中药药剂第四讲液体药剂

中药药剂第四讲液体药剂第1页，共184页，2023年，2月20日，星期三教学内容第一节概述第二节表面活性剂第三节流变学简介第四节溶解度与增加药物溶解度第五节真溶液型液体药剂第六节胶体溶液型液体药剂第七节乳剂型液体药剂第八节混悬液型液体药剂第九节混合分散体系的液体药剂第十节其他液体药剂第十一节液体药剂的矫嗅、矫味与着色第十二节液体药剂的包装与贮藏第2页，共184页，2023年，2月20日，星期三第一节概述

一、定义与特点（一）定义1、液体制剂：指药物分散在适宜的分散介质中制成的液态制剂，可供内服和外用。

2、均匀分散的液体药剂：药物以分子或离子状态分散在介质中，如溶液剂、高分子溶液剂。3、非均匀分散的液体药剂：药物以微粒状态分散在介质中，如溶胶剂、混悬剂、乳剂。第3页，共184页，2023年，2月20日，星期三（二）特点A.优点1、药物的分散度大，吸收快，能迅速发挥药效。2、引湿性药物或对胃有刺激性药物制成溶液较为适宜。3、给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤和粘膜。4、便于分取剂量，服用方便。5、某些药物制成液体更能合理地发挥作用。第4页，共184页，2023年，2月20日，星期三B.缺点稳定性差、易发霉、包装要求较为严格、不易携带和运输、非水溶剂均有药理作用、成本高、易产生配伍变化等。第5页，共184页，2023年，2月20日，星期三二、分类（一）按分散系统分类：1、单相分散：低分子溶液剂(溶液剂)、高分子溶液剂。2、多相分散：溶胶剂(疏水胶体溶液)、混悬剂、乳剂。第6页，共184页，2023年，2月20日，星期三第7页，共184页，2023年，2月20日，星期三（二）按应用方法分类1、内服液体药剂如合剂、混悬剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂、滴剂、醑剂。2、外用液体药剂(1)皮肤用，如洗剂、搽剂。(2)五官科用，如洗耳剂、滴耳剂、洗鼻剂、滴鼻剂、含漱剂、滴牙剂。(3)直肠、阴道、尿道，如灌肠剂、灌洗剂。3、注射用液体药剂第8页，共184页，2023年，2月20日，星期三三、常用溶剂(一)液体制剂的溶剂(分散介质)要求制备液体制剂时，要根据药物的性质及医疗要求选用不同的溶剂对药物起溶解或分散作用，其选择是否适宜，直接影响制剂的质量和疗效，优良的溶剂应具备：1、稳定性：本身稳定，化学活性小，不妨碍主药作用与含量测定。2、安全性：对机体无害，毒性小，无刺激性，无臭味，适口。3、价廉易得，且具有防腐性。第9页，共184页，2023年，2月20日，星期三（二）常用溶剂A.极性溶剂1、水(water)：最常用，无药理作用。溶解范围广。2、甘油(Glycerin)①粘稠、味甜、毒性小。②与水、乙醇、丙二醇混溶。③酚、硼酸、鞣酸在甘油中的溶解度比在水中大。④外用：多用、化学活性较小，>30%有防腐性、>90%对皮肤有脱水作用和刺激性。⑤内服：含量在12%(g/ml)以上时，有甜味，能防鞣质析出。第10页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、二甲基亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)

①有良好的防冻作用，有较强的吸湿性。②能与水、乙醇、丙二醇、甘油相混溶，能溶解大量的药物。③较好的皮肤渗透促进剂，并有轻度刺激。④孕妇禁用。第11页，共184页，2023年，2月20日，星期三B.半极性溶剂1、乙醇(alcohol)①能与水、甘油、丙二醇混溶，能溶解大部分有机药物和药材中的有效成分，如生物碱及其盐类、甙类、挥发油、树脂、鞣质、有机酸和色素等。②>20%有防腐性。③有一定的生理作用，易挥发、易燃烧。第12页，共184页，2023年，2月20日，星期三2、丙二醇(Propyleneglycol)

①粘度较小，介于水和甘油之间。②能与水、乙醇混溶，而不与脂肪相混溶，能溶解于乙醚或氯仿中。③刺激性，毒性均较小，能溶解多种药物，可作内服及肌肉注射剂溶剂。第13页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、聚乙二醇(Polyethyleneglycol,PEG）①分子量<1000为液体，>1000为半固体或固体。②液体制剂常用PEG300~600，为无色澄明液体。③能与水、乙醇、丙二醇、甘油等混溶，能溶解许多水溶性无机盐和水不溶性的有机药物，对一些易水解药物有一定的稳定作用。④在洗剂中，能增加皮肤的柔韧性，具有一定的保湿作用。第14页，共184页，2023年，2月20日，星期三C.非极性溶剂1、脂肪油(Fattyoils)

①

品种：花生油、豆油、麻油、棉子油。②

能溶解激素、生物碱，挥发油，及许多芳香族化合物。③

外用，如洗剂、搽剂、滴鼻剂等。2、液体石蜡(Liquidparaffin)

①有轻质和重质之分。②前者多用于外用液体药剂，亦可用于口服制剂；后者多用于膏剂、糊剂。第15页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、肉豆蔻异丙酯(isopropylmyristate)

①

化学性质稳定，耐氧化，不易酸败。②

不溶于水、甘油、丙二醇，但溶于乙醇、丙酮、矿物油等，能溶解甾体和挥发油。③

无刺激性、过敏性，可透过皮肤吸收，并能促进透皮吸收。第16页，共184页，2023年，2月20日，星期三第二节表面活性剂一、概念：表面活性剂(surfactant)

：能使表面张力急剧下降的物质。如肥皂水溶液。表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。界面吸附：表面活性剂溶于液体中时，被吸附于液体的表面，使溶液表面层的浓度大于溶液内部的浓度，这种现象称为界面吸附。正吸附：表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象。第17页，共184页，2023年，2月20日，星期三表面活性剂的作用原理：

由于其分子结构大都是长链的有机化合物，同时含有亲水基团和亲油基团，当被溶于水中时，在低浓度时几乎被吸附于液体表面，其亲水基团插入水中，亲油基团向空中，在表面上定向排列，从而改变了液体的表面性质，使表面张力降低。第18页，共184页，2023年，2月20日，星期三第19页，共184页，2023年，2月20日，星期三二、常用的表面活性剂①离子型表面活性剂（阴离子型活性剂；阳离子型活性剂）②两性离子型③非离子型表面活性剂

第20页，共184页，2023年，2月20日，星期三（一）阴离子型表面活性剂：起表面活性作用部分是阴离子，即带负电荷。1、肥皂类：

①通式：(RCOO)n-Mn+是高级脂肪酸的盐（脂肪酸烃链含11~18个碳）

②分类：一价金属皂(钾、钠皂)；二价或多价皂(铅、钙、铝皂)；有机胺皂(三乙醇胺皂)

