晚期肝癌治疗概论

晚期肝癌治疗概论肝细胞癌（HepatoCellularCarcinoma,HCC）肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma，HCC）：“癌症之王”（3-6个月）“肝炎三部曲”（肝炎-肝硬化-肝癌）“快进快出”（动脉期强化明显，门脉期消退明显）肝细胞癌概述肝细胞癌的治疗小结肝细胞癌（HepatoCellularCarcinoma,HCC）肝细胞癌概述(Overview)01流行病学02肝脏解剖学03肝细胞癌诊断流行病学(Epidemiology)发病率(Incidencerate)：2018年，全世界肝癌预计新发病例共84万例(HCC:75%-85%)，排名第六12015年，中国新发肝癌患者预计共46.6万例，排名第四2死亡率(Mortalityrate)：

2018年，全世界预计死亡的肝癌患者共78万例，排名第四12015年，中国预计死亡的肝癌患者42.2万例，排名第三2分布特点（Distributioncharacteristics)：东南亚地区（中国、韩国、泰国、新加坡等）为高发区，近50%患者在中国

中国东南沿海（山东、安徽、江苏、广东、福建、云南等）为高发区1.BrayFetal.CACancerJClin.2018Nov;68(6):394-424.(IF:244)2.ChenWetal.CACancerJClin.2016Mar-Apr;66(2):115-32危险因素及发病机制(Riskfactorsandpathogenesis)年龄和性别遗传因素代谢疾病肝炎致癌物辐射生活因素中年&男性代谢性遗传病肝硬化HBV、HCV黄曲霉素二氧化钍乙醇危险因素(Riskfactors)发病机制(Pathogenesis)ParaskeviAetal.NatRevCancer.2006Sep;6(9):674-87.高危因素的作用下肝脏慢性损伤，肝细胞坏死，再生（慢性肝病期）肝细胞停止再生，间质细胞再生，肝结节瘢痕大量形成（肝硬化期）基因组不稳定，基因突变，抑癌基因缺失，形成肝癌（肝癌期）肝细胞癌概述(Overview)01流行病学02肝脏解剖学03肝细胞癌诊断肝解剖学-门脉系统(Portalveinsystem)肝脏的门脉系统肝门静脉由肠系膜上静脉和脾静脉汇合而成，收集了消化道、脾、胰、胆囊的血液，携带丰富的营养物质输送入肝脏，除作为肝本身的代谢能源外，还合成新的物质，供给全身组织的需要。肝门静脉肝固有动脉胆总管肝静脉下腔静脉通道管道作用流入通道肝固有动脉供氧流入通道肝门静脉提供能量，携带营养物质流出通道肝静脉血液回流流出通道胆总管排泄胆汁小问题：肝肠循环？肝肠循环：经胆汁或部分经胆汁排泄的药物经胆总管排入肠道，其中一部分被小肠重吸收，由门静脉回流至肝脏肝细胞癌概述(Overview)01流行病学02肝脏解剖学03肝细胞癌诊断肝细胞癌诊断-临床症状(Symptoms)临床表现中国日本意大利南非乏力8.660.515-腹痛5146.23895厌食6.744.71325体重下降-28.9834腹水17.526.51251可触及的腹部肿块4.723.3-92肝大53.8-90-脚踝浮肿1416.8--黄疸916.71428发热1.716.71235恶心呕吐-15.638腹泻0.9---食管/胃静脉破裂-7.642腹腔积血2.97.43-其他--33无症状29.9-38-肝细胞癌的临床症状具有以下特点：具有显著的隐匿性、在侵犯其他组织或特殊情况下才出现症状肝脏的高代偿性隐藏了HCC造成的肝功能变化最明显的体征是右上腹疼痛，但缺乏特异性肝硬化是常见的伴随疾病，肝硬化程度显著影响HCC临床症状肝癌的临床诊断标准及路线图

卫健委：原发性肝癌诊疗规范（2019年版）肝细胞癌诊断-肉眼病理分型(Macropathology)HCC的大体类型可分为以下几类：巨块型：肿块占据肝脏的一叶或二叶的大部分，周围有散在的小卫星结节多结节型：整个肝脏内散在的类圆形或椭圆形小结节，于周围组织边界清晰（最常见）弥漫型：大量肿瘤细胞形成的小结节分布于整个肝脏，很难与周围组织或肝硬化结节区分带蒂型：肝脏被膜下形成的向外生长的肿瘤团块，常常位于右叶脏面近前缘处纤维板型：常常呈现棕色，含有中心瘢痕，包膜完整的肿瘤（最少见）巨块型多结节型弥漫型纤维板型带蒂型肝细胞癌诊断-分期(Staging)HCC常用的分期系统：BCLC分期系统、ECOGPS评分标准和Child-Pugh肝功能分级系统BCLC分期：为目前国际应用最广泛的HCC分期系统，综合考虑肿瘤大小、肝功能情况、患者一般情况（TNM分期欠缺）Child-Pugh分级：对患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准ECOGPS评分标准：对患者一般情况的常用评分标准ECOGPS评分BCLC（巴塞罗那）分期系统分期PS评分肿瘤状态肝功能肿瘤数目肿瘤大小0期（极早期）0单个<2cm无门脉高压

