淋巴瘤治疗现状及新进展

淋巴瘤治疗现状及新进展

WHO对淋巴瘤的分类的更新惰性B细胞CLL/SLL诊断：克隆性淋巴细胞＞5×109/L

＜5×109/L：单克隆B淋巴细胞增多（MBL）1.1%/年→CLL确诊基本靠流式鉴别基本靠流式：套细胞淋巴瘤、其他惰性小B细胞淋巴瘤筛选高危患者：FISH（病理科）：+12、11q-、13q-、17p-、IGHV突变及TP53突变；CD38、ZAP70表达评估分期：CT、骨髓等评价治疗指征：疾病相关症状：发热、盗汗、体重下降、乏力

影响脏器功能

大包块：脾肋下＞6cm；淋巴结＞10cm

进行性贫血/血小板减少CLL/SLL治疗选择（初治）局限期SLL：可放疗其他分期＞70：CD20单抗+留可然:84%

依鲁替尼:80%CD20单抗（美罗华R）:51%

苯达莫司汀:68%

氟达拉滨（F）:70%

留可然:50%＜70：联合化疗RFC(95%)、RF、BR(88%)

CLL/SLL复发难治：美罗华：人/鼠嵌合单克隆抗体鼠可变区Fab，与B细胞上的CD20特异性结合人恒定区kappa人IgG1Fc段与人效应机制协同作用嵌合性IgG1AdaptedfromRybaketal.ProcNatlAcadSciUSA.1992;89:3165.R的主要作用机制DalakasMC.NatClinPractNeurol2008;4(10):557-67.ADCC(抗体依赖的细胞毒作用)Apoptosis(诱导肿瘤细胞凋亡)FCγRI,FCγRII或FCγRIIICD20CD20+B细胞细胞溶解CD20CD20+B细胞巨噬细胞,单核细胞或天然杀伤细胞CD20补体激活(C1qC1rC1s)CDC(补体依赖的细胞毒作用)CD20+B细胞细胞溶解膜攻击复合体边缘带区淋巴瘤边缘带区淋巴瘤粘膜相关区淋巴组织结外边缘带区淋巴瘤（MALT淋巴瘤）结边缘带区淋巴瘤脾边缘带区淋巴瘤胃MALT非胃MALTHP状态+-抗HP放疗美罗华单药联合化疗放疗美罗华单药联合化疗滤泡淋巴瘤（FL）李小秋,等.《诊断学理论与实践》.2012年第11卷第2期，第111-115页我国2011年一项由24个中心联合进行、共收集10002例病例样本的分析报告：B细胞淋巴瘤占所有淋巴瘤的66%，FL占所有B细胞淋巴瘤的8%。滤泡性淋巴瘤WHO分级根据每高倍视野*(HP)中中心母细胞的数量将滤泡性淋巴瘤(FL)分为三级HarrisNLetal.InternationalAgencyforResearchonCancer,Lyon,2008.*高倍视野:10x目镜+40x物镜，总放大倍数为400倍滤泡1级中心母细胞0-5个/HP20-25%滤泡2级中心母细胞6-15个/HP5-10%滤泡3级中心母细胞>15个/HP5%中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.AnnArbor分期I期侵犯单个淋巴结区域或侵犯单个结外部位(IE)II期侵犯2个或2个以上淋巴结区域，在膈肌的同侧，可伴有同侧的局限性结外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴结区域均有侵犯可伴有结外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)IV期弥漫淋巴结外器官侵犯中华医学会血液学分会、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.所有分期，可分为AB亚组，A组为无症状，B组为原因不明的发热(>38oC)，盗汗，6个月内体重减少>10%，即B症状英国HMRN对849例FL患者的AnnArbor分期进行分析大部分患者在诊断时即为晚期(III-IV期)，仅近30%左右的患者为早期(I-II期)Patient’sageandtreatmentforhaematologicalmalignancy:areportfromtheHaematologicalMalignancyResearchNetwork(HMRN)

June2014GELF肿瘤负荷标准

(满足一条即可判断为具有较高肿瘤负荷)巨大肿块有B症状体征指标异常血相指标异常任意结内或结外实体瘤直径≥7cm脾脏肿大，胸腔积液或腹水或者存在终末器官损害风险38℃以上不明原因发热夜间盗汗在6个月或以内体重无故下降>10%淋巴结受累至少3个淋巴结受累，且每个直径≥3cm血细胞减少(白细胞<1.0x109/L和/或血小板<100x109/L)；白血病(恶性细胞>5.0×109/L)DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.由滤泡性淋巴瘤研究组(GELF)提出的一系列标准，符合其中一项即可视为肿瘤负荷较高，该标准在较大程度上与治疗指征一致晚期患者的治疗指征对于II期伴有腹部包块和III-IV期滤泡性淋巴瘤患者，NCCN和中国指南给出的治疗指征如下中华医学会血液学分会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.治疗指征临床表现B症状38oC以上不明原因发热；夜间盗汗；6个月内体重无故下降>10%异常体征出现脾脏肿大，胸腔积液，腹水等重要器官损伤重要器官受累，导致器官功能损伤血液指标血细胞减少

