抗原提呈细胞与固有免疫应答

抗原提呈细胞、抗原加工提呈

&固有免疫应答代剑平daijpedu2008@163.com汕头大学医学院微免教研室1第一页，共68页。第一部分抗原提呈细胞

Antigen-presentingcells,APCs2第二页，共68页。抗原提呈细胞（APC）是T细胞活化所必须的。3第三页，共68页。定义抗原提呈细胞（APC）：是能够捕获抗原、加工处理抗原、将抗原肽提呈给T细胞识别，并提供T细胞活化信号（第一信号和第二信号）的细胞群体。吞噬外源性抗原提呈APCs的2大功能:1.加工处理抗原，并将抗原肽-MHC（pMHC）分子复合物提呈给T细胞；2.为T细胞活化提供共刺激信号（costimulators），即T细胞活化第二信号。4第四页，共68页。专职的抗原提呈细胞（ProfessionalAPCs）

组成型表达MHCII类分子，共刺激分子和粘附分子非专职的抗原提呈细胞（Non-professionalAPCs）

被诱导表达MHCII类分子或共刺激分子抗原提呈细胞（APCs）的类型靶细胞Targetcells

(eg:病毒感染的细胞/肿瘤细胞)特殊的非专职性APC表达MHCI类分子,提呈给CD8+T细胞5第五页，共68页。专职的APCs树突状细胞Dendriticcells（DC）巨噬细胞Macrophages（MΦ）B淋巴细胞(Bcells)6第六页，共68页。1树突状细胞Dendriticcells(DCs)来源于希腊文“Dendron”–tree,tree-likestructure7第七页，共68页。DCs是最有效的APC：可以活化初始（naive）T细胞（Th0）。

MΦ和B

只刺激已经活化的或记忆性T细胞.免疫应答的“始动者”8第八页，共68页。9第九页，共68页。2)DC发育DCs都是骨髓来源的

髓样DC：常指的DC,

表达TLR2/4/5,分泌IL-2/12,诱导Th0-Th1，细胞免疫.

淋巴样DC（浆细胞样DC）

表达TLR7/8/9,病毒刺激下，释放IFNα/β,抗病毒；

IL-3/CD40L联合刺激下，分泌IL-4/5，诱导Th0-Th2，体液免疫.10第十页，共68页。11第十一页，共68页。12第十二页，共68页。阶段分布典型细胞举例功能前体DC骨髓、血液髓样干细胞；单核细胞非成熟DC非淋巴组织朗格汉斯细胞；间质树突状细胞表达病原菌受体、Fc受体、补体受体；摄取抗原；分泌细胞因子迁移中的DC输入淋巴管；血液隐蔽细胞；循环中的DC成熟的DC淋巴组织并指状树突状细胞高水平表达MHCI/II,共刺激分子；提呈抗原DCs的4个阶段13第十三页，共68页。分布分类特征淋巴组织并指状Interdigitatingcell(IDC)

成熟DC，高表达MHCI/II,起主要作用.滤泡样FollicularDC(FDC)

不表达MHCII,高表达FcR和CR,滞留/浓缩Ag-Ab/C数年,体液免疫/免疫记忆胸腺ThymicDC(TDC)

T细胞阴性选择非淋巴组织朗格汉斯Langerhanscells(LC)

