常见临床试验文件解读

常见临床试验文件解读第1页/共54页1研究者手册解读举例3知情同意书解读举例4其他文件解读举例5肿瘤项目常见入排解析举例2方案解读举例目录第2页/共54页1.研究者手册解读举例第3页/共54页解读研究者手册定义：在药物发展过程中所需的非常重要的文件。它必须包含到某一时间为止对受试药物的所有研究资料，通常也包括相似药物的材料。主要作用：给研究负责人提供所有有关被试药物的信息及研究结果。作为受试药物已获得正式核准的标志。包括所有最新的对受试药物所作研究的总结，这可用于新药临床试验或药物上市许可证的申请。第4页/共54页解读研究者手册封面页目录缩写词和术语定义列表保密声明摘要前言物理学、化学和药学特性和处方临床前研究人体研究资料概要及和研究者指南摘要参考文献内容第5页/共54页解读研究者手册封面页：包括药物名称，公司名称，完稿或更新日期以及作者姓名。目录：列出所有的标题及副标题以及相应的页码缩写词和术语定义列表保密声明摘要：与试验用药品发展阶段有关的、有意义的物理、化学、药学、药理学、毒理学、药代动力学、代谢学和临床资料第6页/共54页解读研究者手册同类药物或疾病的研究现状化学名称（普通和商品名）有效成分研究药物的药理类别在此类药物的预期地位研究的合理性预期的预防、治疗或诊断适应症评价此类药物的一般方法序言（概述）第7页/共54页解读研究者手册药物的特征（化学名称，分子量，分子式，结构式）与其他已知化合物的结构相似性物理特性（包括颜色，溶解度，味道，气味，熔点及酸碱度等）临床用药剂型，如用片剂、胶囊、口服液或注射液等所用配方包括赋形剂的描述，配方理由制剂储存和处理的说明对药物的稳定性有效期使用注意事项等细节也应在此节中清楚阐明7.物理学、化学和药学特性和处方第8页/共54页解读研究者手册所有非临床的药理学、毒理学、药代动力学和试验用药品的代谢研究的有关结果。所采用的方法学、结果，以及这些发现对所研究的治疗的关系，和对人类可能的不利与以外的影响。给药或毒性作用的性质和频度，药理或毒性作用的严重性或强度，开始作用时间，作用的可逆性，作用持续时间，剂量反应。观察到的作用的剂量反应关系，与人类的相关性，以及在人类中研究的各个方面。在同一动物种属的有效剂量和非毒性剂量的发现与所提议的人用剂量的相关性。8.临床前研究第9页/共54页解读研究者手册非临床药理学试验用药品的药理学方面的摘要，药品在动物的重要代谢研究摘要。合并评价潜在治疗活性（如有效性模型，受体结合和特异性）以及评价安全性的研究（如不同于评价治疗作用的评价药理学作用的专门研究）。动物的药物动力学和药物代谢试验用药品在所研究种属动物中的药物动力学、生物转化以及处置的摘要。试验用药品的说明及其部位、系统的生物利用度及其代谢，以及它们与人类的药理学和毒理学发现物的关系。毒理学在不同动物种属中进行的相关研究所发现的毒理学作用摘要描述-单剂量给药-重复给药-致癌性-特殊毒理研究（如刺激性和致敏性）-生殖毒性-遗传毒性（致突变性）8.临床前研究第10页/共54页解读研究者手册试验用药品在人类的已知作用的充分讨论，包括关于药物动力学、代谢、药效学、剂量反应、安全性、有效性和其他药理学领域。每一个已经完成的临床试验的摘要。提供试验用药品在临床试验以外的用途的结果，如上市期间的经验。试验用药品在人体的药物动力学和代谢：应当写出试验用药品的药物动力学资料摘要，包括以下方面：-药物动力学（包括代谢和吸收，血浆蛋白结合，分布和消除）试验用药品的一个参考剂型的生物利用度（绝对和/或相对生物利用度）人群亚组（如性别、年龄和脏器功能受损）相互作用（如药物－药物相互作用和药物与食物的相互作用）其他药物动力学数据（如在临床试验期间完成的群体研究结果）9.