③性质：具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。

④应用：具有一定的刺激性，只供外用。第21页，共184页，2023年，2月20日，星期三2、硫酸化物：

①通式：R·O·SO3-M+

（硫酸化油及高级脂肪醇硫酸脂类。高级醇烃链R在C12-C18）

②分类：硫酸化油(硫酸化蓖麻油称土耳其红油)；硫酸化脂肪醇脂(十二烷基硫酸钠)。

③性质：可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙，易与一些大分子阳离子药物发生沉淀。

④应用：代替肥皂洗涤皮肤；用于外用软膏的乳化剂。

第22页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、磺酸化物：

①通式：R·SO3-M+

②分类：脂肪族磺酸化物（如二辛玻珀酸脂磺的钠）；烷基芳基磺酸化物（如十二烷基苯磺酸钠，常用作洗涤剂）；烷基萘磺酸化物；胆酸盐（如牛磺胆酸钠）。③性质：水溶性,耐酸、钙、镁盐性能比硫酸化物差,不易水解。④应用：

单脂肪酸甘油酯的增溶剂；较好的洗涤剂。第23页，共184页，2023年，2月20日，星期三(二)阳离子型表面活性剂

起作用的是阳离子称阳性皂。1、结构：含有一个五价氮原子。2、特点：良好的表面活性作用，具有很强的杀菌作用。3、应用：杀菌、防腐、皮肤、粘膜手术器械的消毒。第24页，共184页，2023年，2月20日，星期三4、常用药物：

苯扎氯铵(洁尔灭)和苯扎溴铵(新洁尔灭)

：常用浓度0.01~0.02%杀菌力强、稳定、可降低溶液的表面张力。

第25页，共184页，2023年，2月20日，星期三(三)两性离子型表面活性剂:

分子上同时具有正负电荷的表面活性剂，随介质的PH不同可成阳或阴离子型。

①分类及常用品种:

天然活性剂：

阴离子部分—磷酸型阳离子部分—季胺盐类合成活性剂：阴离子部分—羧酸盐型、硫酸脂、磺酸盐、磷酸脂阳离子部分—胺酸、季胺盐第26页，共184页，2023年，2月20日，星期三常用品种：卵磷脂、氨基酸型和甜菜碱型两性离子型表面活性剂。最大优点：适用于任何PH溶液，在等电点时也无沉淀。

②性质：

碱性水溶液中呈阴离子性质，起泡性良好、去污力亦强；酸性水溶液中呈阳离子性质，杀菌力很强，毒性小。第27页，共184页，2023年，2月20日，星期三(四)非离子型表面活性剂在水溶液中不是解离状态故称之。1、结构组成：①亲水基团(甘油、聚乙二醇、山梨醇)；②亲油基团(长链脂肪酸、长链脂肪醇、烷基或芳基)；③酯键、醚健。2、性质：毒性，溶血作用较小，化学上不解离，不易受电解质，pH值的影响；能与大多数药物配伍，应用广泛（外用、内服、注射）。第28页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、常用品种

①脂肪酸甘油酯

主要有脂肪酸单甘油酯和脂肪酸二甘油酯。性质：不溶于水，在水、热、酸、碱及酶等作用下易水解成甘油和脂肪酸。应用：HLB3~4，表面活性弱，主要用作W/O型辅助乳化剂。第29页，共184页，2023年，2月20日，星期三②蔗糖脂肪酸酯：简称蔗糖酯，是蔗糖和脂肪酸反应生成的一大类化合物，属于多元醇型非离子表面活性剂。

根据脂肪酸取代数不同分为：单酯、二酯、三酯及多酯。性质：溶于丙二醇、乙醇，但不溶于水和油；在酸、碱及酶等作用下易水解成蔗糖和脂肪酸。应用：HLB5~13，表面活性弱，主要用作O/W型乳化剂、分散剂。第30页，共184页，2023年，2月20日，星期三③脂肪酸山梨坦：司盘类[Spans]即脱水山梨醇脂肪酸酯，为一次或二次脱水的混合物山梨糖醇及其单酐和二酐+各种脂肪酸→Spans

根据脂肪酸品种数量不同分为：应用：HLB4.3~8.6，因其亲油性较强，一般用作W/O型乳剂的乳化剂。用于搽剂，软膏，亦可作为O/W乳剂的辅助乳化剂。Span-20-40-6065-80-85脂肪酸单月桂单棕榈单硬脂三硬脂单油三油第31页，共184页，2023年，2月20日，星期三④聚山梨酯(polysorbate)：吐温[Tweens]即聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯脱水山梨醇脂肪酸酯+环氧乙烷→Tweens(亲水性化合物)因也有一次和二次脱水，故为混合物。

脂肪酸品种和数量不同分为：应用：亲水性大，为水溶性表面活性剂，用作增溶剂、乳化剂（O/W型）、分散剂和润湿剂。Tween-20-40-6065-80-85脂肪酸单月桂单棕榈单硬脂三硬脂单油三油第32页，共184页，2023年，2月20日，星期三⑤聚氧乙烯脂肪酸酯：卖泽类[Myrij]系聚乙二醇与长链脂肪酸缩合而成的酯。通式：R·COO·CH2(CH2OCH2)nCH2·OH因聚合度n不同，产品常用的有：

Myrij-45-49-51-52-53应用：具有较强水溶性，乳化能力强，作增溶剂和O/W型乳化剂。第33页，共184页，2023年，2月20日，星期三⑥聚氧乙烯脂肪醇醚类系聚乙二醇与脂肪醇缩合而成的醚。通式:R·O·(CH2OCH2)nH，常作乳化剂或增溶剂。产品有:1）苄泽类(Brij)，如Brij-30和-35分别为不同分子量的聚乙二醇与月桂醇的缩合物，n为10~20时作O/W型乳化剂。2）西土马哥(Cetomacrogol)为聚乙二醇与十六醇的缩合物。第34页，共184页，2023年，2月20日，星期三3）平平加O(PerogolO)为15单位氧乙烯与油醇的缩合物。4）埃莫尔弗(Emlphor)为一类聚氧乙烯蓖麻油化合物，由20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成。Emlphor易溶于水和醇及多种有机溶剂，HLB12~18，具有较强亲水性，乳化能力强，作增溶剂和油/水型乳化剂。

第35页，共184页，2023年，2月20日，星期三⑦聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物即泊洛沙姆(poloxamer)，商品名普流罗尼克类(Pluronic)。通式：HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)cH性质：为淡黄色液体或固体；分子量1000~14000；HBL0.5~30；随聚氧丙烯比例增加，则亲油性增强；随聚氧乙烯比例增加，则亲水性增强；具有乳化、润湿、分散、起泡和消泡等多种优良性能，但增溶能力较弱。第36页，共184页，2023年，2月20日，星期三特点：对皮肤无刺激和过敏性，对粘膜刺激性很小，毒性较小，Poloxamer118(pluronic68)可作为O/W型乳化剂，是目前用于静脉乳剂少数合成的乳化剂之一，用本品制备的乳剂能耐受热压灭菌和低温冰冻而不改变其物理稳定性。第37页，共184页，2023年，2月20日，星期三第38页，共184页，2023年，2月20日，星期三三、表面活性剂的基本性质（一）胶束与临界胶束浓度胶束（micelles)：当溶液内表面活性剂分子数目不断增加时，其疏水部分相互吸引，缔合在一起，亲水部分向着水，几十个或更多分子缔合在一起形成缔合体，称为胶束。

临界胶束浓度（criticalmicellconcentration,CMC）：开始形成胶束时溶液中表面活性剂的浓度。与表面活性剂的结构、组成有关。

第39页，共184页，2023年，2月20日，星期三胶束的形态第40页，共184页，2023年，2月20日，星期三（二）亲水亲油平衡值[HLB]