A（早期）

0单个任何ChildA/B3个以内<3cmChildA/B

B期（中期）0多结节任何ChildA/B

C期（进展期）1-2门脉侵犯或N1，M1任何ChildA/B

D期（终末期）3-4任何任何ChildC

Child-Pugh分级评估标准临床指标1分2分3分肝性脑病无1-2级3-4级腹水无轻度中/重度总胆红素（umol/L)＜3434-51＞51白蛋白(g/L)＞3535-28＜28凝血酶原时间延长(秒）＜44-6＞6A级：5-6分，手术危险小B级：7-9分，手术危险中等C级：≥10分，手术危险较大级别体力状态0活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异1能自由走动及从事体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事重体力活动2能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动3生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅4卧床不起，生活不能自理5死亡肝细胞癌诊断-中国指南分期中国指南（CSCO原发肝癌诊疗指南2018版，V1）分期肿瘤数目、大小血管侵犯肝外转移Child-Pugh分级和PS评分I期IA期单个肿瘤直径≤5cm无血管侵犯无肝外转移Child-PughA/B，PS0-2IB期单个肿瘤直径＞5cm2-3个肿瘤，最大直径≤3cm无血管侵犯无肝外转移Child-PughA/B，PS0-2II期IIA期2-3个肿瘤，最大直径＞3cm无血管侵犯无肝外转移Child-PughA/B，PS0-2IIB期≥4个肿瘤，不论大小无血管侵犯无肝外转移Child-PughA/B，PS0-2III期IIIA期不论肿瘤个数及大小有血管侵犯无肝外转移Child-PughA/B，PS0-2IIIB期不论肿瘤个数及大小不论血管侵犯情况有肝外转移Child-PughA/B，PS0-2IV期不论肿瘤个数及大小不论血管侵犯情况不论肝外转移情况Child-PughC，PS0-2不论肿瘤个数及大小不论血管侵犯情况不论肝外转移情况不论Child-Pugh评分，PS3-4肝细胞癌概述肝细胞癌的治疗小结肝细胞癌（HepatoCellularCarcinoma,HCC）肝癌分期治疗路线图卫健委：原发性肝癌诊疗规范（2019年版）肝细胞癌的治疗(Treatment)01手术治疗02介入/放射/消融03药物治疗手术治疗(Surgery)适合进行肝切除术的患者：中国分期为I期和IIa期的患者，优先推荐肝切除手术，保证患者获益—数量少，局限于肝内，无血管侵犯和远处转移中国分期为IIb期的患者，推荐肝切除术，可能带来患者获益—数量多，局限于肝内，无血管侵犯和远处转移中国分期为IIIa或IIIb期的患者，考虑肝切除手术，获益有限—数量多，侵犯血管或转移，姑息性手术中国分期为IV期的患者，不推荐进行肝切除手术—无益于病情或患者难以承受手术治疗的原则：早期患者切除手术应考虑根治的可能性和剩余肝脏的功能储备手术治疗前充分、全面考察患者的全身情况，余肝体积30-40%术后应密切随访，包括影像学和肿瘤标记物检验晚期患者手术时，尽可能同时去除癌栓、转移淋巴结和受累器官姑息性手术应该全面评价患者受益常见的手术切除方式肝细胞癌的治疗(Treatment)01手术治疗02介入/放射/消融03药物治疗肝动脉介入治疗(Interventionaltreatment)主要的肝动脉介入治疗方法：TACE（肝动脉栓塞化疗，TransarterialChemoembolization）HAIC（肝动脉灌注化疗，HepaticArterialInfusionChemotherapy）TACE介质：药物+栓塞剂药物：铂类、氟尿类等肿瘤类型：非弥散肿瘤分期：IIb(一级）HAIC介质：药物药物：铂类、氟尿类等肿瘤类型：弥散/孤立肿瘤分期：Ib-III期（三级）局部消融治疗(Localablationtherapy)主要的局部消融治疗方法：I级推荐II级推荐III级推荐射频消融（RFA）微波消融（MWA）冷冻治疗（CRA）无水乙醇注射治疗（PEI）高功率超声消融（HIFU）激光消融（LSA）局部消融治疗的适用范围：1.主要推荐于早期患者，单个肿瘤体积≤3可实现根治效果，不推荐>5cm肿瘤的单独治疗2.对于多发肿瘤，局部消融治疗可作为手术切除中的辅助治疗手段RFAPEICRAMWA放射治疗(Radiotherapy)放射治疗在HCC中的推荐级别较低,基本为II-III级推荐适用放射治疗的患者主要包括以下六类：小肝癌不宜接受手术或者不愿接受手术的患者TACE治疗栓塞效果不佳，或肿块＞5cm的患者等待肝移植的患者，控制疾病进展肝癌手术窄切或切缘阳性的患者门静脉/下腔静脉癌栓，无法手术者的姑息治疗肝外转移灶的姑息性治疗常用的放射治疗手段主要包括立体定向放疗技术（SBRT）内放射治疗，向肿瘤组织内部注射含有放射性核素的微球，钇90微球、碘131微球、放射性碘化油等肝细胞癌的治疗(Treatment)01手术治疗02介入/放射/消融03系统药物治疗晚期HCC内科治疗研究历程索拉非尼用于不可手术的晚期HCC一线治疗瑞戈非尼用于接受过索拉非尼治疗的HCC二线治疗仑伐替尼用于不可手术的晚期HCC一线治疗舒尼替尼SUN1170索拉非尼+/−ErlotinibSEARCH布立尼布BRISK-FL布立尼布BRISK-PS利尼伐尼LiGHT依维莫司EVOLVE-1雷莫芦单抗REACHS-1S-CUBE索拉非尼+/−DoxorubicinCALGB80802索拉非尼+/−HAICSILIUSADI-PEG20NA瑞戈非尼RESORCETivantinibMETIV-HCCTivantinibJET-HCCDTReLive卡博替尼CELESTIAL雷莫芦单抗REACH-2仑伐替尼REFLECT索拉非尼vs.Durvalumab+Tremelimumabvs.DurvaHIMALAYA索拉非尼+/−Y90SARAH索拉非尼+/−Y90SIRveNIB索拉非尼SHARP索拉非尼Asia-Pacific2007200820112012201320172018201420152016201920092010一线药物二线药物修改自KudoM.Cancers(Basel).2018Oct30;10(11).piiE412.卡博替尼用于接受过索拉非尼治疗的HCC二线治疗雷莫芦单抗用于接受过索拉非尼治疗的HCC二线治疗FOLFOX用于无法手术或有远处转移的HCC一线治疗FOLFOXEACHFDA批准：二线治疗HCC的Opdivo®FDA批准：二线治疗HCC的Keytruda®

