芦-药物化学课件-第二章

1.新药的概念具有知识产权的创新药物：新的化学实体（NCE、NewChemicalEntities）在我国规定,国内没有上市销售的药物为新药,它包括了具有知识产权的创新药物和国内没有上市而国外已上市的药物。

第一页，共105页。“me-too”药：仿制药特指具有自主知识产权的药物其药效和同类的突破性的药物相当以现有的药物为先导物进行研究避开专利药物的产权保护的新药研究知识产权的保护促进了更多的高水平的新药研究，推动了药物研究的发展Me-too药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义第二页，共105页。“Metoo”研究要点找到不受专利保护的相似的化学结构有时还可能得到比原突破性药物活性更好或有药代动力学特色的药物第三页，共105页。原料药：是指能提供给制剂学家（和制剂企业）做成不同剂型药物的“原料”（固体或液体），实际上是最重要的真正的药物，但它不能直接用于临床。制剂药：是将原料药经相应的制剂技术，并加入不同辅料而得到的不同剂型的药物，它可在SFDA（英文）批准后进入医药市场，提供给临床使用的药物。第四页，共105页。2.药物化学涉及的新药研究主要指先导化合物的发现、优化和临床研究前新药研究。（1）先导化合物的发现和优化，以及候选药物的确定。（2）临床前新药研究以及注册申报（3）申报新药证书前后的药物化学研究第五页，共105页。二、新药研究和开发的基本过程一个NCE在确证其结构和初步药效后，即进入药物的开发阶段，通过各种评价使其成为可上市的药物。药物的发现强调学术价值和技术意义，而药物的开发强调市场价值和实用意义。每年，世界上新的化学实体约40-50个左右，大多数都来自于美国、日本、英国、德国等发达的国家。每一个NCE从化合物申请专利开始到开发上市需要平均大约10-12年，花费约3-5亿美元。第六页，共105页。近年来世界上每年上市的NCE第七页，共105页。新药研究和开发分为以下几个阶段1、确定新药研究策略，总目标，制定研究计划，设计实验方案阶段2、在“临床前研究”前的新药研究这一阶段属于新药研究的基础研究，包括新药先导化合物的发现和优化，直至找到较理想的候选药物为止。第八页，共105页。3、临床前研究新药研究开发需要而形成的由多个分支组成的综合性科学。药物从发现到供临床应用前必须通过临床前新药研究，必须做的工作很多，主要有以下内容：A、药物工艺学（合成、制剂）和新药化学结构确定及其相关研究。B、药物质量研究，质量标准制定。C、药效学和一般药理作用评价。D、毒理学（安全性）评价。另外，还需要进行体内生化代谢和药代动力学的研究等。第九页，共105页。4、临床研究

临床前研究的大多数生物学试验都是在动物中进行，临床研究以人为试验对象。临床前研究工作基本完成后，必须向国家新药评审部门申请临床研究。临床试验是评价新药的关键阶段，临床研究分为四期：Ⅰ期临床：初步临床药理学和人体安全性评价实验，观察新药耐受程度和药代动力学。Ⅱ期临床：治疗作用的初步评价阶段，包括对适应证的作用和安全性，以及为Ⅲ期临床研究设计和给药计量提供依据。Ⅲ期临床：治疗作用确诊阶段，进一步验证药物的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，为注册申请获得批准提供充分依据。一般为随机盲法对照试验。Ⅳ期临床：新药上市后有申请新药证书人自行进行的应用研究阶段，考察上市后药物疗效和不良反应等。第十页，共105页。5、申报新药证书和生产批文

Ⅲ期临床试验后，肯定新药的疗效，疗程，用法，用量，剂型，适应症以及毒副作用等，然后报请国家SFDA审核同意后发新药证书和生产批文进行试生产。6、新药上市后观察（包括Ⅳ期临床试验）

