抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在复发转移或晚期妇科肿瘤临床应用的中国专家共识(2022版)要点

抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在复发转移或晚期妇科肿瘤临床应用的中国专家共识（2022版）要点【摘要】妇科常见的三大恶性肿瘤为宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌。近年来，靶向治疗的出现改进了妇科肿瘤的治疗策略，为妇科肿瘤的治疗带来了新的曙光。肿瘤分子靶向药物具有特异性靶向作用，在妇科肿瘤的治疗中显示出了良好的疗效，已成为继手术、放疗、化疗后的又一重要治疗选择，尤其是抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂在晚期或复发性妇科恶性肿瘤的临床治疗中取得了一定疗效。目前国内尚缺乏抗血管生成小分子酪氨酸酶抑制剂在妇科恶性肿瘤临床应用的指南或共识，为此中国临床肿瘤协会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会组织国内相关专家制定了本共识，以期为复发转移或晚期妇科肿瘤的临床治疗提供参考。近年来，妇科恶性肿瘤发病率逐年升高，严重危害女性生命健康。据估计，2022年我国宫颈癌、子宫内膜癌和卵巢癌的新发病例分别为11.1万例、8.4万例和5.7万例，死亡病例数分别为6.1万例、1.7万例和3.9万例。妇科肿瘤的治疗以手术、放疗和化疗为主，肿瘤治疗失效和复发是晚期妇科肿瘤治疗中提高生存率的瓶颈，经多线治疗后的妇科肿瘤患者更是面临着治疗药物缺乏或有效率较低的困境。靶向治疗的出现改进了妇科肿瘤的治疗策略，为妇科肿瘤的治疗带来了新的曙光。目前国内外学者在妇科肿瘤中开展了抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）相关系列临床研究，旨在探讨TKI单药或联合方案在妇科肿瘤中的疗效与安全性。但是，现今仍缺乏针对抗血管生成TKI在妇科肿瘤临床应用的相关指南或共识。抗血管生成药物概述新生血管是实体肿瘤生长和转移过程中不可或缺的重要途径。当肿瘤直径>2mm时，肿瘤需要充足的血供以维持其非限制性生长，因此人体内促进/抑制血管生成因子的平衡被破坏。血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）是介导新生血管形成的关键因素。血小板衍生生长因子（PDGF）及其受体、成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体（FGFR）等相关信号通路与VEGF-VEGFR通路共同作用，参与血管新生过程。已有研究证实肿瘤生长需要新生血管的支持，从而形成了血管调控，肿瘤组织不规则及不受控制的生长与肿瘤组织血管新生有关，由肿瘤血管生成因子（正向调节）和抗血管生成因子（负向调节）相互作用、相互调控，血管新生还会增加肿瘤转移风险。因此，靶向抑制肿瘤新生血管形成可能是有效治疗肿瘤的措施。根据药物的作用机制，抗血管生成药物可分为单克隆抗体药物，如贝伐珠单抗、雷莫芦单抗等；TKI类药物，如索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼等。其中，安罗替尼和阿帕替尼是我国自主研发的口服抗血管生成TKI，已获得国家药品监督管理局的上市审批并用于非小细胞肺癌（NSCLC），胃腺癌等多种恶性肿瘤患者的治疗。在妇科肿瘤中，安罗替尼和阿帕替尼已有多项研究在国际学术期刊和国际大会上报道。抗血管生成药物的作用机制及药理特点抗血管生成药物主要分为大分子单克隆抗体类和TKI类。单抗类代表药物贝伐珠单抗是一种抗血管内皮生长因子单克隆抗体，可特异性结合VEGF-A，阻断血管生成通路。贝伐珠单抗是全球首个获批的抗肿瘤血管生成靶向药物，也是首个重组人源化抗VEGF单克隆抗体。多项临床研究表明贝伐珠单抗在肿瘤治疗中虽然可以提高中位无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）并未显著提高。抗VEGF治疗停止后，会出现肿瘤血运反弹性快速重建，从而导致更多的血管生成和肿瘤生长。这可能也是单靶点药物产生耐药的原因之一。不同于单抗类抗血管生成药物，TKI作用靶点除VEGFR外，还可选择性抑制包括PDGFR、FGFR、干细胞生长因子受体c-Kit等其他与肿瘤生长和血管生成相关的酪氨酸受体和酪氨酸激酶。抗血管生成TKI在妇科恶性肿瘤的应用共识3.1卵巢癌专家共识1：对于晚期复发耐药/难治卵巢癌的治疗，推荐采用索拉非尼联合拓扑替康（2A类）；安罗替尼联合PARP抑制剂如尼拉帕利等（2A类），安罗替尼单药或安罗替尼联合化疗药物如培美曲塞等（2B类）；阿帕替尼单药（2B类），阿帕替尼联合二线化疗药物如多柔比星脂质体（2A类）、依托泊苷（2B类）；培唑帕尼联合紫杉醇也可作为临床应用的选择（2B类）。3.2宫颈癌专家共识2：对于晚期复发/转移宫颈癌的治疗，推荐采用安罗替尼联合PD-1抑制剂如信迪利单抗等（2A类）；阿帕替尼联合抗PD-1抑制剂如卡瑞利珠单抗等（2A类）；或安罗替尼单药（2B类）。3.3子宫内膜癌专家共识3：对于一线化疗后进展/复发/转移子宫内膜癌的治疗，推荐采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗（1类）；安罗替尼联合PD-1抑制剂如信迪利单抗（2B类）；安罗替尼联合化疗或阿帕替尼联合PD-1抑制剂如卡瑞利珠单抗（2B类）。抗血管生成TKI不良反应管理与注意事项不同抗血管生成TKI的不良反应种类相似，但发生率不同，各种不良反应在患者个体的感受差异也较大。如高血压、蛋白尿和转氨酶升高，早期症状时患者往往日常难以察觉，需要定期检测，以早期发现早期治疗，避免贻误病情。而手足综合征、胃肠道反应、黏膜炎、疲劳乏力等，一旦出现很容易影响患者生活质量，甚至造成用药中断，可能影响抗肿瘤疗效。因此，在临床应用中，应做好患者宣教，提醒患者注意观察临床症状和定期监测，预防不良反应的发生，从而改善患者生活质量，增加患者治疗信心，提高抗肿瘤疗效。高血压是抗血管生成TKI十分常见的不良反应。鉴于抗血管生成TKI用药过程中的不良反应，在临床使用中应该注意以下方面：使用TKI可能增加患者出血风险，因此需在治疗期间对患者的出血相关症状和体征进行检测，并严密检测血小板、凝血酶原时间等实验室检查结果。使用TKI治疗的患者高血压多在服药后2周内出现，并随间断停药而波动。使用TKI治疗的患者高血压多在服药后2周内出现，并随间断停药而波动。专家共识4：抗血管生成小分子酪氨酸激酶抑制剂的不良反应多为高血压、蛋白尿、手足综合征、转氨酶升