系统性药物治疗(Systemictherapy)-中国指南系统性化疗的适应症肝外转移肝脏内部肿瘤不适宜手术、局部消融或经肝动脉治疗方法处理一般情况良好（KPS评分≥70，PS≤1）分层肝功能I级推荐II级推荐III级推荐一线治疗Child≤7奥沙利铂为主的系统化疗索拉菲尼、乐伐替尼索拉菲尼联合奥沙利铂为主的系统化疗亚砷酸注射液无推荐方案Child＞7现代中药制剂BSC或姑息治疗无推荐方案无推荐方案二线治疗Child≤7瑞戈非尼PD-1单抗索拉菲尼*奥沙利铂为主的系统化疗*卡博替尼雷莫卢单抗（AFP≥400）索拉菲尼联合奥沙利铂为主的系统化疗*Child＞7现代中药制剂BSC或姑息治疗无推荐方案无推荐方案三线治疗无推荐方案CSCO

2018中国原发性肝癌诊疗指南*之前未使用过该方案系统性药物治疗(Systemictherapy)-NCCN指南分层肝功能I级推荐II级推荐III级推荐一线治疗ChildA/B索拉菲尼（ChildA/B）乐伐替尼（ChildA）系统化疗（FOLFOX）无推荐方案ChildCBSC或姑息治疗无推荐方案无推荐方案二线治疗ChildA/B瑞戈非尼（ChildA）卡博替尼（ChildA）雷莫卢单抗（AFP≥400）PD-1单抗（ChildA）索拉菲尼（一线使用乐伐替尼）无推荐方案ChildCBSC或姑息治疗无推荐方案无推荐方案三线治疗无推荐方案NCCN原发性肝癌诊疗指南2018-V4指南中共同的内容一线治疗二线治疗免疫治疗索拉菲尼-SHARP研究乐伐替尼-REFLECT研究瑞戈非尼-RESOURCE研究卡博替尼-CELESTIAL研究（未发表最终结果）雷莫卢单抗-REACH研究帕姆单抗-KEYNOTE-224研究纳武单抗-CheckMate040研究一线治疗-FOLFOX4方案（EACH）主要入排标准18-75岁中晚期不可切除的肝细胞癌乙肝/丙肝感染者，存在肝硬化未接受过任何全身性系统治疗BCLC分级：Ｂ/CChild-pugh分级：A/BAFP≥400μg/LN=371Random：1:1FOLFOX4方案奥沙利铂iv.85mg/m2，D1亚叶酸钙iv.200mg/m2，D1,25-FUiv.400mg/m2，D1,2(N=184)主要研究终点OS次要研究终点PFS，RR阿霉素