[WBC<1.0×109/L和(或)PLT<100×109/L]；白血病表现(恶性细胞>5.0×109/L)；LDH高于正常值；HGB<120g/L；β2微球蛋白≥3mg/L巨大肿块3个肿块直径均≥5cm或一个肿块直径≥7cm(AnnArbor分期III-IV期患者)持续肿瘤进展2-3个月内肿块增大20%-30%，6个月内肿块增大约50%符合临床研究实验入组标准(根据临床试验具体要求确定)以上治疗指征中的任意一项时建议给予治疗ESMO指南指出：晚期FL患者的治疗仅当有症状时才开始，包括B症状，造血系统损伤，包块疾病，重要器官损害，腹水，胸腔积液，或快速肿瘤进展综合NCCN指南、ESMO指南和中国指南

FL一线治疗方案一线治疗方案NCCNRR-烷化剂单药(如苯丁酸氮芥或环磷酰胺放免治疗中国指南R-CHOP、R-CVPR、R-苯丁酸氮芥、R-FR-CHOP、R-CVP、R-B(1类)R-CHOP、R-B(IB)ESMOR-简化化疗方案(IIB)抗体(R，放射免疫)或R-苯丁酸氮芥(IIIB)指南中华医学会血液学分会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.维持治疗方案放射免疫治疗(IIB)放射免疫治疗(I类)初治滤泡性淋巴瘤分层治疗策略*肿瘤负荷按GELF肿瘤负荷标准进行评估#预后按滤泡性淋巴瘤国际预后指数FLIPI-1和FLIPI-2进行评估，预后不佳指FLIPI中、高危即FLIPI>1分+治疗指征上NCCN指南以及中国指南与ESMO略有差异‡对于放疗是否加全身免疫化疗目前还有争议，对于I-II期高肿瘤符负荷或FLIPI(>1分)的患者可一线选择联合免疫化疗§ESMO和中国指南认为3b级FL为侵袭性，按照DLBCL治疗，而NCCN指南认为至今为止，区分3a级与3b级滤泡淋巴瘤尚未证明具有临床意义，3级滤泡性淋巴瘤通常按照DLBCL治疗临床治疗参照DLBCL的治疗策略WHO分级AnnArbor分期推荐治疗方案治疗目标：延长生存时间，延缓疾病进展治疗目标：治愈滤泡3级§滤泡1-2级I-II期5%-10%III-IV期90%-95%患者分层高肿瘤负荷*或预后不佳#低肿瘤负荷或预后良好R±化疗±放疗‡局部放疗或观察等待(放疗的不良反应多于临床获益)无治疗指征+有治疗指征+观察等待，出现症状可考虑R非老年或虚弱患者老年或虚弱患者R+化疗R单药或联合单药化疗或R联合简化化疗R维持治疗2年中华医学会血液学分会.中国滤泡性淋巴瘤诊断与治疗指南(2013年版).中华血液学杂志2013;34(9):820-824.DreylingM,etal.AnnOncol2014;25Suppl3:iii76-82.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuideline)Non-Hodgkin’sLymphomas,version5,2014.弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(NHL)中最常见类型流行病学西方占NHL的31%~34%其他NHLDLBCL在中国：

非特指性DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%其他NHL形态学DLBCL是肿瘤性大B淋巴细胞呈弥漫性生长，肿瘤细胞的核与正常组织细胞的核相近或大于组织细胞的核，细胞体积不小于正常淋巴细胞的2倍在WHO分类中，根据组织形态学改变将DLBCL分为中心母细胞型(cb)、免疫母细胞型(ib)以及间变型通过检测生发中心B细胞标志(CD10、BCL-6、GCET1)和非生发中心的B细胞标志(FOXP1、MUM1)可将DLBCL分为GCB亚型和nonGCB亚型中心母细胞型

大B淋巴细胞正常淋巴细胞免疫母细胞型

大B淋巴细胞45.8%DLBCL其他NHL中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南(2013版).中华血液学杂志2013;34(9):816-819.利妥昔单抗时代：较单用化疗2年死亡风险降低60%时间(年)OSp<0.0001利妥昔单抗

