中国医科大学药理学 蔡际群

中国医科大学药理学蔡际群第1页/共72页血管收缩心率加快血压升高NE-R一、药物的作用与效应药物作用（drugaction）:药物与机体靶细胞作用点的结合;药理效应（drugeffect）：这种结合所产生的结果;通常均指药物作用与效应的总合；兴奋(Excitation)：功能增强抑制(Inhibition)：功能降低药物不能使机体产生新的功能第一节药物作用的特征与规律第2页/共72页二、药物作用的选择性(Selectivity)（一）受体与药物作用的选择性：肾上腺素（二）药物的立体结构：奎尼丁、奎宁（三）药物的脂溶性：苯海索、山莨菪碱（四）药物浓度：苯巴比妥、多巴胺、阿托品（五）不同组织：强心苷（六）生理生化代谢途径：青霉素第3页/共72页三、药物的治疗作用与不良反应急者治其标，缓者治其本、标本兼治（一）药物的治疗作用1、对因治疗（etiologicaltreatment）：消除原发致病因子，彻底治愈疾病。（1）杀灭病原菌的治疗；（2）与DNA相关的治疗；（3）免疫疗法；（4）解毒药。2、对症治疗（symptomatictreatment）：如抗高血压治疗。3、替代治疗（replacementtherapy):维生素A、钙、胰岛素、皮质激素（艾迪生病）。如：哮喘第4页/共72页（三）、不良反应（adversereaction、untowardreaction）

药物所引起的与用药目的无关的生理、生化的功能紊乱、甚至器质性变化称为不良反应。1、副作用

在治疗剂量下，产生的与用药目的无关，对人体危害不大的反应。属于药物本身所固有的，可以预知，不能消除。药物作用范围广，选择性差。第5页/共72页6

口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制

解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受体阻断药

第6页/共72页7

2.毒性反应

(Toxicreaction,Toxicity)

用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。可以预知和避免。药理作用的延伸：与药物的药理作用无因果关系特殊毒性：

致畸胎(Teratogenesis)

致癌(Carcinogenesis)

致突变(Mutagenesis)

第7页/共72页8

苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦

3.后遗效应（Aftereffect）

停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下时仍然存在的药理效应。4、继发反应（secondaryreaction)

药物产生治疗作用之后继而发生的不良后果。

继发性感染:长期应用广普抗生素第8页/共72页5.变态反应（Allergy）

少数过敏体质病人可发生，与剂量无关，与质量有关（杂质）。机理：D+PDP

（半抗原）（全抗原）

药物作为半抗原和血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机体体液性或细胞性免疫反应。第9页/共72页10

6.特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，与遗传因素有关遗传性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血遗传性假性胆碱酯酶缺乏应用琥珀胆碱致长时间骨骼肌瘫痪。第10页/共72页7.停药反应(Withdrawalreaction)

突然停药后原有疾病加重也称反跳(Reboundreaction)现象。长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高;突然停用硝酸甘油致心绞痛发作；第11页/共72页8、耐受性反复用药后，同一剂量的药物所引起的效应降。药代动力学方面的耐受性：肝药酶的诱导药效动力学方面的耐受性：胰岛素交叉耐药性：第12页/共72页9、药物依赖性躯体依赖性：停药出现戒断症状

精神依赖性：难以自控地获取药物的状态第13页/共72页药物不良反应副反应后遗效应停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性继发反应耐受性药物依赖性第14页/共72页

四、药物的量效关系Dose-effectRelationship（一）量反应（gradedresponse）药理效应强弱呈连续性变化，如血压下降、肌肉收缩、尿量及心律变化等，其量效曲线称“量反应”的量效曲线第15页/共72页最大效应也称作效能（efficacy):A=D〉B效价强度（potency):A〉B〉D最小有效量（minimaleffectivedose)阈剂量（thresholddose)第16页/共72页2001501005000.10.31310301003001000单次剂量（mg，对数尺度）环戊甲噻嗪氢氯噻嗪速尿氯噻嗪每日排钠量几种利尿药的效价强度和最大效应比较第17页/共72页18

效能(maximumefficacy)

LgCon.