iv.50mg/m2，Q3W(N=187)试验组对照组JOURNALOFCLINICALONCOLOGY,2013,31Randomized,Multicenter,Open-LabelStudyofOxaliplatinPlusFluorouracil/LeucovorinVersusDoxorubicinAsPalliativeChemotherapyinPatientsWithAdvancedHepatocellularCarcinomaFromAsiaShukuiQin,YuxianBai,HoYeong,etal研究设计：III期随机对照一线治疗-FOLFOX4方案OSPFS6.47vs4.902.93vs1.77RR小结首要终点OS，并没有发现显著差异，但FOLFOX4组有显著获益趋势PFS获益显著，出组后随访显示两组在出组后治疗上没有显著差异安全性方面，两组间总体AE，3级以上AE及致死性AE的发生比例类似研究的局限性：1-该研究为开放的随机对照研究，可能受到来自研究方案之外的干扰2-RR为研究者通过CT阅片获取结果，而不是中央阅片，而且没有对放射医师设盲3-患者均携带乙肝/丙肝病毒，没有分析抗病毒治疗和抗肿瘤治疗的关系一线治疗-索拉菲尼（SHARP）主要入排标准中晚期或复发性肝细胞癌未接受过任何全身性系统治疗BCLC分级：Ｂ/C；Child-pugh分级：AECOG≤2主要器官功能正常N=602Random：1:1索拉菲尼400mg/day，po(N=299)主要研究终点OS、syTTP次要研究终点radTTP，DCR安慰剂N=303预分层因素ECOG评分微血管侵袭肝外转移试验组对照组TheNewEnglandJournalofMedicine,2008,359SorafenibinAdvancedHepatocellularCarcinomaJosepM.Llovet,SergioRicci,VincenzoMazzaferro,etal研究设计：III期随机对照一线治疗-索拉菲尼（SHARP）OSsyTTP10.7vs7.9

4.9vs4.1raTTP小结首要终点OS获益显著，总生存期延长近3个月，奠定了索拉菲尼一线用药地位影像学判定的PFS获益显著，但与根据患者症状判定的PFS结果相差巨大安全性方面，索拉菲尼组患者发生不良反应和严重不良反应的比例显著高于安慰剂组，但基本可控，严重不良反应大概率造成暂停用药或剂量下调研究的局限性：1-影像学评价和根据患者症状判定的TTP数据相差较大，提示RECIST标准的局限性2-选择安慰剂进行对照，并非临床常用的治疗手段5.5vs2.8一线治疗-乐伐替尼（REFLECT）主要入排标准18-75岁中晚期不可切除的肝细胞癌未接受过任何全身性系统治疗BCLC分级：Ｂ/CChild-pugh分级：A；ECOG＜2主要器官功能正常排除肿瘤累及大于50%的肝脏及明显侵袭肝门胆管或门静脉的患者N=954Random：1:1乐伐替尼12mg/day，po(N=478)主要研究终点OS次要研究终点PFS，TTP，QoL，ORR索拉菲尼400mg/day，po(N=476)试验组对照组TheLancet,2018,391Lenvatinibversussorafenibinfirst-linetreatmentofpatientswithunresectablehepatocellularcarcinoma:arandomisedphase3non-inferioritytrialMasatoshiKudo,RichardSFinn,ShukuiQin,etal研究设计：III期随机对照预分层因素ECOG评分主血管侵袭体重OSPFS6.40vs4.972.93vs1.77RR一线治疗-乐伐替尼（REFLECT）小结OS，PFS获益显著，是乐伐替尼成为一线选择的关键证据安全性方面，乐伐替尼组三级以上不良反应发生率略高于索拉菲尼非劣标准HR上限1-1.08二线治疗-瑞戈非尼（RESOURCE）主要入排标准中晚期不可切除的肝细胞癌一线接受过不少于20/28天的索拉菲尼治疗BCLC分级：Ｂ/CChild-pugh分级：A；ECOG＜2主要器官功能正常排除不能耐受索拉菲尼治疗的患者N=573Random：2:1瑞戈非尼160mg/day，po(N=379)主要研究终点OS次要研究终点PFS，ORR，DCR安慰剂(N=194)试验组对照组TheLancet,2016,16Regorafenibforpatientswithhepatocellularcarcinomawhoprogressedonsorafenibtreatment(RESORCE):arandomised,double-blind,placebo-controlled,phase3trialJordiBruix,ShukuiQin,PhilippeMerle,etal研究设计：III期随机对照OSPFS10.6vs7.83.1vs1.5RR小结OS，PFS获益显著，是瑞戈非尼成为二线推荐的关键证据安全性方面，瑞戈非尼不良反应发生率较高，但大多数不良反应可控，对症治疗可以缓解研究的局限性：

仅一线使用索拉菲尼的患者入组了研究，未纳入不能耐受者二线治疗-瑞戈非尼（RESOURCE）Safety二线治疗-雷莫卢单抗（REACH）主要入排标准18岁以上晚期不可切除的肝细胞癌一线接受索拉菲尼治疗BCLC分级：Ｂ/CChild-pugh分级：A；ECOG＜2主要器官功能正常排除以往治疗中使用过除索拉菲尼之外的其他抗VEGFR/VEGF靶向药物的排除高出血风险的患者N=565Random：1:1雷莫卢单抗8mg/Kg，iv，Q2w

(N=283)主要研究终点OS次要研究终点PFS，ORR，DCR安慰剂(N=282)试验组对照组TheLancet,2015,15Ramucirumabversusplaceboassecond-linetreatmentinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomafollowingfirst-linetherapywithsorafenib(REACH):arandomised,double-blind,multicentre,phase3trialAndrewXZhu,JoonOhPark,Baek-YeolRyoo,etal研究设计：III期随机对照OSPFS9.2vs7.62.8vs2.1OS（AFP≥400）