定义：HLB(hydrophile-lipophilebalance)系表面活性剂中亲水和亲油基团对油或水的综合亲合力，是用来表示表面活性剂的亲水亲油性强弱的数值。数值范围：HLB0~40，其中非离子表面活性剂HLB0~20，即石蜡为0，聚氧乙烯为20。第41页，共184页，2023年，2月20日，星期三特性与应用：亲油性表面活性剂的HLB低，亲水性表面活性剂的HLB高；亲油性或亲水性很大的表面活性剂易溶于油或易溶于水；HLB值在3~8的表面活性剂适合作W/O型乳化剂；HLB值在8~18的表面活性剂适合作O/W型乳化剂；HLB值在15以上的表面活性剂适合作增溶剂；HLB值在7~9的表面活性剂适合作润湿剂。第42页，共184页，2023年，2月20日，星期三HLB值计算：非离子表面活性剂的HLB具有加和性。(1)对非离子型表面活性，可通过经验式求得:HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb)(2)理论计算法：如果HLB值是由表面活性剂分子中各种结构基团贡献的总和，则每个基团对HLB值的贡献可用数值表示，此数值称为HLB基团数(groupnumber)。HLB=∑(亲水基团HLB)+∑(亲油基团HLB)+7第43页，共184页，2023年，2月20日，星期三第44页，共184页，2023年，2月20日，星期三第45页，共184页，2023年，2月20日，星期三（三）起昙（cloudingformation）与昙点(cloudpoint)聚氧乙烯型非离子表面活性剂，温度升高可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，当温度上升到一定程度时，聚氧乙烯链可发生强烈的脱水和收缩，使增溶空间减小，增溶能力下降，表面活剂溶解度急剧下降和析出，溶液出现混浊，此现象称为起昙，此时温度称为昙点。第46页，共184页，2023年，2月20日，星期三盐类或碱性物质的加入能降低昙点。大多数聚氧乙烯表面活性剂的昙点在70~100℃。聚氧乙烯聚丙烯的共聚物pluronicF-68极易溶于水，加热达100℃时也没有起昙现象。第47页，共184页，2023年，2月20日，星期三(四)表面活性剂的毒性毒性：阳离子型>阴离子型>非离子型溶血作用：离子型>非离子型聚氧乙烯基>聚山梨酯聚氧乙烯烷基醚>聚氧乙烯烷芳基醚>聚氧乙烯脂肪酸酯>聚山梨酯类聚山梨酯-20>聚山梨酯-60>聚山梨酯-40>聚山梨酯-80刺激性：阳离子型>阴离子型>非离子型第48页，共184页，2023年，2月20日，星期三第三节流变学简介一、概述流变学(rheology)系指研究物体变形和流动的科学，1929年由Bengham和Crawford提出。物体的二重性：物体在外力作用下可观察到变形和流动现象。流变性：物体在外力作用下表现出来的变形性和流动性。第49页，共184页，2023年，2月20日，星期三二、粘性流动液体受应力作用变形，即流动，是不可逆过程。粘性(viscosity)是液体内部所在的阻碍液体流动的摩擦力，称内摩擦。D=dv/dy=d/dt沿Y轴方向速度梯度dv/dy称为切变速度或剪切速度。切变速度D(s-1)也等于单位时间应变的增加d/dt。第50页，共184页，2023年，2月20日，星期三切变速度的大小与制剂的使用操作难易有重要关系第51页，共184页，2023年，2月20日，星期三三、牛顿流动理想液体服从牛顿粘度法则(1687年，牛顿定律，Newtonianequation)，即切变速度D与切应力S成正比：

S=F/A=D

D为切变速度，S为切应力，F为A面积上施加的力，为粘度系数[单位Pa·s，1Pa·s=10P(泊)]，或称动力粘度，简称粘度。流度(fluidity)：=1/,即粘度的倒数。运动粘度：粘度与同温度的密度之比值(/),再乘以106，单位mm/s。第52页，共184页，2023年，2月20日，星期三牛顿液体：服从牛顿定律的液体。牛顿流动：牛顿液体的流动形式。牛顿液体的特点：①一般为低分子的纯液体或稀溶液；②在一定温度下，牛顿液体的粘度为常数，它只是温度的函数，随温度升高而减小，可用Andrade公式表示。

=Aexp(E/RT)A为常数，E为流动活化能，R为气体常数，T为绝对温度。流动活化能：液体开始流动所需施加的能量。第53页，共184页，2023年，2月20日，星期三四、非牛顿流动非牛顿液体(nonNewtonianfluid):不符合牛顿定律的液体，如乳剂、混悬剂、高分子溶液、胶体溶液等。粘度曲线(viscostycurve)或流动曲线(flowcurve):把切变速度D随切应力S而变化的规律绘制成的曲线。流动方程式(rheologicalequation):表示流动曲线形状的数学关系式。按非牛顿液体流动曲线为类型可将非牛顿液分为塑性流动、假塑性流动、胀性流动、触变流动。第54页，共184页，2023年，2月20日，星期三A-牛顿流体；B-塑性流体；C-假塑性流体；D-胀性流体；E-触变性流体.第55页，共184页，2023年，2月20日，星期三(一)塑性流动塑性流动：流动曲线不通过原点,它的起点是沿S轴方向相切的某点开始,形成一段向上弯的曲线,达到S0点后切变速度则呈直线增加。D=（S-S0）/plS0致流值，pl塑性粘度塑性：当切应力低于S0时，液体表现为弹性体性质，当切应力增加超过S0点时，液体开始流动，切变速度D与切应力S呈直线关系。液体的这种性质称塑性。致流值：是指引起流动的最低切应力S0。如高浓度的乳剂或混悬剂，当它们中粒子处于絮凝状态时，即形成网状结构，对其所施加的切应力，在未超过粒子絮凝作用力和粒子间的摩擦力之前，不产生流动，当切应力达到致流值S0时，网状结构被破坏，流体开始流动。当切应力消除以后，又重新开始絮凝。第56页，共184页，2023年，2月20日，星期三塑性流体的结构变化示意图第57页，共184页，2023年，2月20日，星期三(二)假塑性流动(pseudoplasticflow)假塑性流动：没有致流值；过原点；切变速度增大，形成向下弯曲的上升曲线，粘度下降，液体变稀。切变稀化：切变速度越大液体越稀。假塑性液流动曲线的公式：D=Sn/a或logD=log1/a+nlogS

D为切变速度；S为切应力；a

为表观粘度(随切变速度的不同而不同）；n>1，a

随S增加而增加。在制剂中表现为假塑性流动的剂型有某些亲水性高分子溶液及微粒分散体系处于絮凝状态的液体。第58页，共184页，2023年，2月20日，星期三假塑性流体的结构变化示意图对某些高分子溶液施加切应力时，互相交错的长链高分子化合物，开始沿流动方向排成直线，流动阻抗减弱。第59页，共184页，2023年，2月20日，星期三(三)胀性流动(dilatantflow)胀性流动：大多过原点，形成向上弯曲的上升曲线。切应速度很小时，液体流动速度较大，当切应速度逐渐增加时，液体流动速度逐渐减小，液体对流动的阻力增加，表观粘度增加。切变稠化：表观粘度随切变速度增加而增加的现象。胀性流动公式：D=Sn/a或logD=log1/a+nlogSD为切变速度；S为切应力；a

