非小细胞肺癌-NSCLC-药物盘点2021 -美柏

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(Brigatinib)，有效率55%。国内于2020年底批准了恩沙替尼，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC。它是中国第一个用于治疗ALK阳性晚期NSCLC的国产1类新药。有ALKALK验。▲表6国内在研(一期、二期、三期&NDA)ALK抑制剂Cortellis发的创新药品种，处于临床前及更早阶段的品种披露信息过少，故暂c.抗血管增生抑制剂发展历程起着重要的作用。抗血管生成药物的抗肿瘤作用已在多种肿瘤中被证实。VEGF/VEGFR抑制剂在结直肠癌和胃癌等疾病中NSCLC也取得重要进展。7全球抗血管增生抑制剂治疗NSCLC的进度nsNSCLC胞肺癌。目前此表只呈现了III期及以上的dKRAS但是该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，所以很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。KRAS突变的肺癌患者，对TKI药物响应较差，同时针对KRAS突变位点的靶向药物研发难度较大，所以对于KRAS突变患者治疗一般从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手(KRAS信号通路见图6)。因此，MEK抑制剂是理想RASNSCLC最常见的KRAS突变是KRASG12C，约占KRAS突变的40%。在美国，约13%的NSCLC腺癌患者存在KRASG12C突变，每年约有25000例新患者被诊断为携带KRASG12C突变的NSCLC。对于接受一线治疗失败的KRASGC的未满足医疗需求。安进研发的Sotorasib(商品名Lumakras)，于2021年5月28日获得美国FDA的加速批准，用于既往至少接受过一次系统治疗的、携带KRASG12C突变的晚期转移性NSCLC患者。它是全球上市的首款KRAS抑制剂。它的成功上市，代此次加速批准，主要基于一项临床二期(NCT03600883)的试验结果。临床数据显示，在先前接受过化疗和/或PD-1/CI：28-45)，中位缓解持续时间为10个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲乏、恶心、肝毒性等。9%的益方生物的D-1553，国际上已经开展临床一期/二期的多中心试验。加科思研发的JAB-21000，中美均已获批临床，针对NSCLC、结直肠癌等晚期实体瘤的多中心临床试验。全球KRAS突变NSCLC药物的信息见表8。KRASNSCLC药物的开发进度KRAS剂均处于较早期阶段，临床数据均暂未披露。若有遗漏，欢迎读者补充。过去25年，分子靶向治疗虽然使肺癌患者的预后生存时间加长，但是基因突变引发了分子抗性，导致部分患者对靶向药不再响应。为了解决这个问题，免疫疗法应运而生。免疫治疗的代表药物，即PD-1/L1抑制剂。a.PD-1/PD-L1抑制剂的进展PD-1/PD-L1免疫治疗是目前除手术，放疗和化疗以及靶向药物治疗等常用治疗方法外的最新治疗方法。PD-1/PDLTT在人体内发挥作用，人类体内的肿瘤细胞得以不断被识别和清除。PD-1/PD-L1作用机制如图7所示。▲图7PD-1/PD-L1作用机制AntiPD1/PD-L1therapyofhumancancer:past,present,andfuture.JClinInvest.2015;125(9):3384–3391.oFDANSCLCK9年全球年销售额破100亿美元，成为超级重▲表9美国批准的PD-1/L1抑制剂，肺癌一线用药来源：美国FDA；CRT：同步放化疗；ES-SCLC：广泛期小细胞肺癌▲表10美国批准的PD-1/L1抑制剂，肺癌二线/三线用药PD-1抑制剂研发领域里，中国本土的创新药企业也不甘落后。信达生物、君实、恒瑞、百济神州四家企业研发的PD-1均在中国获批上市。君实的特瑞普利单抗最早在国内批准上市，信达生物的信迪利单抗紧随其后，两个品种均于2018年底获得批准。恒瑞的卡瑞利珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗分别于2019年5月底和同年12月底在国内获批上市。截至目前，四家国内本土企业上市的PD-1获批的适应症均未包括NSCLC。具体信息见表11。▲表11国内本土企业自主研发的PD-1上市情况床在研的PD-1抗体(单抗、双抗及ADC等)，双抗中表现尤为突出的是上海岸迈制药，它研发的EMB-02(LAG3；PD-1)针对晚期实体瘤的临床研究处于二期临床。此外，贝达药业、再鼎医药、正大天晴、君实生物、石药集团、神州细胞、基石药业和康方生物等多家本土企业的PD-1品种均处于临床研究后期阶段(三期及以上)。PD-L1品种均处于临床开发后期(三期及以上)。另有迈博斯生物医药、君实生物、百济神州、四川科伦制药、天演药业的PD-L1处于临床二期。虽然PD1/L1抗体药物的销售如火如荼，新进企业扎堆，但是在临床上部分患者对抗体药物的响应值较低，不同肿瘤对于抗体药物的响应差别大是不争的事实，抗体药物在肿瘤应答率方面仍面临较大挑战(PD-1/PD-L1抑制剂在不同实体瘤中的响应率见图8)。因此，针对PD1/L1开发小分子抑制剂就变得必要且紧急。▲图8不同实体瘤中PD-1/PD-L1抑制剂的ORR(其中绿色表示dMMR型肿瘤)来源：文献/10.1007/s10147-019-01498-8b.PD-1/PD-L1小分子抑制剂的进展第一代PD-1/PD-L1小分子抑制剂是基于多肽开发的，简单来说就是把PD-1中参与PD-L1结合的几段多肽连起来。