Effect

产生最大效应的能力反映药物的内在活性

引起等效反应的相对浓度或剂量同一剂量产生效应强度的比较

第18页/共72页（二）质反应

质反应(quantalresponse)又称全或无反应(allornoneresponse)：以阳性反应或阴性反应来表示药理效应。第19页/共72页20

增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)

最大效应(效能)(maximumeffect)

EFFECT量效曲线（Doseresponsecurve）LgCon.

100%

50%

半数有效量(EC50或ED50)

引起50%阳性反应

50%最大效应的量最小有效浓度（阈浓度）

第20页/共72页100名受试者产生同一效应所需药物浓度频数图

第21页/共72页半数中毒量（TD50或TC50）使一半动物产生毒性反应的剂量或浓度。

半数致死量（LD50或LC50）使一半动物死亡的剂量或浓度。第22页/共72页

半数有效量(50%effectivedose,ED50)半数致死量(50%lethaldose,LD)治疗指数(therapeuticindex,TI)=LD50/ED50安全指数(safetyindex,SI)=LD5/ED95可靠安全系数(certainsafetyfactor,CSF)=LD1/ED99安全范围(safetyrange):ED95～TD5（LD5）治疗窗(TherapeuticWindow)

产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。

第23页/共72页24

治疗指数(TherapeuticIndex)

表示药物安全性效应

死亡

治疗指数

第24页/共72页Warfarin:

ASmallTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationDesiredTherapeuticEffect

UnwantedAdverseEffect第25页/共72页Penicillin:

ALargeTherapeuticIndexPercentofPatients0501000LogDrugConcentrationUnwantedAdverseEffectDesiredTherapeuticEffect

第26页/共72页27

第27页/共72页第二节药物与受体的相互作用(DrugandReceptor)一、受体类型（一）细胞膜受体酶偶联受体:胰岛素受体配体门控离子通道偶联受体：烟碱受体G蛋白偶联受体：肾上腺素受体（二）细胞内受体细胞质受体：甾体激素受体细胞核受体：甲状腺素受体、维生素D受体第28页/共72页二、药物作用于受体的方式（一）直接调控离子通道（A）：神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体、谷氨酸受体（二）通过G蛋白偶联受体的调节（B）：

M胆碱受体（三）直接调节蛋白磷酸化（C）：胰岛素受体（四）调控DNA转录（D）：甲状腺激素、肾上腺皮质激素第29页/共72页门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）

配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）第30页/共72页31

4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜

受体活化离子通道开放膜去极化或超极化第31页/共72页2.G-蛋白偶联受体

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白参与

第32页/共72页肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区

第33页/共72页G-蛋白

(鸟苷酸结合调节蛋白)：细胞膜内侧，由、、亚单位组成

Gs：激活ACcAMP

Gi：抑制ACcAMP

第34页/共72页第35页/共72页第36页/共72页3.具酪氨酸激酶活性的受体

（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子

第37页/共72页38

配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应

第38页/共72页4.细胞内受体（IntracellularReceptor）

配体

皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D第39页/共72页IntracellularMechanism:Steroid

Effect第40页/共72页第二信使

(SecondMessengers)细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用第41页/共72页三、第二信使的细胞内信号转导生物信号转到的基本过程是将细胞外的第一信使，如神经递质的信息传给细胞内的第二信使（钙、cAMP、IP3、DAG）。第42页/共72页43

促滤泡素

黄体生成素

促甲状腺素

甲状旁腺素

第43页/共72页thyrotropin-releasing-hormone酶

第44页/共72页1. cAMP

CalciumWell-EstablishedSecondMessengers

2. cGMP4.IP3（三磷酸肌醇)5.DAG(二酰甘油）第45页/共72页四、药物作用于受体的学说占领学说(ocupationtheory)：

药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比。速率学说(ratetheory)：

二态模型学说(twostatetheory)：第46页/共72页静息态活动态第47页/共72页五、药物与受体相互作用的表达方式药物与受体结合的表达方式式中，D、R分别代表游离的药物与受体；