人体研究第11页/共54页解读研究者手册安全性和有效性从先前人体试验（健康志愿者和/或病人）中得到的关于试验用药品（包括代谢物）的安全性、药效学、有效性和剂量反应资料的摘要和含义。从多个研究以及亚组适应证的安全性和有效性得出的摘要可能清楚地展示有关数据。所有临床试验地药品不良反应制成表格的摘要（包括所有被研究的适应证）。在适应证或亚组之间药品不良反应类型/发生率的重要差异的讨论。销售经验识别试验用药品已经上市或已经批准的国家。从上市使用中得到的任何重要资料应当摘要陈述（如处方、剂量、给药途径和药品不良反应）。识别试验用药品还没有得到批准/注册上市或退出上市/注册的所有国家。9.人体研究第12页/共54页解读研究者手册10.资料概要及和研究者指南摘要11.参考文献非临床和临床数据的全面讨论，对试验用药品不同方面的各种来源资料的摘要。可以得到现有数据的最见闻博广的解释，和这些资料对于将来临床试验意义的评价。有关产品已发表报告的讨论。这有助于预料药品不良反应或临床试验中的其他问题。对可能的风险和不良反应，以及临床试验中可能需要的特殊监察、观察资料和防范措施有一个清楚的了解。第13页/共54页方案解读举例第14页/共54页15临床试验方案（Protocol）由申办者（Sponsor）和主要研究者（PI）共同讨论制定。编写研究方案需要较高的专业水平，由多方面的专家参加，其中统计学方面的专家尤为必要。必须由参加临床试验的主要研究者、其所在单位以及申办者签章并注明日期GCP规定了临床试验方案应包括的内容。确保受试者的权益和确保临床试验的科学性，对试验能否顺利进行，结果是否正确、结论是否可靠非常重要。解读方案第15页/共54页16解读方案单击增加标题内容临床试验方案的内容临床试验的题目(首页）方案内容摘要研究背景试验的目的试验的总体设计受试者的入选标准、排除标准、退出试验的标准治疗方案临床试验的实施步骤临床试验疗效评价临床试验安全性评价统计分析质量控制和保证伦理学要求数据管理、资料的保存临床试验预期的进度和完成日期各方承担的职责和论文发表等规定主要研究者签名和日期附录参考文献第16页/共54页171.首页题目:简明扼要准确地概括试验药物、疾病方法：随机、对照、盲法，多中心目标：疗效评价、安全性评价如：评价XXX对照XXXX的临床有效性和安全性研究----一项多中心、随机、开放、平行对照临床试验方案号、版本号、日期PI（研究单位）、申办者、CRO解读方案2.方案摘要题目试验分期研究目的研究对象、样本数、中心数研究设计试验药物名称、剂型、剂量：治疗组和对照组疗程第17页/共54页18解读方案3.背景试验的意义疾病负担、发生率、发病因素、对病人的影响目前主要治疗方法，优缺点该药物的作用机理、已有的临床研究结果可能的副作用和疗效4.试验目的决定了试验设计，数据收集，分析方法，结论、解释，所以必需十分明确。目的：评价、估计、比较…试验用药的名称、剂量、方法、给药途径疾病名称病人类型：病情、分型总体目标：安全性、有效性主要目标，次要目标，探索性目标第18页/共54页195.试验设计随机、对照、盲法研究设计的依据研究期间：冲洗期、安慰剂导入期、治疗期，初始治疗期，维持治疗期，样本量、中心数研究终点解读方案第19页/共54页206.研究对象的选择（受试对象的确定）