为表观粘度(随切变速度的不同而不同）；n<1，当n接近1时，流动接近牛顿流动。在制剂中表现为胀性流动的剂型为含有大量固体微粒的高浓度混悬剂如50%淀粉混悬剂、糊剂等。第60页，共184页，2023年，2月20日，星期三胀性流体的结构变化示意图切应力小时，微粒可以滑动，表观粘度小；切应力大时，表观体积膨胀，阻抗增大。第61页，共184页，2023年，2月20日，星期三(四)触变流动(thixotropicflow)在非牛顿流动中特别是塑性流动、假塑性流动中，当切变速度增加时形成向上的流动曲线，称上行线；当切变速度减少时形成向下的流动曲线，称下行线。上行线和下行线不重合而包围成一定的面积，此现象称滞后现象，此性质称触变性(thixotropy)，所围成的面积称滞后面积(areaofhysteresis)，滞后面积的大小是由切变时间和切变速度两因素决定。第62页，共184页，2023年，2月20日，星期三产生触变性的原因：对流体施加切应力后，破坏了液体内部的网状结构，当切应力减小时，液体又重新恢复到原有结构，恢复过程所需时间较长，因而上行线和下行线就不重合。触变流动的特点：等温的溶胶和凝胶的可逆转换。塑性流体、假塑性流体、胀性流体中多数具有触变性，它们分别称为触变性塑性液体、触变性假塑性液体、触变性胀性液体。第63页，共184页，2023年，2月20日，星期三五、流变学在药剂学中的应用和发展流变学在药剂学中广泛应用，特别是在混悬剂、乳剂、胶体溶液、软膏剂和栓剂中。例如：①具有触变性的助悬剂对混悬剂的稳定性十分有利；使用混合助悬剂时应选择具有塑性和假塑性流动的高分子化合物混合使用为佳。②乳剂具有触变性有利于乳剂的稳定。第64页，共184页，2023年，2月20日，星期三第四节溶解度与增加药物溶解度的方法一、溶解度及其影响因素（一）溶解度的概念1、溶解：溶质以分子或离子状态均匀分散于溶剂中的过程和状态。2、溶解度(solubility)：在一定温度（气体在一定的压力）下，在一定量溶剂中溶解溶质的最大量。3、溶解速度：单位时间内溶解溶质的量。第65页，共184页，2023年，2月20日，星期三（二）影响溶解度的因素1、温度：

X为溶解度（摩尔分数），Tf为药物熔点，T为溶解时温度，△Hf为摩尔溶解热，R为气体常数。①△Hf为正值，溶解度随温度升高而增大。②△Hf为负值，溶解度随温度升高而降低。Tf>T时,△Hf越小、Tf越低，溶解度X越大。第66页，共184页，2023年，2月20日，星期三2、溶剂：溶剂能使药物分子或离子间的引力降低，呈分子或离子溶剂化而溶解。溶剂的极性对药物的溶解影响很大。(1)极性溶剂能切断盐类药物的离子结合，使药物离子与溶剂分子之间产生离子-偶极子结合(ion-dipolebonding)，而溶剂化。(2)极性溶剂与极性药物之间可形成永久偶极-永久偶极结合(permanentdipole-permanentdipolebonding)而溶剂化。第67页，共184页，2023年，2月20日，星期三(3)非极性药物溶于非极性溶剂中，药物分子与溶剂分子之间可形成诱导偶极-诱导偶极结合(induceddipole-induceddipolebonding)。(4)半极性药物能溶于非极性溶剂中，药物分子与溶剂分子之间可形成永久偶极-诱导偶极结合(permanentdipole-induceddipolebonding)。这也就是所谓的“相似者相溶”规律，即药物的极性与溶剂的极性相似者相溶。第68页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、药物的性质：不同的药物在同一溶剂中有不同的溶解度。主要是由于药物极性的差异，也与晶型和晶格引力的大小有关。晶型：晶型不同溶解度及溶解速度可能不同，主要是因为具有不同的晶格能。亚稳定型>稳定型；无定形>结晶型顺反异构体：熔点高者晶格引力大，溶解度小。同离子效应：对电解质药物而言，当水溶液中含有其解离产物相同的离子时，溶解度会降低。第69页，共184页，2023年，2月20日，星期三4.粒子大小:一般情况下溶解度与药物粒子大小无关，但当药物粒径处于微粉状态时，药物溶解度随粒径减小而增加。第70页，共184页，2023年，2月20日，星期三二、增加药物溶解度的办法意义：使药物溶解度达到临床所需要的浓度。方法：加增溶剂；加助溶剂；制成盐类；更换溶媒或选用复合溶媒。第71页，共184页，2023年，2月20日，星期三1.加增溶剂(solubilizer)(1)增溶(solubilization)

在药物的水溶液中加入表面活性剂而使其溶解度增加的现象。具有增溶作用的表面活性剂称之为增溶剂(solubilizingagent)。(2)原理

表面活性剂+药物→胶团第72页，共184页，2023年，2月20日，星期三非极性物质：进入胶束核被增溶。带极性基团的分子：非极性基团插入胶束内核，极性基团伸入球形胶束外的聚氧乙烯链中。分子两端都有极性基团：可完全被球形胶束外的聚氧乙烯链的偶极吸引而增溶。第73页，共184页，2023年，2月20日，星期三(3)影响增溶的因素

①增溶剂的性质：HLB值应在15~18。种类不同，其增溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多。对极性或半极性溶质，非离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但对低极性药物则相反。第74页，共184页，2023年，2月20日，星期三②药物的性质：在同系物中，其分子量越大，增溶量越小。③加入顺序：一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。如Tween-80增溶维生素A棕榈酸酯，若先将Tween-80溶解，再加维生素A棕榈酸酯则几乎不溶。④增溶剂的量：若配比不当，得不到澄清溶液或在稀释时变为混浊。第75页，共184页，2023年，2月20日，星期三(4)增溶药物的生理活性表面活性剂可作用于机体生物膜，能改善药物的吸收从而增强其生理作用。

但是，水杨酸增溶后吸收率下降。含酚羟基的消毒防腐药+含聚氧乙烯基的表面活性剂→作用下降。第76页，共184页，2023年，2月20日，星期三(5)增溶在中药药剂中的应用增加难溶性成分的溶解度：丹参酮、挥发油等加入吐温-80可制成澄明液体。改善中药注射剂澄明度：复方丹参注射液等加入吐温-80可以提高澄明度。用于中草药有效成分的提取：可增加对细胞的润湿、渗透性，溶解或增溶有效成分。第77页，共184页，2023年，2月20日，星期三2.加助溶剂(hydrotropyagent)(1)助溶：在药物溶解(配制)时，加入第二种物质,使其形成络合物、复盐以增加其在溶媒中的溶解度的现象。助溶剂：在上述过程中加入的第二种物质就称为助溶剂。78第78页，共184页，2023年，2月20日，星期三（2）机理①络合:

I2+KI→KI3(络合物)，0.03%↗5%②有机分子复合物:咖啡因+苯甲酸钠→苯甲酸钠咖啡因，1:50(水)↗1:1.2(水)③形成分子缔合物:

