绝经前辅助内分泌治疗新思考

乳腺癌诊疗新时代：个体化走向精准治疗乳腺癌不是一种单一疾病，且其发生/发展与女性生理状态相关我国乳腺癌中位发病年龄为45~55岁发病时60%以上处于绝经前状态FanL,etal.LancetOncol.2014Jun;15(7):e279-89HBursteinandAGoldhirsch,StGallen2007/第一页，共39页。卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗OFS选择对象获益人群?OFS使用时机OFS最佳方案联合TAM还是联合AI？序贯化疗还是化疗同步？第二页，共39页。乳腺癌风险类别中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国癌症杂志.2015;25(9):641-703Harbeck

N,etal.BreastCare2007;2:130–134自2005StGallen共识定义后至今原则上保持未变第三页，共39页。<35岁ER+乳腺癌患者仅化疗的复发风险

相对较高GoldhirschA,etal.JNatlCancerInstMonogr.2001;(30):44-51ER-,<35yER+,<35yER-,≥35yER+,≥35y0.51.01.52.0(n=670)(n=1112)(n=5849)(n=2233)复发风险比4个协作组试验人群的结果汇总分析第四页，共39页。<35岁的HR+乳腺癌患者内分泌治疗预后不良AhnSH,etal.JClinOncol.2007Jun10;25(17):2360-8.35~50岁总生存(OS)疾病特异性生存(BCSS)*<35岁辅助内分泌治疗(他莫昔芬)在非常年轻患者(<35岁)中与生存获益不相关，而年长患者却有显著获益全国范围内的生存数据（韩国乳腺癌协会，1992-2001）*BCSS：直到因乳腺癌死亡的生存期，即乳腺癌直接为死因，剔除因其他原因导致的死亡第五页，共39页。SOFT研究：联合OFS可提高<35岁亚组患者的临床获益FrancisP,etal.2014SABCSS3-0811.5%的患者(350例)<35岁，其中94%接受了化疗第六页，共39页。激素受体阳性患者仅化疗(±TAM)的复发和

致死风险均显著较高LHRH-agonistsinEarlyBreastCancerOverviewgroup.Lancet.2007May19;369(9574):1711-23绝经前ER+早期乳腺癌患者GnRHa辅助治疗地位的荟萃分析共纳入16项研究，11906例患者，其中激素受体阳性9022例(75.8%)第七页，共39页。SOFT研究：

联合OFS可显著改善绝经前既往化疗亚组患者的疗效FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46（SupplementaryAppendix）无病生存(DFS)、无乳腺癌间期(BCFI)、无远处复发间期(DRFI)均获益显著第八页，共39页。NCCN:OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的地位http://OFS在最新权威指南获1类推荐第九页，共39页。StGallen：OFS在绝经前乳腺癌患者治疗达成共识CoatesAS,etal.AnnOncol.2015Aug;26(8):1533-46httpPanelvotingoneachquestionareavailableinsupplementaryAppendixS2采用OFS时需考虑因素第十页，共39页。OFS在绝经前乳腺癌患者治疗的中国共识中国乳腺癌内分泌治疗专家共识专家组.中国癌症杂志.2015;25(9):755-60第十一页，共39页。第十二页，共39页。

研究设计入组患者E-3193绝经前淋巴结阴性HR+小于等于3cm未经TAM和化疗治疗SOFT绝经前可手术的HR+未经过化疗或者化疗后仍未绝经TEXT绝经前可手术的HR+计划OFS可以同时化疗ABCSG-12绝经前I期，II期HR+计划OFS未经辅助化疗第十三页，共39页。TEXTSOFTE-3193ABCSG-12Patientcharacteristics,%Exe+OFSTAM+OFSTAMTAM+OFSTAMTAM+OFSTAM+goserelinAnastrozole+goserelinAge<40243130131620Age>40766970878480Node+483535NR3030Node-526565NR6670ER+NR959696.49394ER-NR322.444Nopriorchemo4047Priorchemonotallowed90Priorchemo6053590ER+nochemoNR999796.497.1NR6ER+chemoNR13NANR第十四页，共39页。