新药上市后，继续收集有关疗效和毒副作用情况的阶段。7、新药制备工艺的改进和优化

进一步解决原料来源的可能变化或降低合成方面的成本或减少污染等原因所进行的后续研究。第十一页，共105页。三、药物的质量1、药物质量的重要性药物质量评定：

药物的疗效和毒副作用药物的纯度杂质—药物以外的其他化学物质。来源—生产过程中原料不纯、反应不完全残留原料及试剂、反应过程中产生中间体、副产物以及反应所用容器引入其他物质等。

—贮存过程中受外界因素影响，药物发生水解、分解、氧化、还原、聚合等化学反应产生杂质。第十二页，共105页。牢固树立药品“质量第一”观念化学试剂≠药品案例：“齐二药”假药案件（导致11人死亡）在重症监护室的病人用工业试剂代替药品生产假药第十三页，共105页。2、药品质量标准药品标准

是国家对药物各品种质量规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和管理部门共同遵循的法定依据，具有法律约束力。国家药品标准

《中华人民共和国药典》和药品标准（简称局颁标准）。现行中国药典分为“一部（中药）”、“二部（化学药品）”和“三部（生物制品）”，化学药物收载于“二部”内。第十四页，共105页。2010年版《中国药典》2010年版《中国药典》分为三部出版，一部为中药，二部为化学药，三部为生物制品。各部内容主要包括凡例、标准正文和附录三部分，其中附录由制剂通则、通用检测方法、指导原则及索引等内容构成。药典二部收载化学药品、抗生素、生化药品、放射性药品以及药用辅料等。药典三部收载生物制品。新版药典在凡例、品种的标准要求、附录的制剂通则和检验方法等方面均有较大的改进和发展，特别是对药品的安全性、有效性和质量可控性方面尤为重视。

第十五页，共105页。第二节药物设计的基本原理和方法药物研发分为四个阶段：

一、靶点的识别和选择二、靶标的优化三、先导化合物的发现四、先导化合物的优化其中先导化合物的发现和优化是药物化学的内容，即药物设计的两个阶段。第十六页，共105页。先导化合物（LeadCompound）具有可以作为改造起点的新结构类型的化合物。是指有独特结构的具有一定活性的化合物，可以用来进行结构改造从而获得预期药理作用的药物。缺点：药效不强；特异性不高；药代动力学性质不合理；毒性较大。优化（Leadoptimization）：对先导化合物进一步的结构修饰和改造。第十七页，共105页。一、先导化合物的发现1、从天然生物活性物质（植物、动物或微生物、内源性活性物质）中筛选和发现先导化合物紫杉醇的发现从微生物中：青霉素G的发现；洛伐他汀的发现第十八页，共105页。2、以生物化学或药理学为基础发现先导化合物分子生物学和药理学发展，为系统地寻找生物活性物质开辟了广阔的领域，为药物分子的设计提供了新的靶点和先导物。内源性活性物质或其生物合成途径，代谢中间体和终产物都可作为设计药物分子的出发点。第十九页，共105页。用活性内源性物质作先导化合物人体被化学信使所控制（生理介质或神经递质）体内存在一个非常复杂的信息交换系统每一个信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被识别第二十页，共105页。疾病与治疗患病时机体失去了平衡而药物治疗，就是用外源性的化学物质（信使），来帮助机体恢复平衡第二十一页，共105页。合理药物设计（RationalDrugDesign）根据对生理病理的了解来研究新药针对与该生理活动有关的酶或受体来设计药物内源性的神经递质，内源性的受体激动剂成为药物研究的先导化合物第二十二页，共105页。3、从药物的代谢产物中发现先导化合物体内代谢可能被活化也可能被失活甚至转化成有毒的化合物第二十三页，共105页。药物研究的先导物选择其活化形式避免代谢失活或毒化的结构采用这类先导物，得到优秀的药物的可能性较大甚至直接得到比原来药物更好的药物第二十四页，共105页。活性代谢物作药物抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原药强，副作用小、生效快第二十五页，共105页。百浪多息