茶碱+乙二胺→氨茶碱，1:120(水)↗1:5(水)第79页，共184页，2023年，2月20日，星期三（3）常用助溶剂①无机化合物：KI。②有机酸及其钠盐：苯甲酸钠，水物酸钠。③酰胺类化合物：烟酰胺，尿素、乌拉坦、乙酰胺。第80页，共184页，2023年，2月20日，星期三难溶性药物的溶解度与助溶剂浓度的关系第81页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、制成盐类含酸(羧酸、羟基）或碱（磺胺基、亚胺基)性基团药物+碱(酸)→盐，溶解性增加巴比妥类、磺胺类、黄酮苷类、乙酰水杨酸、对氨基水杨酸+氢氧化钠、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸氢钠→盐；生物碱、普鲁卡因+盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、枸橼酸、酒石酸、醋酸等→盐。

第82页，共184页，2023年，2月20日，星期三4、应用混合溶剂在混合溶剂中，当各溶剂在某一比例时，药物的溶解度出现比其在各单一纯溶剂中的溶解度显著增大，这种现象称为潜溶(cosolvency)。具有这种性质的混合溶剂称为潜溶剂(cosolvent)。常用作潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇-300等，均可与水组成混合溶剂。第83页，共184页，2023年，2月20日，星期三如：氯霉素+水=0.25%；20%水+25%乙醇+55%甘油+氯霉素=12.5%氯霉素溶液。原理：主要是由两种溶剂对分子间不同部位的作用而引起的。第84页，共184页，2023年，2月20日，星期三第五节真溶液型液体药剂一、概述(一)含义：药物以分子或离子状态，分散在液体分散介质中，供内服或外用的均相液体药剂。主要有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂等剂型。(二)特点：1、吸收迅速，显效速度快。2、均匀、澄明。3、属动力稳定体系。第85页，共184页，2023年，2月20日，星期三二、溶液型液体制剂的制备(一)溶液剂(Liquors)A.概念与特点：1、概念：一般指化学药物制成的供内服或外用的均相澄明溶液。

2、特点：通常为不挥发性化学药物，其溶剂多为水，但也有例外，如氨溶液，乙醇溶液或油溶液。第86页，共184页，2023年，2月20日，星期三B.制备溶液剂的制备法有溶解法，稀释法和化学反应法。1、溶解法：溶解→滤过→定容。

2、稀释法：适用于高浓度溶液或易溶性药物的浓贮备液等临用前稀释至所需浓度。如H2O2溶液含H2O2为30%(g/m)→2.5%(g/ml)。3、化学反应法：各自先配成溶液→慢慢混合→待反应完成→滤过→定容。第87页，共184页，2023年，2月20日，星期三C.举例复方碘溶液(compoundiodicsolution)处方：I2

50g

KI

100g水aq共制成1000ml取碘化钾加蒸馏水100ml溶解后，加碘搅拌使溶，再加水至全量成1000ml即可得。本品中碘化钾为助溶剂，溶解碘化钾的水尽量少以使其浓度大，加碘后溶解快。本品可供外胜或内服，内服应先用水稀释5~10倍。第88页，共184页，2023年，2月20日，星期三(二)芳香水剂A.定义1、芳香水剂系芳香挥发性药物的饱和或近饱和水溶液。2、用水与乙醇的混合溶媒制成的含较多的挥发油时称浓水剂。3、芳香性植物药材用水蒸汽蒸馏法制成的芳香水剂称为药露或露剂。第89页，共184页，2023年，2月20日，星期三B.制法有三种：溶解法、稀释法、蒸馏法。C.举例：薄荷水处方：薄荷油2ml，滑石粉15g，蒸馏水适量共制1000ml

制法：取薄荷油，加滑石粉，置研钵中研匀，移至细口瓶中，加入蒸馏水，加盖，振摇10分钟，滤过至澄明，再由滤器上添加适量蒸馏水，使成1000ml，即得。第90页，共184页，2023年，2月20日，星期三(三)甘油剂(Glycerite)

A.概述1、概念：甘油剂系药物的甘油溶液，专供外用。

2、特点：甘油具有黏稠、防腐性、吸湿性、对皮肤黏膜有柔润和保护作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用，故多用于口腔黏膜等。

甘油对某些药物如碘、酚、硼酸、鞣酸等有较好的溶解能力，其药剂也较稳定。甘油的引湿性较强，故应密闭保存。甘油剂的百分浓度一般都用重量表示。第91页，共184页，2023年，2月20日，星期三B.制法1、化学反应法：即药物与甘油发生化学反应而制成的甘油剂，如硼酸甘油。2、溶解法：系药物加入甘油溶解即得，如苯酚甘油等。

第92页，共184页，2023年，2月20日，星期三C.举例硼酸甘油(GlycerinumAcidiBoriei)处方：硼酸AcidiBorici

310g甘油Glycerini适量共制成1000g

制法：取甘油460g，置已知重量的蒸发皿中，在砂浴上加热至140~150℃

，将硼酸分次加入，随加随搅，使硼酸溶解，待重量减至520g，再加甘油至1000g，趁热倾入干燥容器中。

C3H5(OH)3+H3BO3C3H5BO3+3H2O第93页，共184页，2023年，2月20日，星期三(四)醑剂(Spirits)A.概述醑剂一般系指挥发性药物的乙醇溶液。挥发性药物多为挥发油，凡用于制备芳香水剂的药物一般都可制成醑剂。挥发性药物在乙醇中的溶解度比在水中大，所以醑剂中挥发性药物的浓度(5%~10%)比芳香水剂大得多。醑剂含乙醇量一般为60-90%，当与水溶性制剂混合时，常发生混浊。醑剂中挥发油易氧化、酯化和聚合等，长期贮存会变色，甚至出现树脂状物沉淀，应贮存于密闭容器中，但不宜长期贮存。第94页，共184页，2023年，2月20日，星期三B.制备1、溶解法：系将挥发性物质直接溶解于乙醇中制得，如樟脑醑。2、蒸馏法：系将挥发性物质溶解于乙醇后进行蒸馏或将经化学反应所得的挥发性物质加以蒸馏制得。如：亚硝酸酯醑等。第95页，共184页，2023年，2月20日，星期三C.举例樟脑醑(SpiritusCamphorae)处方：樟脑100g乙醇适量共制1000ml制法：取樟脑加乙醇约800ml溶解后，再加入乙醇至1000ml，滤过即得。第96页，共184页，2023年，2月20日，星期三第六节胶体溶液型液体药剂一、概述胶体溶液：指质点大小在1~100nm范围的分散相分散在分散媒中所形成的溶液。二、分类高分子溶液：高分子化合物溶解于分散媒中制成的均匀的液体分散体系。以水为分散媒，称亲水性高分子溶液剂，或称胶浆剂；以非水为分散媒，称非水性高分子溶液剂。溶胶：固体药物以多分子聚集体作为分散相的质点，分散在液体分散媒中所形成的非均匀状态液体分散体系，亦称疏水性胶体溶液。第97页，共184页，2023年，2月20日，星期三三、胶体溶液的性质（一）高分子溶液的性质1、在溶液中带有电荷：