表皮/胃肠道粘膜,非成熟,高表达FcR和CR,MHCI/II,

抗原摄取,加工,处理间质性InterstitialDC体液隐蔽Veiledcells

循环circulatingDC

根据组织分布的分类:淋巴结/滤泡/生发中心淋巴结/副皮质区/胸腺依赖区淋巴结/浅皮质区/非胸腺依赖区淋巴结胸腺14第十四页，共68页。3)DC细胞的功能免疫激活:并指状DC活化T细胞:高表达pMHCI/II,CD8+/CD4+T,1st信号;高表达CD80/86,CD40,2nd信号,Tnaïve细胞滤泡样DC活化B细胞：高表达FcR和CR,滞留/浓缩Ag-Ab/C数年,体液免疫,免疫记忆免疫耐受: 阴性选择：单阳性T细胞与胸腺DC上的自身抗原肽-MHCI/II作用，删除高亲和力T细胞，获得中枢免疫耐受。非成熟DC诱导T细胞无能：Langerhanscells表达MHCI/II，不/幻灯片14低表达共刺激分子,只有1st信号无2nd信号.免疫调节:分泌细胞因子和趋化因子，如IL-1215第十五页，共68页。16第十六页，共68页。2滤泡样DC(FDC)活化B细胞FDC高水平表达Fc受体和补体受体(CR3)，通过抗原抗体复合物或抗原补体复合物摄取抗原，并固定在细胞的表面，并不内吞，从而在淋巴滤泡中持续活化B细胞,参与体液免疫和维持免疫记忆。皮质,淋巴小结,滤泡Fc结合位点17第十七页，共68页。3阴性选择:（T细胞在胸腺中的发育）

发生地点：

胸腺皮髓交界处机制：

DC表面MHC分子高水平提呈自身抗原，能与之高亲和力结合的自身反应性T细胞被诱导凋亡。意义：自身耐受18第十八页，共68页。4非成熟DC诱导T细胞失能ImmatureDCsorrestingBcellsImmatureDCsorrestingBcellsB细胞也是抗原提呈细胞,静息状态的B细胞亦可诱导T细胞失能.非成熟DC，如LC，表达MHCI/II，不/低表达共刺激分子,只有1st信号，无2nd信号.19第十九页，共68页。5免疫调节：APC，DC和MΦAPC，DC和MΦAPC，DC和MΦ20第二十页，共68页。2巨噬细胞Macrophages(Mf)

血液中-单核细胞（M0）组织中-巨噬细胞（MΦ）单核吞噬细胞系统Mononuclearphagocytesystem,MPS不同组织中不同的名称:单核细胞Monocyte(血液blood)枯否细胞Kupffercells(肝脏liver)小胶质细胞Microglia(脑brain)肺泡巨噬细胞Alveolarmacrophages(肺lung)系膜细胞Mesangialcell(肾脏kidney)破骨细胞Osteoclast(骨bone)21第二十一页，共68页。Maturationofmononuclearphagocytes单核细胞的分化成熟成单核细胞原单核细胞

单核细胞22第二十二页，共68页。巨噬细胞比单核细胞大5-10倍，细胞中含有更多的细胞器，如溶酶体.表面标志……见后23第二十三页，共68页。3.BcellsB细胞可通过BCR与抗原结合,然后吞入胞内,加工成抗原肽.B细胞可组成性表达MHCII类分子，

活化后才可以表达B7等共刺激分子。CD80/86CD80/86CD28/CTLA-4双向性CD80/86CD28/CTLA-4双向性CD80/86CD28/CTLA-4双向性+CD81,共受体CD80/86CD28/CTLA-4双向性+CD81,共受体丝裂原受体参看ppt1124第二十四页，共68页。25第二十五页，共68页。第二部分抗原的处理与提呈

ANTIGENPROCESSINGANDPRESENTATION26第二十六页，共68页。外源性与内源性抗原外源性抗原(Exogenous

antigens)

抗原来自细胞外(e.g.,细菌蛋白)内源性抗原(Endogenous

antigens)

抗原在细胞内合成(e.g.,细胞内寄生的细菌或病毒的蛋白、肿瘤蛋白、异常的细胞蛋白等).27第二十七页，共68页。抗原处理和提呈的2条通路①抗原产生②抗原处理③MHC合成④抗原肽-MHC结合⑤抗原提呈AntigenpresentationMHCI途径AntigenpresentationMHCII途径蛋白酶体恒定链溶酶体外源性抗原内源性抗原28第二十八页，共68页。MHCI类分子途径提呈内源性抗原

ProcessingandpresentationofendogenousantigenbyClassIMHCpathway29第二十九页，共68页。1内源性抗原在胞浆中产生①抗原产生30第三十页，共68页。蛋白酶体2内源性抗原在蛋白酶体中被降解成抗原肽功能-将胞浆内抗原降解成小分子抗原肽(8-13氨基酸).②抗原处理及转运31第三十一页，共68页。抗原处理相关转运体（TAP）:结构-

TAP-1和TAP-2组成的异源二聚体,ATP.