小结总人群中，OS有延长趋势，但不显著对于AFP≥400的亚组人群，OS显著获益，提示雷莫卢单抗对于此类患者疗效显著。后续开展的REACH-2研究获得阳性结果研究的局限性：1-确定了可能获益的人群，但更高获益的原因并未找到2-原始方案纳入ChildPughB患者，导致组间肝脏不良反应发生率存在明显差异，从而中途修改了方案二线治疗-雷莫卢单抗（REACH）7.8vs4.2二线治疗-纳武单抗（Checkmate-040）主要入排标准18岁以上晚期不可切除的肝细胞癌一线接受或未接受索拉菲尼治疗后进展或不能耐受Child-pugh≤7（6）；ECOG＜2主要器官功能正常排除使用过免疫治疗的患者纳武单抗3mg/kg，iv，Q2w（N=214）主要研究终点ORR次要研究终点DoR，DCR，TTP纳武单抗0.1-10mg/kg，iv，Q2w（N=48）分层因素索拉非尼治疗情况HCV感染和HBV感染PhaseII疗效探索PhaseI剂量摸索（3+3设计）TheLancet,2017,20Nivolumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinoma(CheckMate040):anopen-label,noncomparative,phase1/2doseescalationandexpansiontrialAnthonyBEl-Khoueiry,*BrunoSangro,*ThomasYau,etal研究设计：I/II期单臂Nivo治疗晚期HCC最佳总缓解率患者，n(%)未接受过索拉非尼治疗ESC+EXP，n=80接受过索拉非尼治疗ESC，n=37接受过索拉非尼治疗EXP，n=145BICRINVBICRINVBICRINVRECISTv1.1评估客观缓解率16(20)18(23)7(19)6(16)21(14)28(19)完全缓解1(1)1(1)1(3)3(8)2(1)4(3)部分缓解15(19)17(21)6(16)3(8)19(13)24(17)疾病稳定27(34)32(40)13(35)15(41)60(41)65(45)疾病进展32(40)26(33)13(35)12(32)56(39)47(32)不可评估5(6)4(5)4(11)4(11)8(6)5(3)mRECIST评估客观缓解率19(24)NA8(22)NA27(19)NA*BICR：中心独立盲法审查；INV：研究中评估；mRECIST：改良RECIST；NA：不适用ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOAnnualMeeting,abstract4013未接受过索拉非尼治疗组的疾病控制率为54%（BICR），而接受过索拉非尼治疗患者的疾病控制率为55%OS未接受过索拉非尼治疗接受过索拉非尼治疗OS率OS率时间(月)时间(月)OS率(95%CI),%ESC+EXP12个月73(61.3-81.3)18个月57(44.3-67.1)OS率(95%CI),%ESCEXP12个月58(40.2-72.2)60(51.4-67.5)18个月46(29.5-61.7)44(35.3-51.9)ToddS.Crocenzi,etal.2017ASCOAnnualMeeting,abstract401328.6m15.0m小结

纳武单抗用于HCC时，不管患者是否使用过索拉菲尼，或者是否携带HBV或HCV，都有获益的可能。在生存方面，在所有的分层中，患者的PFS并不惊艳，但所有患者生存拖尾现象明显，在试验结束时，生存率仍超过50%。因此在未获得适应症的情况下即获得推荐进入CSCO指南研究的局限性：1-单臂研究设计，缺乏对照组2-PD-L1作为生物标记物的作用有待进一步探讨

二线治疗-帕姆单抗（KEYNOTE-224）主要入排标准18岁以上中晚期不可切除的肝细胞癌一线索拉菲尼治疗后进展或不能耐受BCLC分级：Ｂ/CChild-pugh分级：A；ECOG＜2主要器官功能正常N=105帕姆单抗200mg，iv，Q3w

主要研究终点ORR次要研究终点DoR，DCR，TTPTheLancetOncology,2018,18Pembrolizumabinpatientswithadvancedhepatocellularcarcinomapreviouslytreatedwithsorafenib(KEYNOTE-224):anon-randomised,open-labelphase2trialAndrewXZhu,RichardSFinn,JulienEdeline,etal研究设计：II期单臂ORR小结总人群中，ORR和DCR和Nivolumab相差无几，但应答患者持续获益显著，是帕姆单抗成为NCCN指南二线推荐药物的重要证据。在生存方面，TTP和PFS并不惊艳，但所有患者生存拖尾现象明显，成为帕姆单抗获得NCCN指南推荐的重要原因安全性方面，免疫相关的不良反应发生率仅为14%，安全性较好研究的局限性：1-单臂研究设计，缺乏对照组与盲法2-由于纳入人群的限制，没有亚组区分HCV和HBVPFSOSmPFS:4.9mTTP:4.9mOS:12.9二线治疗-帕姆单抗（KEYNOTE-224）2019ASCO，ESMO肝癌主要研究进展帕姆单抗二线治疗晚期肝癌患者III期临床试验OralAbstractSessionResultsofKEYNOTE-240:phase3studyofpembrolizumab(Pembro)vsbestsupportivecare(BSC)forsecondlinetherapyinadvancedhepatocellularcarcinoma(HCC).FirstAuthor:RichardS.Finn主要入排标准病理或影像学诊断的肝细胞癌索拉菲尼进展或不耐受BCLC分级：Ｂ/C；Child-pugh分级：AECOG＜2排除门静脉主干侵犯患者可测量病灶（RECIST)N=413Random：2:1