①带正电荷：琼脂、血红蛋白、碱性染料（亚甲蓝、甲基紫）、明胶、血浆蛋白等。②带负电荷：淀粉、阿拉伯胶、西黄蓍胶、鞣质、树脂、磷脂、酸性染料（伊红、靛红）、海藻酸钠等。③两性：PH>等电点→负电；PH<等电点→正电；PH=等电点→不荷电。④具有电泳现象。第98页，共184页，2023年，2月20日，星期三2、有较高渗透压，渗透压大小与高分子溶液的浓度有关。

/Cg=RT/M+BCg

为渗透压，Cg为1L溶液中溶质的克数，R为气体常数，T为绝对温度，M为分子量，B为特定常数(由溶质和溶剂相互作用的大小来决定)。3、高分子溶液为黏稠性流动液体，黏稠性大小用黏度表示。测定高分子溶液的黏度，可以确定高分子化合物的分子量。第99页，共184页，2023年，2月20日，星期三4、稳定性：主要由高分子化合物水化作用和荷电两方面决定。亲水基团+水→水化膜（稳定性高分子溶液的主要原因）。第100页，共184页，2023年，2月20日，星期三破坏水化膜的方法：①加电解质→盐析(saltingout)。盐析：电解质强烈的水化作用，夺去高分子质点水化膜的水分而使高分子沉淀的现象。引起盐析作用主要由电解质阴离子。感胶离子序(lyotropicseries)：枸橼酸离子3->酒石酸离子3->SO42->CH3COO->Cl->NO3->Br->I->CNS-。②加脱水剂如乙醇、丙酮等。第101页，共184页，2023年，2月20日，星期三5、陈化现象和絮凝现象陈化：高分子溶液在放置过程中自发地凝结而沉淀。絮凝：由盐类、pH值、絮凝剂使高分子化合物凝结。6、胶凝

凝胶：高分子溶液粘稠性流动液体→半固体状物（凝胶）弹性凝胶：脱水后体积缩小，有弹性，如琼脂明胶。脆性凝胶：脱水后变脆，易成粉，如硅胶。第102页，共184页，2023年，2月20日，星期三（二）溶胶的性质溶胶双电层结构示意图第103页，共184页，2023年，2月20日，星期三

吸附层双电层扩散层吸附层：由吸附的带电离子和反离子构成。扩散层：由少数扩散到溶液中的反离子构成。双电层(electricdoublelayer)亦称扩散双电层：即带相反电荷的吸附层和扩散层。ξ-电势：(zeta-potential)即双电层之间的电位差。第104页，共184页，2023年，2月20日，星期三1.光学性质：“丁铎尔”效应(Tyndalleffect)即当强光线通过溶胶剂时从侧面可见到圆锥形光束的现象。这是由于胶粒粒度小于自然光波长引起光散射所致。2.电学性质：胶粒带电荷，有电泳现象(eletrophoresis)。

u=ξED/4l

u为电泳速度，ξ为电势，E为电极间的电压，D为液体的介电常数，l为电极极的距离，为粘度，3.动力学性质：胶粒有布朗运动(Brownmovement)，即胶粒在分散介质中的不规则运动。属于动力学稳定体系。是由于胶粒受水分子不规则地撞击而产生的，胶粒越小运动速度越大。第105页，共184页，2023年，2月20日，星期三4.稳定性：溶胶剂的稳定性依赖于胶体微粒的电荷存在和布朗运动。(1)电解质的作用：加入相应量的电解质，因有较多反离子进入胶体微粒的吸附层，使电荷中和，胶粒电荷减少，扩散层变薄，水化层也变薄，胶体微粒就易凝结，这种使胶体微粒凝结的作用力随电解质中的反离子价数的增加而增强。(2)溶胶的相互作用：带有相反电荷的溶胶互相混合，也会发生沉淀，与电解质的作用不同所之处，在于溶胶用量应正好使电荷相反的胶粒所带的总电荷量相等时，才会完全沉淀。否则可能不完全沉淀，甚至不沉淀。第106页，共184页，2023年，2月20日，星期三（3）高分子化合物对溶胶的保护作用：溶胶+适量高分子溶液→

保护胶体原因：高分子物质被吸附在溶胶胶粒表面，形成类似高分子粒子的表面结构。敏化作用：加入的高分子化合量太少，导致溶胶的稳定性降低，甚至引起聚集的作用。第107页，共184页，2023年，2月20日，星期三四、胶体溶液的制备（一）高分子溶液的制备采用溶解法制备。溶胀过程：有限溶胀→无限溶胀第108页，共184页，2023年，2月20日，星期三（二）溶胶的制备

研磨法1、分散法：胶溶法超声分散法①

研磨法：系用机械粉碎的方法，适用于脆而易碎的药物，对于柔韧性的药物必须使其硬化后才能研磨，生产上用胶体磨进行研磨，若研磨一次分散度不够时，可反复研磨。转速达10000rpm。第109页，共184页，2023年，2月20日，星期三②胶溶法利用在细小的沉淀中加入电解质，使沉淀的粒子吸附电荷逐渐分散的方法。沉淀的粒子已经达到溶胶粒子的粒度范围。如AgCl+AgNO3→AgCl

③超声分散法用频率在16000Hz以上的超声波所产生的能量使粒子分散成溶胶剂。第110页，共184页，2023年，2月20日，星期三

物理凝聚法2、凝集法化学凝聚法①物理凝集法改变分散介质的性质使溶液凝集成溶胶。②化学凝集法借助于氧化、还原、水解、复分解等化学反应制备溶胶。第111页，共184页，2023年，2月20日，星期三第七节乳浊液型液体药剂一、概述(一)定义乳浊液型液体药剂也称乳剂(emulsions)：是两种互不相溶的液体经乳化制成的非均相分散体系的液体药剂。形成液滴的液体称分散相(dispersedphase)、内相(internalphase)、或非连续相(discontinuousphase)。另一液体则称为分散介质(dispersedmedium)、外相(externalphase)、或连续相(continuousphase)。第112页，共184页，2023年，2月20日，星期三(二)组成1、水相：水或水溶液，用W表示。2、油相：与水不混溶的有机液体，用O表示，如松节油，鱼肝油，植物油。3、乳化剂：表面活性物质。第113页，共184页，2023年，2月20日，星期三（三）分类1、按结构分类(1)单乳：

油包水型乳剂(W/O)：水溶液为分散相，油溶液为分散介质。水包油型乳剂(O/W)：油为分散相，水或水溶液为分散介质。(2)多重乳(multipleemulsion)：