诊断正确，诊断方法，诊断标准病情、病理类型等要有明确的规定:根据病史、症状、体征、常规实验室检查、病理诊断等相关检查确诊，纳入标准排除标准退出试验的标准解读方案第20页/共54页21纳入标准年龄、性别诊断分型、严重程度既往治疗要求是否要求提供病理切片/蜡块/病理组织等病灶的要求知情同意体能评分预期的寿命身体器官功能避孕解读方案6.研究对象的选择（受试对象的确定）

第21页/共54页22排除标准疾病类型、严重程度、诊断严重心、肝、肾疾病患者,其他恶性肿瘤，对脑转移的规定妊娠或哺乳病人严重的合并症、并发症既往治疗的窗口期，既往需要排除的治疗方案需要排除的合并用药试验药物禁忌症、过敏最近3个月参加过其他临床试验不具有法律能力或法律能力受到限制研究者认为不适合参加该试验的任何其他情况解读方案6.研究对象的选择（受试对象的确定）

第22页/共54页23退出试验的标准病情恶化病人坚持退出试验严重不良事件发生其他可能影响病人治疗结果的疾病服用了该研究禁止的药物存在研究者或申办方确定如果受试者继续参加研究则可能会危害该受试者的安全性的任何医学情况。撤销知情同意书研究者或申办方认为这符合受试者的最大利益受试者不依从方案解读方案6.研究对象的选择（受试对象的确定）

第23页/共54页247.试验用药品以及治疗方法（处理因素）药物治疗试验用药随机编盲、分配方法治疗方法药品的管理合并用药的规定非药物治疗的处理手术、护理、饮食治疗等解读方案第24页/共54页25解读方案7.试验用药品以及治疗方法（处理因素）试验用药品名称:试验药、对照药对照药选择的理由剂量规格配方，包装，处理标签随机表的制作编盲和揭盲的规定盲底底保存药品分配的方法未进行盲法试验的理由发放，清点，保存，回收治疗方法安慰剂导入期（筛选期、清洗期）预先规定的标准和剂量、给药方法与疗程剂量调整，终止用药的规定治疗期维持治疗基础治疗、辅助治疗的规定允许的伴随用药禁忌药应明确规定第25页/共54页268.临床试验的实施步骤流程图：随访安排，从病人的筛选开始，每次随访的具体时间和内容观察指标和受试者的试验程序时间间隔和时间窗检查项目每项检查的具体内容、观察指标所需收集的资料：如不良事件药品发放和回收记录依从性：依从性的评价标准：各次随访时的依从性以及总的服药情况（依从性）为80%以上的病例作为符合方案分析集的对象。

提前退出病人的处理解读方案第26页/共54页27资料事实资料：年龄、性别，过去治疗情况

测定资料：中心实验室以各医院实验室的正常值把所有病人数据划分为正常和异常

虚拟中心实验室（VCL）是向参加试验的实验室发放标定物，由各实验室进行测定，然后应用统计学中的回归分析方法得到转换系数。应用这种转换系数可以将各中心的数值统一成可以合并统计的数值。

临床评定：各种量表病人主诉：疼痛9.临床试验疗效评价（效应指标）解读方案第27页/共54页28病人反应的评定基线评定：排除不合格的病例、比较病人的均衡性、作为分析的协变量反应的主要和次要疗效指标辅助指标病人监控的其他方面主要和次要评定指标：I安全性II、III有效性疗效评价项目、指标：客观、灵敏、特异临床指标实验室检查指标测定方法评分方法疗效评定9.临床试验疗效评价（效应指标）解读方案第28页/共54页29不良事件，不良反应，严重不良事件，SUSAR，妊娠报告，需特别关注的不良事件评价内容：临床、实验室指标、生命体征等严重程度与试验药物的关系评定等级严重不良事件的定义和报告制度处理和随访解读方案10.安全性评价第29页/共54页3011.