帕姆单抗组200mgQ3W+BSC(N=278)主要研究终点OS、PFS次要研究终点ORR，DCR,TTP,DOR安慰剂+BSC(N=135)预分层因素地区（亚洲vs非亚洲）大血管侵袭AFP(≥200vs<200ng/ml)试验组对照组研究设计：III期随机对照帕姆单抗二线治疗晚期肝癌患者III期临床试验疗效分析帕姆单抗二线治疗晚期肝癌患者III期临床试验疗效分析帕姆单抗二线治疗晚期肝癌患者III期临床试验总结1.KEYNOTE-240主要指标没有达到预先设定的统计学上的意义2.OS和PFS的HR获益，ORR和DOR结果大致与之前的KEYNOTE-224一致3.OS虽然没有统计学意义，但是可能会有临床意义4.帕姆单抗不良反应主要集中在肝功能的损害5.另一个在亚太进行的II线晚期HCC治疗的III期临床试验正在进行中（KEYNOTE-394)ARandomized,Multi-CenterPhase3StudyofNivolumab(NIVO)vsSorafenib(SOR)asFirst-Line(1L)TreatmentinPatients(pts)WithAdvancedHepatocellularCarcinoma(aHCC)CheckMate459-纳武单抗单药头对头对比索拉非尼晚期HCC一线治疗

ProfferedPapersession-LBA38T.Yau,J.W.Park,R.Finnetal主要研究终点：OS次要研究终点：ORR、PFS、PD-L1与疗效的相关性、HRQoL主要入组标准组织学检查确认的HCC––不适合手术和或局部

治疗––外科和或局部治疗后进展未接受过系统治疗基线扫描≥4周前完成局部治疗Child-PughA级

ECOGPS:0或1分Nivolumab240mgIVQ2WN=371Sorafenib400mgPOBIDN=372R1:1分层因素HCV感染（有vs无）血管侵犯及肝外转移（有vs无）地域（亚洲vs非亚洲）无法耐受药物毒性或者疾病进展病人随机化：2016年1月-2017年5月数据库锁库：2019年6月研究设计:III期，随机对照CheckMate459-纳武单抗单药头对头对比索拉非尼晚期HCC一线治疗

主要终点既定的亚组分析mOS:16.4（纳武）vs14.7个月（索拉）,HR=0.85(95%CI0.72-1.02)P=0.0752OSCheckMate459-纳武单抗单药头对头对比索拉非尼晚期HCC一线治疗

次要终点mPFS:3.7（纳武单抗）vs3.8个月（索拉非尼）,HR=0.93(95%CI0.79-1.10)纳武单抗（n=371)索拉非尼(n=372)ORR,n(%)57(15)26(7)最佳总体反应,n(%)CRPRSD

非-CR/非-PDPDNE14(4)43(12)130(35)16(4)136(37)32(9)5(1)21(6)180(48)9(2)105(28)52(14)DCR,n(%)203(55)215(58)疾病控制中位持续时间(95%)，月7.5(6.5-10.7)5.7(5.6-7.4)中位反应时间（范围），月3.3(1.6-19.4)3.7(1.5-11.1)中位反应持续时间（范围），月23.3(3.1-34.5+)23.4(1.9+-28.7+)PFS肿瘤反应CheckMate459-纳武单抗单药头对头对比索拉非尼晚期HCC一线治疗

不良反应总结1.尽管试验没有达到主要终点，但是纳武单抗显示出了其在晚期一线治疗HCC上患者潜在的临床生存获益2.纳武单抗显示出了与索拉非尼相比更好的安全性3.Checkmate459总体试验结果与其II期试验结果类似PD-1/PD-L1单抗的挑战:单药有效率偏低引用和改自MedinaPJ,AdamsVR.Pharmacotherapy2016;36:317-334.

应设法筛选目标获益人群;寻找恰当的联合治疗方案HCC联合治疗业已成为免疫治疗的主旋律项联合治疗U.S.NationalLibraryofMedicine

,Accessed:22December,2018.http://Accessed:KEYNOTE-524试验

仑伐替尼+帕博利珠单抗治疗不可切除性HCC的Ⅰb期研究ESMO2019Poster#747PDLT评估(第1阶段)n=6不适合接受其他治疗的患者第1周期通过DLTs评估耐受性扩展队列(第2阶段)n=~94既往未经系统治疗的uHCCLEN12或8mg每天口服(基于体重)+PEM200mg第一天IV(21天/周期)主要纳入标准：uHCCBCLCB期(不适合TACE)或C期Child-PughA级ECOGPS0-1至少1个可根据mRECIST评估的靶病灶主要终点：安全性和耐受性选择的次要和探索终点PFSTTPOSPKPEM的抗药物抗体注，BCLC：巴塞罗那肝癌临床分期；DLT：剂量限制性毒性；DOR：缓解持续时间；ECOG：东部肿瘤协作组；IIR：独立影像学评估；IR：研究者评估；IV：静脉注射；LEN：仑伐替尼；PEM：帕博利珠单抗；mRECIST：改良实体瘤疗效评估标准；TACE：经动脉化疗栓塞；ORR：客观缓解率；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；PK：药代动力学；TTP：至疾病进展时间；uHCC：不可切除性肝细胞癌基线特征参数LEN+PEM(N=67)中位年龄，岁(范围)68(48-86)性别，n(%)男性女性55(82.1)12(17.9)种族，n(%)白种人亚洲人黑人其他数据缺失28(41.8)28(41.8)2(3.0)4(6.0)5(7.5)ECOG