W/O/W和O/W/O。第114页，共184页，2023年，2月20日，星期三2、按分散相粒径的大小分类：

普通乳剂：液滴粒径0.1~10m，乳白色不透明。微乳(microemulsion)或胶团乳(micellaremulsion)：粒径0.01~0.10m，透明状。亚微乳：粒径0.1~0.5m；静脉注射剂应为亚微乳，粒径0.25~0.4m。第115页，共184页，2023年，2月20日，星期三二、常用的乳化剂1、概述（1）乳化：分散相分散于分散介质中形成乳剂的过程。（2）乳化剂：凡可以阻止分散相聚集而使乳剂稳定的第三种物质。（3）乳化剂的作用：降低表面张力，在分散相液滴的周围形成坚固的界面膜。第116页，共184页，2023年，2月20日，星期三（4）乳化剂应具备的条件：具有明显的表面活性作用，能降低表面张力至10~4N/cm以下。迅速吸附在液滴的周围，阻止液滴的聚集。使液滴带电荷，形成双电层，且具有适宜的电位，使液滴可排开。增加乳剂的粘度。有效浓度不应太高，不妨碍药物吸收。制成乳剂的分散度大，对酸，碱，盐稳定；贮存时不易受温度变化的影响。第117页，共184页，2023年，2月20日，星期三2、乳化剂的种类（1）天然乳化剂：亲水性强，在水中粘度大，对乳化液有较强的稳定作用，易需变而失去乳化作用，宜新鲜配制使用。①阿拉伯胶：为阿拉伯酸的钙、镁、钾等盐的混合物，适用于乳化植物油形成油/水型乳剂，作为内服乳剂的乳化剂，在pH2~10范围内乳液较稳定，单用时易分层，常与西黄蓍胶、果胶、琼脂等合用。第118页，共184页，2023年，2月20日，星期三②西黄蓍胶：乳化剂能力较差，很少单独使用，常阿拉伯胶配伍使用，增加黏度，其黏度在PH值5时最大。③白及胶：属于植物胶质，溶于水中可形成浓稠的胶浆，2~3%白及胶对植物油，脂肪油、液体石蜡或挥发油均有乳化作用，形成油/水乳剂，可作为阿拉伯胶的代用品。第119页，共184页，2023年，2月20日，星期三④卵黄：卵黄含7%卵磷脂，因卵磷脂有较强极性基团，通常易成油/水型乳剂，糖浆及稀酸的影响较少，为内服或外用制剂的良好乳化剂，但应防腐。⑤羊毛脂：羊毛脂可形成水/油型乳剂，多用于外用软膏剂。⑥其它：明胶、琼胶、蜂蜡、桃胶、海藻酸钠。第120页，共184页，2023年，2月20日，星期三（2）表面活性剂类乳化剂1)种类①阳离子型乳化剂：主要形成O/W型乳剂，如溴化十六烷基三甲铵。②阴离子型乳化剂：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、硬脂酸钙(O/W)、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化蓖麻油等。第121页，共184页，2023年，2月20日，星期三③非离子型乳化剂：单甘油脂肪酸酯(O/W)、三甘油脂肪酸酯(O/W)、聚甘油硬脂酸酯(W/O)、聚甘油油酸酯(W/O)、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油月桂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单油酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、脂肪酸山梨坦(即span类，如20、40、60、80等，W/O)、聚山梨酯(即tween类，如20、40、60、80等，O/W)、卖泽(myyj45、49、52等)、苄泽(brij30、35)、平平加(paregal1~20)、乳白灵A、乳化剂OP、泊洛沙姆(poloxamerorpluronic)。第122页，共184页，2023年，2月20日，星期三2）表面活性剂的作用①降低界面张力，减少乳化的能量，减少表面自由能；②决定乳液的类型；取决于乳化剂与水相及油相的相互作用强弱；③形成稳定界面膜，阻止陈化和聚结；④产生静电和位阻排斥效应；⑤增加界面粘度，阻止自身位移；⑥形成液晶相。第123页，共184页，2023年，2月20日，星期三3）固体微粒乳化剂不溶性固体粉末可作为水、油两相的乳化剂，由于这类固体粉末能被油、水两相润湿到一定程度，因而聚集在两相间形成膜，防止分散液滴彼此接触合并，且不受电解质的影响，常用的有：O/W型乳剂：Mg(OH)2、AL(OH)3、SiO2、皂土等，接触角<90，易被水润湿。W/O型乳剂：Ca(OH)2、Zn(OH)2、硬脂酸镁等，接触角>90，易被油润湿。第124页，共184页，2023年，2月20日，星期三4）辅助乳化剂(auxilialyemulsifyingagents)主要指与乳化剂合并使用能增加乳剂稳定性的乳化剂。(1)增加水相黏度的辅助乳化剂：甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、海藻酸钠、琼脂、西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、瓜耳胶、果胶、骨胶原(collagagen)、皂土等。(2)增加油相黏度的辅助乳化剂：鲸蜡、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇。第125页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、乳化剂的选择1）总的原则乳化剂应是分散度大，稳定性好，受外界因素影响小，分散相浓度增大时不转相，不受微生物分解和破坏，毒性和刺激性小。①首先应根据乳剂的使用目的、要求的类型以及所含药物的性质制成乳剂是O/W或W/O，乳化剂HLB。②选择乳化剂时，还要考虑乳化剂的性能以及温度，电解质药物的影响[油相所需的HLB=乳化剂的HLB值]。第126页，共184页，2023年，2月20日，星期三2）不同用途乳剂对乳化剂的要求①口服乳剂：可选用无毒，无刺激性的乳剂，O/W型多选用高分子化合物，如多糖类、蛋白质类。②外用乳剂：一般选无刺激的表面活性剂，如肥皂类。高分子溶液干后结膜，一般不宜作为外用乳剂的乳化剂。③注射用乳剂：非离子型表面活性剂如Tween-80、静注乳剂用豆磷脂、卵磷脂等。

第127页，共184页，2023年，2月20日，星期三3）乳化剂的混合使用为了发挥乳化剂的良好效果，增加乳剂的稳定性，调节乳剂的柔润性和涂展性能，通常将两种或以上的乳化剂混合使用，以求达到最佳效果。优点：①每种油都需要一定的HLB值的乳化剂，可调节HLB②产生稳定的复合凝集膜，使乳剂更稳定。③改善乳剂的粘度，提高乳剂的稳定性。

混合使用的原则:①不同离子型乳化剂不能混合使用。②非离子型可与其它混合使用。第128页，共184页，2023年，2月20日，星期三乳化油相所需HLB值第129页，共184页，2023年，2月20日，星期三三、乳剂形成的理论(一)乳剂形成的理论1、界面表面张力学说：降低界面张力可形成乳剂。2、吸附膜层学说：乳化剂在乳滴周围有规律的定向排列成膜，从而阻止乳滴的合并。乳化膜，可分为三种类型：①单分子乳化膜：表面活性剂类乳化剂。②多分子乳化膜：亲水性高分子化合物类乳化剂。③固体微粒乳化膜：如硅皂土、氢氧化镁等。乳化剂在乳滴表面上排列越整齐，乳化膜就越牢固，乳剂也就越稳定。第130页，共184页，2023年，2月20日，星期三第131页，共184页，2023年，2月20日，星期三（二）乳剂形成的原理：乳化剂是既有亲水性又有亲油性的两亲物质，即其分子具有极性亲水基团和非极性亲油基团，其亲水性与亲油性强弱不同，当乳化剂与油水混合时，乳化剂被吸附在油-水界面上，乳化剂分子定向排列起来，亲水基团转向水层，亲油基团转向油层，形成吸附薄膜，如果乳化剂具有较大的亲水性时，可强烈地降低水的界面张力；而对油的界面张力则降低不多，此时油呈球形，因而得O/W型乳剂。反之，得W/O型乳剂。第132页，共184页，2023年，2月20日，星期三四、乳剂的稳定性（一）影响乳剂稳定性的因素1、乳化剂的性质与用量应使用能显著降低界面张力或形成牢固界面膜的乳化剂。一般用量为乳剂量的0.5~10%。2、分散相的大小与乳滴大小一般分散相浓度为50%左右，25%以下或74%以上不稳定。乳滴越小，乳剂越稳定。3、黏度与温度黏度大稳定，贮存温度以室温为佳。第133页，共184页，2023年，2月20日，星期三（二）乳剂的不稳定现象1、分层（1）概念乳剂在放置过程中,由于分散相与连续相存在密度差,分散相会逐渐集中在顶部或底部这种现象称为分层(creaming),又称析乳。分层的乳剂,经振摇后应能很快均匀分散。分层在良好的乳浊液体系内应该很缓慢。第134页，共184页，2023年，2月20日，星期三（2）降低分层速度的方法