(利妥昔单抗+化疗，n=152)1.00.20.00.01234利妥昔单抗前时代

(单用化疗，n=140)BritishColumbia:不同治疗时代的OSSehnLH,etal.JClinOncol2005;23:5027–5033.比较利妥昔单抗前时代（单纯化疗）和利妥昔单抗时代（化疗联合利妥昔单抗）治疗新诊断晚期DLBCL的疗效：较单用化疗显著改善DLBCL患者的临床结局较单用化疗2年内的死亡风险降低60%78%52%P<0.0001riskratio,0.40DLBCL治疗中的问题靶向治疗的新药R-CHOP+X常见B-NHL治疗策略

--MCLMCL的临床特点好发于中老年人(中位65岁)，74%男性多见诊断时多为晚期（87%Ⅳ期）累及淋巴结、骨髓、肝、脾和外周血90%结外受累，常累及GI（淋巴瘤样息肉病）兼具惰性（常规的化疗不能治愈）和侵袭性淋巴瘤的特点（较短的无进展生存，其中位生存时间大约为3~4年）预后差，常规化疗5年生存率＜30%尚无标准一线和二线治疗方案2015NCCNMCL一线治疗AggressiveTherapyCALGB方案（包含了一线HDT/ASCT）（方案1,2,2.5:R+甲氨蝶呤+CHOP;方案3:依托泊甙+阿糖胞苷+R;方案4：卡莫司汀+依托泊甙+环磷酰胺/ASCT挽救;方案5:R维持）HyperCVADNORDIC方案R-CHOP与R-DHAP交替R-CHOP与R-ICE序贯Lessaggressivetherapy苯达莫司汀+RVR-CAP（硼替佐米，利妥昔，环磷酰胺，阿霉素和强的松）Cladribine+RCHOP+R,R维持（维持1类推荐）在65岁以上患者，改良的R-HyperCVAD和R维持—一线巩固临床实验HDT/ASCTVoseJM,etal.JClinOncol.2008;26(25):4124-30.T/NK淋巴瘤的流行病学SubtypeNorthAmericaEuropeAsiaPTCL,unspecified34.434.322.4Angioimmunoblastic16.028.717.9Anaplastic,ALK+16.06.43.2Anaplastic,ALK-NK/Tcell5.14.322.4ATLL2.01.025.0OSPTCL-NOSVoseJ.JCO.2008;26(25):4124100806040200OverallSurvival(%)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18Time(years)AnthracyclineaspartofinitialtreatmentYesNoP=0.11100806040200OverallSurvival(%)P=0.480 2 4 6 8 10 12 14 16 18Time(years)血管免疫母YesNoAnthracyclineaspartofinitialtreatmentOSCHOP+依托泊苷方案显著改善EFSGERMANHIGH-GRADENHLSTUDYGROUP(DSHNHL)www.lymphome.de/en/Groups/DSHNHLNon-Etoposide(n=41)Etoposide(n=103)P=0.004Percentage(%)0102030405060708090100Time(months)0102030405060708090100110EFSofyoungerpatients(18–60years,LDH≤UNV)treatedontheNHL-B1orHi-CHOEPphase2/3trials.SchmitzN,etal.Blood.2010;116:3418-25.LDH=乳酸脱氢酶;UNV=正常值上限.外周T/NK细胞淋巴瘤亚型ALK+ALCLALK–ALCLPTCL-NOSAITLNK/T细胞淋巴瘤ATLL5-YrOSRate(%)704932323214VoseJ,etal.JClinOncol.2008;26:4124-4130.2、化疗方案的新尝试改良CHOP方案（含蒽环类药物）--EPOCH--HyperCVAD--CHOP/ICE;CHOP/IVE--ACVBP新组合化疗方案

--门冬酰胺酶为主方案联合放疗（NK/T细胞淋巴瘤鼻型）--IFO/VP-16/铂类/吉西他滨/MTX/Ara-C等

VoseJM,etal.JCO,2008;26:4124-30;NCCNguideline(2012);2012ASCO,abs8050SchmitzN,etal.Blood,2010;116:3418-25;DeardenCE,etal.Blood,2011;Sep263、新药研发化疗药物靶向药物--单抗类药物--小分子靶向药物--免疫调节剂--ALK抑制剂(1)新化疗药物尝试O’ConnorOA,etal.JClinOncol.2011;29:1182-1189Pralatrexate（PROPEL研究）：R/R,PTCLsNO%IWCResponseRateNO%95%CI

(1)新化疗药物尝试

60例患者（AICL&PTCL-U）120mg/m2d1-2，Q3weeks*6cyclesORR50%，CR28%DoR3.5月，PFS3.6月，OS6.2月GandhiDamaj,etal.JClinOncol.2013Jan1;31(1):104-10Bendamustine(BENTLY研究):R/R,PTC