统计分析样本量估计：方法统计分析数据集意向性治疗的原则---ITT：指对主要分析应当将所有随机化了的病人作为所分到的处理组的病人进行随访、评价和分析而不管其是否依从计划的治疗过程，有益于防止偏性，但实际工作中有困难。全分析集（FAS）全分析集是指尽可能按意向性治疗原则的病例中，由所有随机化了的病例中以合理的方法尽可能少的排除病例。这就是尽可能完整和尽可能按意向性治疗原则包括所有随机化了的病例。剔除的情况：违反合法性，错误入组，病人未曾用药，没有任何数据。失访病人在失访后数据推算。符合方案集(PP)：有效病例，指全分析集中更加符合方案的病例。完成了预先确定的治疗的最小量，主要变量可以测定，没有重大的对方案的违反。安全集（SS)：经过随机化，至少服用一次研究药物，不论有无疗效记录。至少有一次安全性评价的病人(国内)。统计分析计划解读方案第30页/共54页3112.试验质量控制和保证监查和稽查文件的管理和保存试验方案的同意程序、变更程序CRF的完成、修改、记录等规定解读方案13.伦理学要求伦理委员会的批准获取知情同意书的时间、程序受试者权益保护、个人资料保密伤害赔偿14.数据收集和管理填写、修改和收集CRF的规定数据安全保管第31页/共54页知情同意书解读举例第32页/共54页解读知情同意书试验的研究性质；试验目的；研究程序包括试验步骤和所有相关检查，检查的频率、留取血标本的总量等；受试者可能随机分配到不同组别（包括安慰剂）的概率；受试者参加试验的预计期限；参加该试验的大约人数；受试者的义务（使受试者知晓本次试验本人需付出什么，做什么饮食配合，有什么合并用药的限制、禁忌等）；试验中的探索方面；能够预见到的给受试者和可能给胚胎、胎儿或哺乳婴儿带来的危险或不便；受试者预期的受益和风险。当不存在对受试者预期的益处时，也应当使其知晓这一点；第33页/共54页解读知情同意书目前此种疾病的其他治疗方法，及它们可能的受益和风险，以便受试者更好地做出选择；如发生与试验相关的损害时，受试者可能获得的治疗和适当的经济补偿；要告知受试者，试验中所接受的试验药物或对照药是免费提供的；化验检查费用也是免费的。如有交通补贴，具体金额的记录。受试者参加试验应是自愿的，而且有权在试验的任何阶段随时退出试验而不会遭到歧视或报复，其医疗待遇与权益不会受到影响；必须使受试者了解，参加试验及在试验中的个人资料均属保密；如公开发表试验结果，也会对受试者的身份保密；药品监督管理部门、伦理委员会或申办者的监查员、稽查人员，按规定可以查阅参加试验的受试者资料；如果出现可能影响受试者参加试验意愿的信息，受试者或其法定代表人将会及时得到通知；进一步了解有关试验和受试者权益的信息及发生试验相关伤害时的联系人及方式；第34页/共54页解读知情同意书试验期间，受试者可随时了解与其有关的信息资料；必要时研究者可以终止受试者的试验而不必得到受试者的同意，如受试者不能遵守试验方案的要求，受试者受到伤害或受试者的健康状况已不适于继续参加试验或试验提前中止时；临床试验名称、方案号；ICF版本和日期；受试者筛选号、受试者姓名、受试者联系方式；研究中心名称和中心号；负责医生的联系电话；伦理联系人姓名和电话受试者签名和日期；研究者签名和日期；需要时，见证人签名和日期；需要时，法定代理人签名和日期；第35页/共54页其他文件解读举例第36页/共54页解读其他文件-临床试验批件第37页/共54页解读其他文件-招募广告第38页/共54页解读其他文件-受试者日记卡第39页/共54页解读其他文件-受试者日记卡受试者日记卡中会包含受试者的用药情况，不良事件及合并用药等信息，特别是有的试验项目中受试者日志还要体现主要疗效指标，如每日的疼痛评分、呕吐次数等。