①减小乳滴的直径；②增加连续相的黏度；③降低分散相与连续相之间的密度差；第135页，共184页，2023年，2月20日，星期三2、絮凝（1）概念：乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集现象（乳滴聚集成团）称为絮凝。（2）原因：主要是粒子表面的电位降低的结果,乳滴和乳化膜仍保持完整，尚未出现合并现象,但预示乳剂稳定性下降。第136页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、转相(变型)（1）概念：O/W型变成W/O型乳剂或相反的变化称为变型。（2）原因:转相(phaseinversion)主要是由外加物质使乳化剂的性质改变而引起的。（3）影响乳化剂亲水性的因素如温度、盐、醇等均可使乳剂发生相转变；（4）转相时两种乳化剂的量比称为转相临界点(phaseinversioncriticalpoint)。例:钠皂（O/W乳剂）+氯化钙→钙皂（W/O）第137页，共184页，2023年，2月20日，星期三4、合并与破裂（1）概念乳剂的乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并(coalescence)；合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂(breaking)。第138页，共184页，2023年，2月20日，星期三（2）原因①温度过高而引起乳剂的水解、凝集、黏度下降，促进分层；过冷可引起乳化剂失水作用,使乳剂破裂。②加入相反类型的乳化剂。③添加油水两相均能溶解的溶媒。④添加电解质。⑤离心力的作用。⑥微生物的增殖，油的酸败等均可引起乳剂的破裂。第139页，共184页，2023年，2月20日，星期三5、酸败系指受外界因素（光、热、空气、微生物等）影响,使乳剂中油或乳化剂发生变质的现象。可通过添加适当的抗氧剂、防腐剂等，或者采用适宜的包装及贮存方法，可防止乳剂的酸败。第140页，共184页，2023年，2月20日，星期三6、陈化油、水两相在放置过程是产生的相互扩散、互溶使液滴长大的现象。第141页，共184页，2023年，2月20日，星期三五、乳剂的制备(一)处方设计原则1、连续相体积大于分散相体积。2、乳化剂的HLB=油相的HLB。3、根据不同的给药途径要求考虑乳化剂的刺激性、粘度。4、选择适宜的防腐剂和稳定剂(抗氧剂)。第142页，共184页，2023年，2月20日，星期三(二)制备工艺1.混合法按混合次序(主要以阿拉伯胶或西黄蓍胶乳化剂)可分①油中乳化法(emulsifierinoilmethod)，又称干胶法将乳化剂先与油相混合研磨均匀，再加一定量的水，继续研磨使其分散成初乳，最后加水至全量，即得。制备初乳时，不同油类所需油、水、胶的比例不同油：水：胶植物油4:2:1

挥发油2:2:1

液体石蜡3:2:1初乳剂制成后，再加连续相至规定量摇匀第143页，共184页，2023年，2月20日，星期三②水中乳化法(emulsifierinwatermethod)，又称湿胶法将乳化剂先溶解或混悬于水中，然后逐渐加入油相研磨使之分散成初乳，最后加水至全量，即得。油、水、胶的比例与干胶法相同。第144页，共184页，2023年，2月20日，星期三2.新生皂法植物油中含硬脂酸、油酸等有机酸，加入含碱如氢氧化钠、氢氧化钙或三乙醇胺等的水相（70℃以上），混合搅拌使发生皂化反应生成的新生皂为乳化剂，经搅拌即可形成稳定的乳剂。+Ca(OH)2→二价皂→W/O型乳剂+KOH、NaOH、三乙醇胺→一价皂→O/W乳剂第145页，共184页，2023年，2月20日，星期三3.两相交替加入法(alternateadditionmethod)向乳化剂中每次少量交替地加入水或油，边加边搅拌，即可形成乳剂。天然胶类、固体微粒乳化剂等可用本法制备乳剂。第146页，共184页，2023年，2月20日，星期三4.直接匀化法(机械法)将油相、水相、乳化剂加在一起直接用乳化器械制备乳剂。(1)搅拌乳化装置①高速搅拌乳化装置②低速搅拌乳化装置(2)乳匀机(3)胶体磨(4)超声波乳化装置：10~50kHz高频振荡。第147页，共184页，2023年，2月20日，星期三第148页，共184页，2023年，2月20日，星期三例：硅乳处方：硅油300CS2ml

二氧化硅(4-5号)1.0g

平平加A-200.12g

尼泊金乙酯0.01g

加至水100ml制法：取上述诸药共同加热至75℃电动搅拌成乳。第149页，共184页，2023年，2月20日，星期三5、复合乳剂的制备采用两步法，第一步先将水、油、乳化剂制成一级乳，再以一级乳为分散相与含有乳化剂的水或油再乳化制成二级乳。第150页，共184页，2023年，2月20日，星期三例：丝裂霉素C复合乳剂处方：单硬脂酸铝10g精制麻油80ml

Span80

10g

Tween80

QS制法：单硬脂酸铝加热溶于精制麻油→+Span80混匀→+50%丝裂霉素C水溶液→搅拌，成W/O乳剂→+2%Tween80水溶液，搅拌，成W/O/W乳剂。第151页，共184页，2023年，2月20日，星期三6、微乳的制备(1)组成：油相、水相、乳化剂、辅助成分。(2)常用乳化剂：聚山梨酯60和聚山梨酯80。(3)可制成微乳的药物：油类，如薄荷油、棕榈油、丁香油、柠檬油等；维生素类，如维生素A、D、E等。要求：HLB值15~18，乳化剂和辅助成分应占乳剂的12%~25%。第152页，共184页，2023年，2月20日，星期三(三)乳剂中药物加入的方法①（药物+内相）+外相。②（药物+外相）+内相③（内相+外相）+初乳+药物④（药物+亲和性大的液相）+内+外第153页，共184页，2023年，2月20日，星期三（四）影响乳剂制备的因素1、温度：升高温度，不但能降低黏度而且能降低界面张力，因此，温度升高易于乳化，但属于胶体物质的乳化剂在温度升高时，其网状结构易于破坏，所以适宜的乳化温度在70℃左右，若是非离子型表面活性剂为乳化剂时，乳化温度不应超过该表面活性剂的昙点。2、乳化时间：乳化时间取决于乳化剂的乳化能力，乳化能力大，完成乳化的时间短，乳化能力弱，乳化时间长，乳化剂数量多，乳化时间短，最适宜的乳化时间凭实践确定。第154页，共184页，2023年，2月20日，星期三3、乳化剂的用量：乳化剂用量一般为乳剂的0.5~10%，具体用量通过实践试制确定。4、水质：制备乳剂需用蒸馏水或纯净水，不能用硬水，硬水对乳剂的稳定产生不良影响。第155页，共184页，2023年，2月2