功能-

将抗原肽(8-12个氨基酸)转运至内质网3抗原肽经TAP转运至内质网32第三十二页，共68页。MHCI类分子合成MHCI类分子链和2-微球蛋白在内质网内合成。③MHCI分子合成33第三十三页，共68页。4内源性抗原肽与MHCI类分子在内质网内结合④抗原肽-MHC结合34第三十四页，共68页。⑤抗原提呈5抗原肽-MHCI类分子复合物表达在细胞膜表面，由CD8+T细胞识别35第三十五页，共68页。MHC

II类分子通路提呈外源性抗原

ProcessingandpresentationofexogenousantigenbyClassIIMHCpathway36第三十六页，共68页。①抗原摄取Antigenuptake1摄取外源性抗原37第三十七页，共68页。内体（吞噬）溶酶体

phagolysosome:含有蛋白酶.功能-将蛋白质抗原降解成抗原肽(10-30氨基酸)2抗原被降解成抗原肽②抗原处理Antigenprocessing38第三十八页，共68页。3MHCII类分子在内质网中合成，并转运至高尔基体，高尔基体与内体溶酶体融合成为MIICIi链:Ia相关恒定链功能:促进MHCIIaβ链折叠和二聚体的形成阻止MHCII类分子与其它内源性抗原肽在内质网中结合促进新合成的MHCII类分子转运高尔基体以及MIICsMHCII类分子腔室(MIIC)：③MHCII分子合成39第三十九页，共68页。4抗原肽和MHCII类分子结合④抗原肽-MHC分子结合HLA-DM:促进CLIP解离和外源性抗原肽进入抗原槽中.40第四十页，共68页。5抗原肽-MHCII类分子复合物表达在细胞表面，供CD4+Th细胞识别。⑤抗原提呈(Antigenpresentation)41第四十一页，共68页。2条抗原提呈途径比较 MHCI类分子途径MHCII类分子途径抗原来源加工处理机制抗原肽与MHC分子结合部位提呈给的细胞APC的种类内源性抗原外源性抗原蛋白酶体溶酶体（酶）内质网

MIICCD8+Tcell(Tc)CD4+Tcells(Th)所有有核细胞专职的APCMHCII类分子腔室42第四十二页，共68页。非经典的抗原提呈途径外源性抗原,被MHCI类分子提呈给CD8+T细胞.2.脂类抗原由CD1分子提呈CD1：类似的MHCI类分子1.

MHC分子对抗原的交叉提呈43第四十三页，共68页。第三部分:固有免疫系统及其应答44第四十四页，共68页。固有免疫（innateimmunity）:也称非特异性免疫（non-specificimmunity）,是生物在长期种系进化过程中形成的一系列防御机制。该系统与生俱来，发生非特异性抗感染效应，并清除体内损伤、衰老或畸变的细胞，及参与适应性免疫应答。固有免疫系统（innateimmunesystem）屏障组织固有免疫细胞固有免疫分子组成。45第四十五页，共68页。第一节组织屏障及其作用

（一）皮肤粘膜及附属成分的屏障作用

物理屏障:致密上皮组织，纤毛，粘液。化学屏障：皮肤、粘膜及腺体分泌溶菌酶、杀菌肽。微生物屏障：皮肤和粘膜表面的正常菌群。（二）体内屏障

血-脑屏障：由软脑膜、脉络丛的毛细血管壁和包在壁外的星形胶质细胞形成。阻挡微生物和大分子物质进入脑。婴幼儿

血-胎屏障：由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞组成。防止母体病原生物进入胎儿。妊娠早期（>3月）46第四十六页，共68页。第二节固有免疫细胞