这其后，PD1/L1小分子抑制剂进入非肽类抑制剂阶段，主要分子类型为磺酰胺类、联苯类、芳香乙炔/乙烯类以及其他杂ris。▲表12全球在研PD-1/PD-L1小分子抑制剂Cortellis种。较早期开发阶段的尤其是刚申报了专利的品种可能。欢迎读者补充以及俄罗斯的R-Pharm公司，开发的品种均进入临床一期，其中Gilead的适应症涉及NSCLC。目前这几家公司还未披露最新的临床研究结果。此前，再极医药在2019年公布了MAX-10181临床前数据，在人源化的肿瘤模型中，与度伐利合治疗不同类别的药物联用治疗肺癌，是目前研究的重点和趋势。PD-1与化疗药的联用可作为潜在的NSCLC的一线治疗药。K药和O药均为重磅药物，与K药和O药的联用是目前的研究热点之一。它们的原研公司管线中均有临床在研药，在进行与PD-1(K药/O药)联用的临床试验。目的就是以此扩大本公司在肿瘤市场的占比。而国内上市了PD-1产品的4家公司，如恒瑞、信达、百济等均也在开展管线中肿瘤药与PD-1的联用，主要涉及LAG3抗体、c-MET抑制剂等。PD-1和RTK靶向药的联用，是目前临床研究的热点之一。比如百济神州的管线产品中，涉及多个靶向小分子化药，均在与PD-1(替雷利珠单抗))联用治疗肿瘤方面的临床研究。默沙东在开展PD-1与仑伐替尼联用的临床研究，潜在目标人群是无敏感基因突变的NSCLC(初诊或术后复发未治疗)的患者。初步临床结果显示，NSCLC患者的24周ORR为ORRCRPRDORPFS5.9个月。在免疫检查点抑制剂中的联用热点，主要是LAG3、TIM3等分别与PD-1的临床研究。百济神州开发的BGB-A425，本9部分NSCLC临床试验三、中国NSCLC基因型及靶向药物情况肺癌各类占比从基因的角度看，中国NSCLC患者中，EGFR突变占50.3%，明显高于西方。美国的研究数据表明，白种人患肺腺癌时KRAS基因突变最常见，占32.2%，EGFR突变仅占11.3%。中美肺癌患者中各基因突变对比如下图。1中美NSCLC驱动基因突变对比来源：中国数据来自文献Oncotarget.2016Jul5;7(27):41691-41702；美国来自新闻报道所以，对中国人群而言，EGFR是一个非常重要的肺癌标志物。除此之外，ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET和RET有靶向药物上市，具体如表13所示。▲表13NSCLC突变靶点及一线用药汇总来源：NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyNSCLCVersion3,Feb16,2021；中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌诊疗指南(2020年)四、NSCLC药物未来发展从我国目前抗肿瘤药销售情况来看，化疗药物仍然是肿瘤药物销售主力军，但是市场已开始呈现萎缩趋势，未来靶向药物及免疫治疗药物占比将有所提升，见下图。以肺癌为例，2010-2015年间我国肺癌小分子靶向药市场规模从11.68亿元亿元，增幅高达176.7%。▲图12肿瘤药物市场变化(2018-2019)未来NSCLC药物全球市场中，免疫治疗药物的市场空间将会进一步上升(41%上升到60%)，相应的化疗药的占比会进一步缩水，具体占比变化见图13。PD-1、PD-L1等免疫检查点抑制剂，目前已成为各种肿瘤的一线用药。包括处于临床研究的LAG3等免疫检查点抑制剂，它与PD-1的联用的临床疗效显示出了超高的协同作用，尤其针对PD-1、PD-L13全球NSCLC市场中各大类药物的市场占比a.LAG-3于1990年被发现。LAG-3的主要配体是MHCII(主要组织相容性复合体II)，它以CTLA-4和PD-1相似的方式负性调临床前研究显示，抑制LAG-3能够让T细胞重新恢复细胞毒性作用，从而限制肿瘤的生长，成为许多制药公司肿瘤免疫Immutep的LAG-3免疫疗法的先驱企业。它的管线产品聚焦LAG-3，疾病领域涉及肿瘤和自身免疫系统等。国际上包括默沙东、百时美施贵宝在内的多家行业巨头公司也在LAG-3抗体研发上投入巨大财力。国内的恒瑞、信达、岸迈生物等企业均有自主研发的品种涉猎了LAG-3抗体领域，再鼎和亿腾景昂等企业也有通过LAG研究情况DGPDNSCLCBMSMSDLAGLAG前都处于I期，还没有更多的临床结果呈现。恒瑞和信达药业都有自主研发的PD-1，LAGPD研究失败。未来不排除葛兰素史克会将此品种的开发重点转到肿瘤上来。LAG3在抗肿瘤研发上，全球范围内也迟迟没有LAG制j.cell.2018.11.010一直以来LAG3抗体的研发方向针对的是一种癌细胞上的表面蛋白MHC-II分子。因此研发的抗体并不能阻断LAG3和FGL1的结合，即不能完全封闭LAG3通路，这个可能是造成临床数据不佳的重要原因之一。而最近陈列平团队证实MHCIILAG为FGL1的蛋白来完成的。BMSLAGRelatlimabO数据，在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的2/3期PFS。LAG3在抗肿瘤上研发即将迎来重大突破。TIM是一类T细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中T细胞衰竭，对肿瘤细胞杀伤过程中起到重要于治疗PD-1/PD-L1耐药的患者。作用机制如下图。MBG的适应症已进入3期临床。除此之外，进入临床试验阶段的还有GSK旗下的TSR-022、礼来旗下的LY3321367以及由罗氏研发的TIM-3/PD-1