研究设计治疗方案E-3193N=345TAMvsTAM+OFS5年SOFTN=2033TAMvsTAM+OFS5年TEXTN=2672Exe+OFSvsTAM+OFS5年ABCSG-12N=1803TAM+ZOLvsAnastrozole+ZOL3年第十五页，共39页。选择什么样的患者联合OFSClinicalFeaturesofPatientsinE-3193andSOFTTrialE-3193SOFTNo.patients3453066TreatmentTamoxifenvsTAM+OFSTAMvsTAM+OFSvsAI+OFSChemotherapyNoneNo(47%)Yes(53%)ClinicalandtumorfeaturesMedianage,years454640LNnegative,%1009143T<2cm,%838549Grade1,%4114Grade2,%5148Grade3,%736BenefitforOFSNoNoYes第十六页，共39页。TrialOutcomesOutcomesSOFTE-3193DFSat5yTAM+OFS,86.6%TAMalone,84.7%Chemo:TAM+OFS,80.7%TAMalone,77.1%NoChemo:TAM+OFS,93.4%TAMalone,93.3%TAM+OFS,90%TAMalone,88%OSTAM+OFS,96.7%TAMalone,95.1%Chemo:TAM+OFS,94.5%TAMalone,90.9%NoChemo:TAM+OFS,99.2%TAMalone,99.8%TAM+OFS,98%TAMalone,95%Toxicity(>=grade3)TAM+OFS,31%TAMalone,24%TAM+OFS,22%TAMalone,12%第十七页，共39页。E-3193:入组相对低危的淋巴结阴性的患者，中位入组年龄45岁，排除了需要化疗的患者，这个研究的结果显示出联合OFS没有显著获益。在SOFT研究中相对低危的一组患者中的结果也反映出与E-3193一样的结果。第十八页，共39页。对于第一个“给谁用”的问题，指南推荐如下高危患者在内分泌治疗的基础上，应当接受卵巢抑制剂治疗，低危患者则不需要使用卵巢抑制剂临床分期II或III期的这部分患者的标准治疗方案中含有辅助化疗，这部分患者可以考虑在接受内分泌治疗的基础之上加用卵巢抑制剂治疗。临床分期为I或II期的高危患者目前的标准治疗中被推荐考虑使用化疗，这部分患者也可以考虑再接受内分泌治疗的基础上加用卵巢抑制剂。临床I期，不需要接受化疗的患者，需要接受内分泌治疗，但是不需要接受卵巢抑制剂治疗。淋巴结阴性且原发灶小于1cm的（T1a，T1b）患者，需要接受辅助内分泌治疗，但不许接受卵巢抑制剂治疗。第十九页，共39页。卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗OFS选择对象OFS使用时机OFS最佳方案联合TAM还是联合AI？序贯化疗还是化疗同步？获益人群?第二十页，共39页。TrialNameTreatmentPatternECOG5188INT-0101CAF→goserelin(5ys)±tamoxifenIBCSGVIIICMF→goserelin(18months)ZIPPInitialtreatment(surgery,radiotherapy,chemotherapy)→goserelin(2ys)GABGIV-B-93CMF→goserelin(2ys)EC-CMF→goserelin(2ys)PretoriaCMF→depo-buserelinMAM01GOCSCMF→goserelin(2ys)+tamoxifendoxorubicin→CMF→goserelin(2ys)+tamoxifenArriagadaadjuvantchemotherapy→ovariansuppression(radiation-ablationortriptorelin3ys)既往研究中“化疗+OFS”为化疗后序贯OFSGoelS,etal.CochraneDatabaseSystRev.2009Oct7;(4):CD004562TevaarwerkAJ,etal.JClinOncol.2014Dec10;32(35):3948-58第二十一页，共39页。新辅助化疗同步或序贯诺雷得的国内前瞻性研究LiJW,LiuGY,etal.12014SABCS.PublicationNumber:P1-12-02随机对照Ⅲ期研究，旨在评价化疗期间GnRHa如何使用可减少卵巢早衰及对乳腺癌预后的影响期间，入组216例<46岁，I-IIIA期绝经前患者C:NCT01712893HR+绝经前乳腺癌患者同步治疗组（n=108）（诺雷得3.6mg皮下注射一周后化疗）序贯治疗组（n=108）（仅化疗）随机1：1诺雷得+TAM，2-5y手术第二十二页，共39页。研究初步结果卵巢早衰无统计差异同期组:8.7%(4/46)序贯组:13.2%(7/53)P=0.37P=0.166与化疗同步应用GnRHa未影响疗效，且对卵巢早衰有一定保护作用第二十三页，共39页。SABCS2015

P5-13-06

GnRHa同步化疗改善年轻乳腺癌患者新辅助化疗的疗效YoonTI,etal.SABCS2015P5-13-06.2010.12-2014.9AMCBCC数据库新辅助化疗；2.<40岁

化疗+GnRHaN=116单纯化疗N=216基线特征GnRHa+CT(N=116)CT

(N=216)P值诊断年龄(岁)32±3.8836±2.98<0.001临床T分期

(%)T19.513.90.409T262.963.0T327.623.1淋巴结转移(%)无转移40.532.40.140转移59.567.6组织学分级(%)1/258.662.50.861335.336.1未知6.11.4激素受体状态(%)阴性46.639.40.205阳性53.460.6Her2/neu状态(%)无过表达73.371.30.283过表达18.124.1未知8.64.6化疗方案(%)AC29.328.20.586ACT56.060.6其他14.711.1第二十四页，共39页。激素受体阳性肿瘤临床疗效