受试者日志是临床试验数据非常重要的来源。设计的过于复杂：某项目设计了一个专门的药物注射卡，有注射时间、注射人签名等，但是项目的受试者日志中又发现设计记录受试者的注射时间，结果稽查的时候就会发现二者不一致；设计的过于简单：某项目的受试者日志中仅设计服药日期及可否服药的选择项，未设计服药剂量、服药时间、合并用药、不良事件填写处。设计有误：某项目的受试者日志中把前期的研究工作中发现的可能出现的不良事件均写进受试者日志，且用的是专业术语，让受试者自行选择是否发生及发生的级别。第40页/共54页解读其他文件-保险证明第41页/共54页肿瘤试验常见入排解析举例第42页/共54页肿瘤项目常见入排年龄18岁～75岁，性别不限；按照什么标准临床诊断？经病理组织？细胞学确诊？的局部晚期或转移性XX癌患者；受试者提供肿瘤组织样本，蜡块？切片？基因表达？有至少一个经研究者评估？中心影像评估？可测量病灶；可测量病灶的定义：最长单径≥10mm的非淋巴病灶，或短径≥15mm的淋巴结病灶。既往介入、放疗或消融治疗后等局部治疗病灶，根据RECIST1.1标准已明确进展，且最长径≥10mm，亦可作为可测量的靶病灶。Child-pugh肝功能评分≤7分（主要针对肝癌患者）；ECOG评分0~1分；预期寿命≥12周；入选标准第43页/共54页肿瘤项目常见入排未接受过系统治疗（全身化疗和/或分子靶向治疗）？接受过几种方案治疗？接受几线治疗？至少接受一种含铂的治疗方案？若接受过局部治疗后辅助化疗，化疗结束需>12个月，且发生疾病进展或转移或不耐受的患者也可入组；不耐受定义？影像学进展？临床进展？手术治疗>3个月，末次介入、放疗和消融治疗结束时间>4周；首次用药前2周内未使用任何抗癌药物（包括具有抗癌适应症的现代中药制剂：得力生注射液、康莱特注射液或软胶囊、艾迪或康赛迪注射液、榄香烯、槐耳颗粒、肝复乐片、胃乃安胶囊、复方首乌片、复方斑蝥胶囊、槐耳颗粒、金蒲胶囊、羟喜树碱注、消癌平（注射液、胶囊、片、口服液、糖浆、丸）、榄香烯口服乳、复方天仙胶囊、参莲胶囊、抗癌平..患者自愿入组，签署书面知情同意书后能按方案要求进行诊疗和访视；入选标准第44页/共54页受试者需要达到以下实验室数值以保证器官功能正常，即符合下列标准：血常规检查：（筛查前14天?4周？内未输血、未使用G-CSF）血HB≥90g/L或5.6mmol/L；中性粒细胞计数≥1.5×109/L；血小板≥75？100？×109/L。生化检查：（14天内未用ALB）：ALB≥28g/L；AST（SGOT）和ALT（SGPT）应≤2.5倍ULN（针对有肝转移的受试者，标准为≤5倍ULN）；TBIL≤1.5ULN（Gilbert综合征患者总胆红素<4倍ULN即可入组）；肌酐≤1.5ULN；电解质基本正常或经治疗后正常。肌酐清除率≥30？50？ml/min根据Cockcroft-Gault公式计算).尿常规检查：尿蛋白≤1+。入选标准肿瘤项目常见入排第45页/共54页符合以下条件的女性受试者方可入选参与本研究无生育能力的（即生理上无法怀孕），包括符合任意以下标准的：i)已切除子宫ii)已切除双侧卵巢（卵巢切除术）iii)已结扎双侧输卵管iv)已绝经（已停经1年或以上）有生育能力的，但在筛选期（首次给药前的7天内）血清妊娠检测为阴性的，不在哺乳期的，且同意在进入研究之前及整个研究过程中直至末次给药后的XXX天内保持禁欲（即保持不与异性发生性关系）或采取有效避孕措施的。有效避孕措施定义为年失败率低于1%的避孕方法，包括：双侧输卵管结扎、男性绝育、已证实的可抑制排卵的激素避孕法、释放激素的宫内节育器和铜制宫内节育器。