PS，n(%)0146(68.7)21(31.3)体重，n(%)＜60kg≥60kg12(17.9)55(82.1)BCLC分期，n(%)BC20(29.9)47(70.1)既往索拉非尼，n(%)4(6.0)截至2018.12.31，纳入67例患者(第1阶段，n=6；第2阶段，n=61)数据数据时(2019.6.30)，33例患者仍在进行治疗(第1阶段，n=2；第2阶段，n=31)ESMO2019Poster#747P参数LEN+PEM(N=67)血清AFP，n(%)＜200mg/mL≥200mg/mL数据缺失29(43.3)22(32.8)16(23.9)Child-Pugh

评分，n(%)56747(70.1)18(26.9)2(3.0)病因，n(%)HBVHCV酒精不明其他14(20.9)20(29.9)13(19.4)13(19.4)7(10.4)大血管侵犯，n(%)有无13(19.4)54(80.6)肝外扩散，n(%)有无34(50.7)33(49.3)安全性汇总参数，n(%)LEN+PEM第1阶段(n=6)第2阶段(n=61)总体(N=67)治疗期间不良事件(TEAEs)a6(100.0)61(100.0)67(100.0)治疗相关TEAEs6(100.0)57(93.4)63(94.0)≥3级TEAEs6(100.0)48(78.7)54(80.6)严重AEs3(50.0)37(60.7)40(59.7)致死性AEs08(13.1)8(11.9)治疗相关的致死性AEsb03(4.9)3(4.5)剂量调整TEAEs导致的LEN或PEM剂量中断2(33.3)30(49.2)32(47.8)TEAEs导致的LEN剂量减少5(83.3)34(55.7)39(58.2)TEAEs导致的LEN或PEM停药07(11.5)7(10.4)中位随访时间：第1阶段--27.1个月(95%CI:25.2–27.3)；第2阶段--8.6个月(95%CI:7.5–16.7)；总体--11.7个月(95%CI:7.8–17.6)LEN，中位治疗持续时间为6.6个月(0.2-27.3个月)，中位实际接受剂量/计划剂量的百分比为67.0%(22.8%-100.0%)PEM，中位治疗持续时间为6.3个月(0.0-23.5个月)，研究方案不允许减少帕博利珠单抗剂量第1阶段研究无DLTS报道治疗期间或治疗后30天内，8例(11.9%)患者死亡ESMO2019Poster#747P首选项,n

(%)仑伐替尼+帕博利珠单抗(N=

67)最常见的(≥20%患者)TEAEs任意等级腹泻30

(44.8)食欲减退29

(43.3)高血压29

(43.3)疲劳24

(35.8)天冬氨酸转氨酶升高21

(31.3)甲减20

(29.9)蛋白尿18

(26.9)手足皮肤反应17

(25.4)体重下降17

(25.4)贫血15

(22.4)发声困难15

(22.4)恶心15

(22.4)谷丙转氨酶升高14

(20.9)外周水肿14

(20.9)最常见的(≥5%患者)

3/4级TEAEs任意等级3/4级高血压29(43.3)13(19.4)天冬氨酸转氨酶升高21(31.3)12(17.9)低钠血症12(17.9)8(11.9)谷丙转氨酶升高14(20.9)7(10.4)脂肪酶升高12(17.9)7(10.4)腹泻30(44.8)4(6.0)白细胞减少4(6.0)4(6.0)帕博利珠单抗最常见的(严重3/4级)值得关注TEAEs任意等级3/4级肺炎3(4.5)0结肠炎1(1.5)0过敏反应1(1.5)1(1.5)自身免疫性肾炎1(1.5)0胰腺炎1(1.5)1(1.5)有效性ESMO2019Poster#747P参数，n(%)LEN+PEM(N=67)IR-mRECISTIIR-mRECISTIIR-RECIST1.1最佳总体应答，n(%)CR4(6.0)5(7.5)1(1.5)PR24(35.8)26(38.8)21(31.3)不确定的PR2(3.0)4(6.0)5(7.5)SD28(41.8)26(38.8)35(52.2)PD6(9.0)5(7.5)6(9.0)未知/未评估5(7.5)5(7.5)4(6.0)ORR，n(%)95%CI28(41.8)(29.8–54.5)31(46.3)(34.0–58.9)22(32.8)(21.8–45.4)ORR(包括不确定的缓解)，(%)95%CI30(44.8)(32.6–57.4)35(52.2)(39.7–64.6)27(40.3)(28.5–53.0)中位DOR(缓解者)，月(95%CI)18.7(6.9–NE)9.0(6.9–NE)11.0(5.6–NE)中位TTR(缓解者)，月(范围)2.6(1.2–11.8)2.4(1.1–7.6)2.8(1.3–7.7)DCR，n(%)95%CI56(83.6)(72.5–91.5)57(85.1)(74.3–92.6)57(85.1)(74.3–92.6)中位PFS，月(95%CI)9.7(7.5–26.3)9.7(5.3–13.8)9.5(5.6–11.8)中位OS，月(95%CI)20.4(11.0–NE)PFS和OS6768565248412623202011111010885521111006767626158535140282724242121212020161410644333220无进展生存期中位PFS(95%CI)9.7个月(5.3-13.8)总生存期中位OS(95%CI)20.4个月(11.0-无法评估)时间(月)删失概率处于风险患者数量独立影像评估中心根据mRECIST评估，中位PFS为9.7个月(95%CI:5.3-13.8)；中位OS为20.4个月(95%CI:11.0-无法评估)ESMO2019Poster#747P结论ESMO2019Poster#747P仑伐替尼+帕博利珠单抗联合治疗uHCC显示出了很强的抗肿瘤活性安全性需要警惕，选择性使用纳武单抗联合伊匹木单抗二线治疗晚期肝癌II期临床试验4012PosterDiscussionSession;DisplayedinPosterSession(Board#117)Nivolumab(NIVO)+ipilimumab(IPI)combinationtherapyinpatients(pts)withadvancedhepatocellularcarcinoma(aHCC):ResultsfromCheckMate040FirstAuthor:ThomasYau研究设计:II期单臂主要入排标准病理或影像学诊断的肝细胞癌索拉菲尼进展或不耐受BCLC分级：Ｂ/C；Child-pugh分级：AECOG＜2排除门静脉主干侵犯患者可测量病灶（RECIST)N=148