PEPI=术前内分泌预后指数YoonTI,etal.SABCS2015P5-13-06.GnRHa+CT(N=62)CT(N=131)P值No.%No.%临床疗效0.178CR+PR4674.28766.4SD+PD1625.84433.6有GnRHa有GnRHa有GnRHa无GnRHa无GnRHa无GnRHa25.718.625.522.225.913.1Ki67变化率全组HR+HR-第二十五页，共39页。TEXT（

TamoxifenandEXemestaneTrial）

绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌ReganMM,etal.Breast.2013Dec;22(6):1094-100PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18人群：应当在开始辅助时就接受OFS的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者间最终随机入组2672例患者(调整目标为2639例)中位年龄43岁，48%淋巴结阳性手术术后12周内计划OFS可进行化疗(与OFS同步)随机*他莫昔芬20mg/d

+OFS**，

5年(n=1015)依西美坦25mg/d

+OFS**，

5年(n=1014)注：*：在接受任何全身辅助治疗前随机**：开始即使用GnRHa(triptorelin3.75mg/28d)至少6个月，之后或卵巢切除或卵巢放疗如患者进行化疗，则GnRHa与之同步，化疗结束后，口服内分泌药物治疗如不进行化疗，GnRHa后6-8周开始口服内分泌药物治疗(60%患者既往化疗)第二十六页，共39页。SOFT（SUPPRESSIONOFOVARIAN

FUNCTION

TRIAL）

绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌ReganMM,etal.Breast.2013Dec;22(6):1094-100FrancisPA,etal.NEnglJMed.2015Jan29;372(5):436-46人群：（新）辅助化疗后或单纯手术后仍然处于绝经前状态的的绝经前内分泌敏感型早期乳腺癌患者间随机入组3066例中位年龄43岁，35%淋巴结阳性ITT人群：2033例，中位随访67个月末次化疗后8个月内保持绝经前状态进行随机分组，而后给予OFS手术无化疗(47%)绝经前，术后12周内(中位自手术时间1.8个月)既往化疗(53%)接受化疗并化疗后仍为绝经前（根据当地评估的绝经前水平）(中位自手术时间8.0个月)随机*他莫昔芬20mg/d

+OFS**，

5年(n=1015)依西美坦25mg/d

+OFS**，

5年(n=1014)他莫昔芬20mg/d，5年(n=1018)患者注：*：患者可于随机前接受口服内分泌治疗药物**：GnRHa

(triptorelin3.75mg/28d)或卵巢切除或卵巢放疗分层第二十七页，共39页。TEXT&SOFT分析：接受化疗亚组依西美坦联合OFS的5年BCFI绝对获益：TEXT研究5.5%SOFT研究3.9%30%<40岁，53%肿瘤>2cm，66%淋巴结阳性49%<40岁，47%肿瘤>2cm，57%淋巴结阳性1008060402000123456BCFI(%)SOFT（既往化疗）E+OFS(n=544)T+OFS(n=543)HR=0.82(0.60-1.12)86.1%82.2%1008060402000123456BCFI(%)TEXT（同步化疗）E+OFS(n=806)T+OFS(n=801)HR=0.64(0.48-0.85)91.5%86.0%时间(年)时间(年)PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.第二十八页，共39页。卵巢功能抑制(OFS)如何走向精准医疗OFS选择对象OFS使用时机OFS最佳方案联合TAM还是联合AI？序贯化疗还是化疗同步？获益人群?第二十九页，共39页。OFS/TAM/AI在乳腺癌治疗中的各自靶位第三十页，共39页。5年TAM是绝经前辅助内分泌的标准治疗EarlyBreastCancerTrialists'CollaborativeGroup(EBCTCG).Lancet.2011Aug27;378(9793):771-845年TAM显著降低ER+乳腺癌患者15年的复发和乳腺癌死亡风险（20项研究）辅助内分泌治疗的Meta分析(2011EBCTCG)第三十一页，共39页。绝经前受体阳性患者新辅助治疗的STAGE研究：

AI+OFS>TAM+OFSMasudaN,etal.LancetOncol.2012Apr;13(4):345-5219.9%(P=0.04)15.7%(P=0.027)26.9%(P=0.0002)14.6%(P=0.032)自基线到24周情况（ITT人群）绝对差异瑞宁得+诺雷得较TAM+诺雷得新辅助治疗的获益优势明显第三十二页，共39页。绝经前辅助治疗的ABCSG12研究：

AI+OFS

vs.TAM+OFS临床获益结果相似

（n=1803，中位随访4年）GnantM,etal.NEnglJMed2009;360:679-91中位年龄45岁T1期肿瘤75%N066%1/2级75%术前化疗5.4%患者基线特征患者均低危或中危第三十三页，共39页。TEXT&SOFT合并分析：

AI+OFSvs.TAM+OFS临床获益优势明显

（绝经前HR+，n=4690，中位随访5.7年）

PaganiO,etal.NEnglJMed.2014Jul10;371(2):107-18结果HR(95%CI)P值DFS0.72(0.60-0.85)<0.0001BCFI0.66(0.55-0.80)<0.0001DDFI0.78(0.62-0.97