吞噬细胞（中性/单核）：树突状细胞：NK细胞：NKT细胞：γδT细胞：B1细胞：肥大细胞、嗜酸/嗜碱性粒细胞47第四十七页，共68页。一吞噬细胞（一）中性粒细胞----小吞噬细胞初级颗粒（溶酶体颗粒）：髓过氧化物酶、酸性磷酸酶、溶菌酶次级颗粒：碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素等。具有强趋化作用和吞噬功能；表面有IgGFc受体和补体C3b受体，调理作用。IL-1/TNFa,IL-8/-17，呼吸爆发,侵润，中性粒细胞池“trap”（二）单核巨噬细胞----大吞噬细胞包括单核细胞和巨噬细胞；溶酶体颗粒：单核/巨噬细胞可做变形运动，对玻璃和塑料表面有很强粘附能力。48第四十八页，共68页。（1）模式识别受体（pattern-recognitionreceptors,PRR）：指Mo/Mφ、DC等，胞膜或胞内膜上识别病原体某些共有特定分子的受体。1）甘露糖受体（mannosereceptors,MR）：甘露糖和岩藻糖。2）清道夫受体（scavengerreceptors,SR）：乙酰化低密度脂蛋白、脂多糖、磷壁酸、磷脂酰丝氨酸（凋亡细胞）3）Toll样受体（Tolllikereceptors,TLR）：人TLR1-11,TLR1、2、4、5、6位于胞膜,TLR3、7、8、9位于胞内膜。（*）病原相关模式分子（pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMP）:即PRR识别结合的配体，是病原体及其产物所共有的、高度保守的特定分子。如G-菌的脂多糖、G+菌的肽聚糖和脂磷壁酸，细菌和真菌的甘露糖等。

外源性危险因子：

内源性危险因子（损伤相关模式分子，damageassociatedmolecularpatterns,DAMP）：体内损伤后产生的物质。

中医温病学：外感发热、内伤发热（清代）1.巨噬细胞表面受体及其识别的配体

49第四十九页，共68页。（2）调理性受体：1)IgGFc受体(FcγR):IgG抗体Fab段与病原结合，Fc段与巨噬细胞表面IgGFc受体结合，促进吞噬。2)补体受体(C3bR/C4bR):C3b、C4b与病原结合，再与巨噬细胞表面C3bR/C4bR结合，促进吞噬。（3）细胞因子受体：单核细胞趋化蛋白-1受体（MCP-1R）：巨噬细胞炎症蛋白-1α/β受体（MIP-1α/βR）：

IFN-γ受体、M-CSF受体、GM-CSF受体50第五十页，共68页。2.巨噬细胞的主要生物学功能

（1）清除杀伤病原体：1）氧依赖性途径：ROI与RNI作用系统。反应性氧中间产物（ROI）：呼吸爆发，氧自由基(O2-，OH-，H2O2，1O2)反应性氮中间产物（RNI）：iNOS,NO2）氧非依赖性途径：酸性环境、溶菌酶和防御素。3）消化和清除：吞噬溶酶体，胞吐，递呈。（2）参与和促进炎症反应：MIP-1,MCP-1,IL-8/1/6…（3）杀伤靶细胞：ADCC,肿瘤/病毒感染细胞（4）加工、提呈抗原：巨噬细胞属专职APC。（5）免疫调节：活化巨噬细胞分泌多种细胞因子。51第五十一页，共68页。二、树突状细胞(DC)：略52第五十二页，共68页。三、自然杀伤细胞(naturekillercell,NK)是一类无需抗原剌激，不受MHC限制，可非特异直接杀伤靶细胞（肿瘤细胞、病毒感染细胞等）的淋巴细胞。表面标志：TCR-，mIg-，CD56+，CD16+