NIVO1mg/kg+IPI3mg/kgQ3W(N=50)主要研究终点ORR次要研究终点DCR,OS,DORNIVO2mg/kg+IPI1mg/kgQ6W(N=49)NIVO3mg/kg+IPI1mg/kgQ3W(N=49)

纳武单抗联合伊匹木单抗二线治疗晚期肝癌II期临床试验疗效分析总结1.纳武单抗联合伊匹木单抗在ORR和mOS上取得了很好疗效，提示免疫联合免疫在肝癌治疗上效果非常好2.在不良反应方面，37%的患者出现了3-4级的不良反应，主要为瘙痒和皮疹，比之前免疫单药发生率高很多3.疗效及安全性还需大样本临床试验验证GO30140-阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗不可切除肝细胞癌RandomisedEfficacyandSafetyResultsForAtezolizumab(Atezo)+Bevacizumab(Bev)inPatients(pts)WithPreviouslyUntreated,UnresectableHepatocellularCarcinoma(HCC)ProfferedPapersession-LBA39M.Lee,B.-Y.Ryoo,C.-H.Hsu,etal.分层因素：地域（亚洲vs非亚洲）肝门大血管侵犯和/或肝外转移（有vs无）AFP(＜400vs≥400ng/ml）主要入组标准可测量的疾病灶（RECIST1.1)ECOGPS0/1主要器官功能充足Child-Pugh≤7分（A臂），A级（F臂）无系统治疗史无免疫治疗史A臂：1LHCCAtezolizumab1200mgIVq3w+Bevacizumab15mg/kgIVq3wN=104F臂：1LHCCAtezolizumab1200mgIVq3w+Bevacizumab15mg/kgIVq3wN=60Atezolizumab1200mgIVq3wN=59无临床获益或不可接受药物毒性R1:1A臂F臂主要终点ORR(IRF),安全性PFS(IRF)安全性次要终点（主要）OS,

其他效应终点OS，其他效应终点此研究为第一个免疫检查点抑制剂+VEGF抑制剂对比免疫检查点抑制剂单药治疗HCC的随机试验数据截至2019年6月14日研究设计：Ib期单臂/随机对照IRF:独立委员会INV：研究者评估GO30140-阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗不可切除肝细胞癌试验结果（A臂）主要终点次要终点报道结果汇总：2018年ESMO入组73例，ORR32%,DCR77%,mPFS14.9个月2019年ESMO入组104例，ORR36%,DCR71%,mPFS7.3个月GO30140-阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗不可切除肝细胞癌主要终点次要终点mPFS:5.6(Atezo+Bev)vs3.4(Atezo)个月HR:0.55(0.40-0.74)Pvalue:0.0108PFS试验结果（F臂）GO30140-阿特珠单抗联合贝伐单抗一线治疗不可切除肝细胞癌试验结果（F臂）最常见不良事件结论1.A臂数据显示出了Atezo+Bev治疗后肿瘤持久的应答，IRFRECIST1.1确认的ORR（主要终点）为36％2.F臂的数据显示Atezo和Bev联合治疗优于Atezo单药治疗（PFS:HR0.55，P=0.0108）3.在两组中，Atezo+Bev组合耐受性良好，除已知确定的每种单一药物引起的安全性问题外，未发现新的安全信号4.Atezo+Bev有望成为晚期肝癌一线治疗的新选择，Atezo+Bev的III期研究IMbrave150正在进行中IMbrave150研究主要入组标准病例确诊的肝细胞肝癌未接受过系统性治疗不能手术N=550实验组：阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/kgQ3W多吉美400mgbid