DR代表药物受体复合物；E代表效应；

Konset代表药物结合速率；Koffset代表药物解离速率；Kd代表药物的解离常数。第48页/共72页受体结合量与效应的关系：

D+RDRE[D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：KD越大,表示药物与受体的亲和力（affinity）越小,成反比.第49页/共72页与受体结合的能力效价强度

KD反映亲和力大小

KD与亲和力成反比

亲和力

(Affinity)第50页/共72页[DR]RT

EEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,)

激活受体的能力效能

第51页/共72页六、激动药与拮抗药（一）完全激动药受体既有亲和力同时又有内在活性的药物，激动药能与受体结合并激动受体而产生效应，肾上腺素（心率较快、传导加快、输出量增加）、乙酰胆碱等皆属于激动药。（二）部分激动药部分激动药与受体亲和力可与激动药相同，也可以更强或更弱，但部分激动药的内在活性较激动药弱。例：喷他左辛（镇痛新）第52页/共72页（三）拮抗药对受体有亲和力而无内在活性。

普奈洛尔阻断肾上腺素对心脏的拮抗作用1、竞争性拮抗药特点：与相应激动药竞争受体的相同位点;竞争性拮抗作用是可逆的；图3-4所示对于竞争性拮抗药使激动药的量效曲线自A右移至B，拮抗药剂量增大，则曲线右移多，但不影响激动剂的最大效应，表观上显示激动剂的效价强度减低。

第53页/共72页

降低其亲和力，而不改变内在活性

增加激动药剂量后量效曲线平行右移

竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)

与激动药竞争同一受体，可逆性结合第54页/共72页Agonistalone

Agonist+antagonistIncreasedagonist

+antagonist第55页/共72页激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药

激动药剂量比

对数浓度（激动药）

最大效应（%）

第56页/共72页剂量比(Doseratio)增加后的激动药剂量（D’）原激动药剂量（D）在有拮抗药存在时，能够产生同样效应的激动药物的剂量与原剂量比为2时（D’/D=2）竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonistparameter,

pA2,)

第57页/共72页3-4图平行右移第58页/共72页2、非竞争性拮抗药特点：与受体结合是难逆的增加激动剂的浓度不能取消非竞争性拮抗药的作用如图3-4所示非竞争性拮抗药的作用特点是降低激动药的最大效应，曲线自A转变为C，非竞争性拮抗药剂量继续增大时，则转变为C’。第59页/共72页非竞争性拮抗药(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax第60页/共72页激动药

药物的对数浓度

最大效应（%）

＋竞争性拮抗药

＋非竞争性拮抗药

第61页/共72页（四）反向激动药

反向激动药可用于拮抗激动药的作用，也可用于抑制自发性受体活性，而中性拮抗剂不能抑制自发性受体活性。例：纳洛酮。第62页/共72页激动药（Agonist）：（内在活性）

=100％ 部分激动药(Partialagonist) 0%<<100%拮抗药（Antagonist） ：

=0％反向激动药(Inverseagonist)

：

-100%<<0%作用于受体的药物分类

第63页/共72页（五）激动药、拮抗药及反向激动药之间的关系。图3-5地西泮：激动药、镇静催眠（抑制作用）DMCM：反向激动药、诱发惊厥（兴奋作用）氟马西尼：阻断剂、阻断地西泮及DMCM的作用苯二氮桌受体第64页/共72页七、药物作用于受体的基本特征药物与受体结合引起一系列生理生化反应，如受体蛋白本身构象变化、细胞膜通透性变化、酶活性的变化、能量代谢变化等。药物与受体相互作用有以下特点。（一）特异性与敏感性特异性指受体具有识别特定药物的能力；敏感性指微量药物作用于受体即可产生明显的效应。受体分子含量极微(10fmol/1mg组织)10-14第65页/共72页（二）、可逆性与饱和性大多数药物与受体的结合是可逆的，即药物及可以与受体结合也可以解离。细胞受体的数量是一定的，当药物达到一定浓度时，即使再增加药量，效应也不再增加。受体是决定药物剂量与效应关系的基本因素。第66页/共72页（三）、受体决定药物作用的选择性抗精神病药氯丙嗪阻断多巴胺受体产生抗精神失常作用；