53第五十三页，共68页。（一）NK细胞杀伤作用的机制

1.穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素：似补体攻膜复合物；颗粒酶：丝氨酸蛋白酶，激活凋亡。2.Fas/FasL途径：NK表达FasL，靶细胞Fas，3.TNF-α/TNFR-Ⅰ途径：54第五十四页，共68页。肿瘤细胞肿瘤特异性抗原Fc结合位点55第五十五页，共68页。1.识别HLAⅠ类分子的NK细胞受体抑制性受体：MHCⅠ类分子、KIR2DL和3DL

活化性受体：多糖类抗原、KIR2DS和3DS正常生理条件下，抑制性受体占优势病理情况下，MHCⅠ类分子表达下降或缺失抑制作用（二）NK细胞活性的调节56第五十六页，共68页。识别HLAⅠ类分子的NK细胞受体按结构分两类：（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killerimmunoglobulin-likereceptor，KIR）抑制性受体：KIR2DL和3DL，含酪氨酸抑制模体（基序）（ITIM）活化性受体：KIR2DS和3DS，结合DAP12，含酪氨酸活化模体（ITAM）胞内肽短57第五十七页，共68页。（2）杀伤细胞凝集素样受体（killerlectin-likereceptor，KLR）抑制性受体：CD94-NKG2A，含ITIM活化性受体：CD94-NKG2C，结合DAP-12，含酪氨酸活化模体（ITAM）58第五十八页，共68页。2.识别非HLAⅠ类分子的活化性受体（1）NKG2D：结合DAP10（含ITAM），识别肿瘤细胞表面的MHCI类链相关分子（MICA/B）（2）自然细胞毒性受体（NCR）：是NK特有标志和主要活化性受体。NKp46和NKp30结合CD3ζ-ζ（含ITAM）；NKp44（活化标志）结合DAP12（含ITAM）；59第五十九页，共68页。四、NKT细胞主要分布：骨髓、肝、胸腺表面标志：CD56+（小鼠NK1.1），TCR-CD3复合体CD4-CD8-，少数CD4+NKT细胞的特点：1TCR表达低，缺乏多样性2识别CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原3不受MHC限制功效：1分泌穿孔素，或通过Fas/FasL途径，杀伤靶细胞2分泌IL-4，Th0—Th23分泌IFN-γ和IL-12，Th0—Th14分泌MCP-1α，MIP-1β60第六十页，共68页。五、γδT细胞

TCR由γ链和δ链组成，缺乏多样性，并与CD3组成复合物。多为CD4-CD8-，少数CD8+

分布：胃/呼吸道/沁尿生殖道的粘膜和皮下组织，占外周血CD3+T细胞0.5~1%，

识别抗原：HSP，CD1分子提呈的脂类抗原，某些病毒蛋白及细菌裂解产物中的磷酸化抗原。

作用：发挥早期非特异性免疫，具抗肿瘤和免疫调节作用。

61第六十一页，共68页。六、B-1细胞1.分布与特点表面标志为CD5+，mIgM+，具自我更新能力的B细胞亚群，参与早期抗感染和维持自稳的作用。分布：胸腔、腹腔和肠壁的固有层识别的抗原：某些细菌共有的多糖抗原和变性的自身抗原。2.B1细胞免疫应答特点：1）无再次应答，抗体亲和力低，无类别转换；2）无免疫记忆。62第六十二页，共68页。七、其他固有免疫细胞肥大细胞：分布：皮肤、呼吸道、胃肠道粘膜，血管壁

表面受体：PRR，过敏毒素C3a/C5a受体，IgEFc受体脱颗粒，炎症介质/促炎细胞因子抗感染/抗肿瘤，Ⅰ型超敏反应嗜碱性粒细胞：高亲和力IgEFc受体