疗部而「无菌变有菌」，成为MRSA带菌者。

AntimicrobAgentsChemother,2007,51(4),1504-1507

目前世界范围内报道CA-MRSA约在10%~20%。

NEJM,2006,355(7):666-674我国门、急诊MRSA检出率达63.6%，这些菌株是否为CA-MRSA目前无法确定。

中国感染与化疗杂志,2008,8(1):10-14社区MRSA土生土长从医院走向社会从动物到人

受PVL-MRSA感染死亡的英国士兵坎贝尔MRSA感染死亡率明显高于MSSA死亡率(%)18/3222/548/328/5431.3%CarmenGonazalezetal.ClinicalInfectiousDiseases.1999;29:1171-1177.一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示2006年国际、国内十大医学新闻

MRSA正在全世界快速蔓延,成为全球性公共卫生问题

(Lancet2006,368:874)超级病菌（superbug）蔓延美国致死人数超艾滋病

2007年10月新华网，据《美国医学会杂志》

MRSA可以在人体皮肤或者鼻子内生存，严重情况下会感染人体血管、破坏肌肉，甚至导致死亡。选择美国9个代表性地区在2005年的MRSA感染监控数据，严重感染MRSA5287人。按此比例推算，美国当年感染人数为9.4万多人。调查发现所有感染MRSA病人，988人死亡，死亡率为10万分之6.3，推算全国则为1.865万人。如果上述死亡案例全部系MRSA所致，那么美国国内由这种“超级病菌”造成的死亡人数将超过艾滋病致死人数，后者在2005年的数据为1.7万左右。我国金葡菌中MRSA50%~70%，凝固酶阴性葡萄球菌中MRCNS60%~80%，居全球前列；

MRSA（MRCNS）已成为血行感染、肺部感染的老大或老二；呼吸科和ICU已成为MRSA（MRCNS）的重灾区；

MRSA预后明显差于MSSA；

CA-MRCA正引起高度关注。二、MRSA对万古霉素的耐药现状MRSA对万古霉素的MIC值高漂01020304050607080901000.180.50.7511.5234MIC

(mg/L)百分比(%)200120032005(年)SteinkrausGetal.JAntimicrobChemother.2007;60:788-94VISAVISAVISAVRSAVRSAVRSAMRSAVSSAVSSAVSSA原折点CLSI新折点敏感≤4ug/ml≤2ug/mlVISA8-16ug/ml4-8ug/mlVRSA>16ug/ml>8ug/ml万古霉素的敏感性下降——hVISA我国hVISA的研究1,012株临床标本全部经过琼脂筛选法(BHIT5、BHIV6），macroEtest法以及PAP-AUC法BHIT5阳性者进行MET确认为hVISA的菌株pool，明确血标本中hVISA的发生率加入VSSA对照组病例分子流行病学研究多种药物MIC测定临床病例对照研究812株其他类型临床标本200株血标本亚组筛选方法评价估计中国hVISA发生率孙闻嘉，王辉，等，20081012株筛选结果在1012株大样本中，MET-B的阳性预测值=13/39=33.3%，hVISA的发生率估计=188/1012×33.3%=6.19%。孙闻嘉，王辉，等，2008hVISA发生率总菌株数hVISAhVISA的发生率（%）315309.5组别agr1agr2agr3agr4未分型hVISA43.353.403.30非hVISA76.85.6陈宏彬，王辉，等，2009我国也出现了VISA?研究方法：改良后的PAP-AUC法研究样本：血液样本中200株MRSAhVISA检出率在总数中占13%hVISA检出率呈年增长趋势WenjiaSunetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2009:3642–3649

hVISA感染的特点：与菌血症、心内膜炎、骨和关节感染、深部脓肿以及人工介入装置有关;1,2与长期万古霉素暴露史有关;3利福平耐药具有提示意义;4

hVISA对治疗结局的影响（controversial）与万古霉素治疗失败直接相关;1,5,6对临床病死率有影响;7,8不影响临床病死率;91Woods,C.W.etal.2004.CID38:1188-91.2Sakoulas,G.,etal2002.AAC46:1492-502.3Sakoulas,G.,etal2006.JAC57:699-704.4YasminMaoretal.200747thICAAC5Ariza,etal1999.Lancet353:1587-8.6Charles,P.G.,etal2004.CID38:448-51.7Moore,M.R.,etal2003.AAC47:1262-6.8Maor,Y.,etal2007.JCM45:1511-4.9HomeKetal2006.46thICAAChVISA感染的危害万古霉素治疗MRSA肺炎失败率高治疗成功率(%)MoiseDeRykeClinEvallITWunderinkN=35N=42N=18N=20N=54Fagon万古霉素治疗MRSA所致呼吸机相关肺炎失败率高WunderinkRG.SemRespirCritiCareMed.2006;27:92-103vs正方观点：万古霉素治疗MRSA感染未过时反方观点：万古霉素治疗金黄色葡萄球菌——抗生素过时了万古霉素治疗MRSA有无过时？万古霉素？不过时大部分仍有效耐药罕见过时组织浓度蛋白结合需要高的谷浓度MIC>1失败率高VISA和hVISA毒性杀菌相对较慢MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7美国IDSA万古霉素治疗指南万古霉素谷浓度——

5～10mg/L：适用于药物渗透理想的部位发生的感染如皮肤软组织感染、无并发症的菌血症

10～15mg/L：适用于依赖药物的被动扩散进入的体内无血管部位的感染，如骨髓炎、心内膜炎、脑膜炎

15～20mg/L：适用于HAP（在肺组织中的浓度为血药浓度的20～40％）万古霉素：有效组织浓度与血谷浓度的关系MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7为了提高药物的组织渗透能力，以增加达到最佳血药浓度的可能，并改善复杂性感染（如菌血症、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、医院获得性金葡菌肺炎）的临床预后，推荐万古霉素血药谷浓度应维持在15-20mg/L如果最低抑菌浓度MIC＜1mg/L，万古霉素谷浓度在该范围内，绝大多数患者可达到曲线下面积与最低抑菌浓度比值（AUC/MIC）＞400。MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInfectiousDieases2009;49:325-7剂量与疗效万古霉素的目标AUC/MICMIC时间(h)浓度(µg/mL)0AUC/MIC当MIC增加时，AUC也应随之增加以达到目标范围对象剂量AUC/MICMIC=1MIC=2对70Kg的成年人静脉滴注

万古霉素1gq12h，谷浓度5-10mg/L250125

万古霉素2gq12h/1gq8h，谷浓度15-20mg/L400－1.张婴元等。中国抗感染化疗杂志。2003;3:138-142AUC24/MIC(AUC=280mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)MIC≥1时，静滴1g万古霉素的AUC/MIC值远低于治疗目标一项对男性老年健康志愿者(平均年龄71岁)及男性年轻健康志愿者(平均年龄23岁)静脉滴注1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数560280140384192910100200300400500600MIC=0.5MIC=1MIC=2老年组青年组剂量与耐药研究表明，金葡菌暴露于万古霉素谷浓度＜10mg/L时，可产生具有万古霉素中介金葡菌样特点的菌株（hVISA）推荐其血药谷浓度应保持在＞10mg/L，以避免发生耐药。MichaelJ.Rybaketal.ClinicalInf