男性受试者如果已切除输精管，或者同意在研究治疗阶段以及末次给药后至少XX天内采取避孕措施，则有资格入组参与研究入选标准肿瘤项目常见入排第46页/共54页排除标准曾接受过XX抗肿瘤治疗。既往化疗、放疗、免疫治疗或任何用于控制癌症的试验性疗法（包括中草药和中成药），都必须在第1疗程第1天的2周前完成，并且与这些疗法相关的不良事件均已恢复到0~1级、基线水平或稳定（贫血、虚弱和脱发除外）。否则不得入组。既往接受过同种异体干细胞移植或者实体器官移植。在给药前的4周内曾接种活疫苗或减毒疫苗。在给药前的28天内接受过大型手术操作（诊断性操作除外）。患者在过去1年内有已知药物成瘾史，因为此情况可能导致试验用药品的非依从性风险较高。对其它XXX药有重度超敏反应史。已知HIV感染史者；肿瘤项目常见入排第47页/共54页存在不能控制且需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水。阻塞性黄疸以及肝功能衰竭，出现肝性脑病；肿瘤侵犯下腔静脉，并形成下腔静脉癌栓者；（针对特定癌症患者）在第1疗程第1天前的过去两年？五年？内患有活动性的恶性肿瘤，不包括本研究针对的肿瘤，以及已进行以治愈为目的的治疗后出现局部复发的癌症，例如已切除的皮肤基底或鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌。(脑转移可以入组)在筛选期和既往的影像学评估时，经CT或MRI检测发现有柔脑膜转移灶或活动性中枢神经系统（CNS）转移灶。脑转移受试者如果没有症状则可以入组，例如在筛选时通过脑部MRI被意外诊断出来，或者是受试者既往因脑转移接受过治疗，在第1疗程第1天前的至少4周内脑转移病灶无症状、影像学稳定且不需要类固醇药物治疗；（脑转移不可以入组）既往有任何脑、硬膜下转移或严重精神病史者；疑有中枢神经系统转移者需做头颅MRI排除；排除标准肿瘤项目常见入排第48页/共54页排除标准应排除未经治疗的HBVDNA≥200IU/mL（或1000拷贝/mL）的慢性乙型肝炎受试者或慢性HBV携带者，或活动性丙型肝炎受试者。非活动性HBsAg携带者，经药物治疗后稳定（HBVDNA<200IU/mL或1000拷贝/mL）的乙肝受试者，以及已治愈的丙肝受试者可以入组。有活动性出血或凝血功能异常（PT>16s、APTT>43s、INR≥2）、具有出血倾向或正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗；患者患有吸收不良综合征、显著影响胃肠功能的疾病、胃或小肠切除，或吞咽困难及保留口服药物困难。患者需要在研究期间接受质子泵抑制剂持续治疗。在首次服药前4周内出现过腹部瘘管、胃肠道穿孔或腹腔脓肿；严重的胃底/食管壁静脉曲张且需要进行介入治疗的患者；肿瘤项目常见入排第49页/共54页曾患间质性肺病或非传染性肺炎，放疗诱发的肺病除外。任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的糖尿病（>NCI-CTCAEv4.0标准2级）、患有高血压且经两种或两种以下降压药治疗无法下降到以下范围内者（收缩压<140mmHg，舒张压<90mmHg）、II级或以上周围神经病变（NCICTCAEv4.0）、甲状腺功能异常（>NCI-CTCAEv4.0标准2级）等；患有需要接受全身性抗病菌、抗真菌或抗病毒治疗的重度慢性或活动性感染，包括肺结核感染等