有些药物在体内代谢后可能转化为活性更强的代谢物或降低毒性第二十六页，共105页。4、从药物的临床毒副作用的观察中发现先导化合物药物对机体有多种药理作用，用于治疗的称治疗作用其他的作用通常称为毒副作用第二十七页，共105页。药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用可从已知药物的毒副作用出发找到新药或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药从磺胺的副作用得到新药第二十八页，共105页。5、由药物合成的中间体作为先导化合物6、随机筛选和偶然发现先导化合物7、通过组合化学的方法得到先导化合物在1980s初，新药研究的思路组合化学（CombinationalChemistry）对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库进行同步的合成和筛选第二十九页，共105页。组合化学的化合物库将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组合如氨基酸、核苷酸、单糖等得到大量具有结构多样性的特征分子被称非合理药物设计（IrrationalDrugDesign）其研究策略完全不同于合理药物设计第三十页，共105页。高通量筛选

酶、受体、离子通道等做药物作用的靶标建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选自动化操作系统可以实现大数量、快速、微剂量的筛选组合化学能否实施的一个关键第三十一页，共105页。组合化学+高通量筛选构建大量不同结构的化合物库不进行混合物的分离通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物再确定活性化合物的结构对无活性的化合物不做分离、结构确证节约大量的人力物力第三十二页，共105页。二、先导化合物的优化1、优化的一般方法（1）剖裂：对结构比较复杂的先导化合物，剖裂成数个亚结构，既分子剪裁，通过合成和构效关系的研究，可以优选出简化结构的先导化合物。（2）拼合和孪药将两种药物的药效团经共价键结合成单一分子，又称孪药。第三十三页，共105页。（3）局部修饰同系物变换：先导化合物中烷基链的延长或缩短，得到高或低同系物，是最常用的设计方法。开环：先导化合物含有环系时，可将环打开成链状类似物，也可将环缩小或扩环。闭环：将开链化合物环合。插烯原理：引入双键包括在饱和链上引入双键或形成插烯物。大基团的引入、除去或置换：在内源性活性物质的分子中引入大基团会使分子与酶或受体的相互作用受阻，造成生物活性的改变。改变基团电性：主要是诱导效应和共轭效应。第三十四页，共105页。2、生物电子等排体电子等排体元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性质亦相似扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子生物电子等排体具有相似的物理和化学性质，又能产生相似的生物活性的相同价键的基团有时这也被称作非经典的电子等排体第三十五页，共105页。(1)经典的生物电子等排体取代基团的形状，大小和外层电子构型大致相等，在组成基团的原子数，价键，不饱和程度以及芳香性等方面及其相似。第三十六页，共105页。（1）、一价电子等排体-卤素和XHn基团，X=C、N、O、S（2）、二价电子等排体-R-O-R’、R-NH-R’、R-CH2-R’、R-Si-R’（3）、三价电子等排体--N=、-CH=（4）、四价电子等排体-=C=、=N=、=P=第三十七页，共105页。(2)非经典的生物电子等排体取代基团的原子数可以不同，也不遵循经典的生物电子等排体的立体和电性规则，形状和大小的变化也较大，但保留了PKa值，静电势能，分子轨道等性质。第三十八页，共105页。（1）可替代性基团-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2（2）环与非环结构的替代多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用苯骈咪唑环替代保留了多巴胺激动活性第三十九页，共105页。（3）一般方法利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物对得到的化合物进行药理筛选得到比先导化合物更优的化合物或药物第四十页，共105页。雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置换西咪替丁的咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁它们的H2受体拮抗作用均比西米替丁强第四十一页，共105页。3、前药设计如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时称原来的药物为母体药物（ParentDrug）修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药（Prodrug）第四十二页，共105页。前药研究的目的利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到改善，但一般不增加其活性。增加药物的代谢稳定性提高作用选择性消除药物的副作用或毒性以及不适气味适应剂型的需要第四十三页，共105页。(1)增加药物的体内代谢稳定性羧苄青霉素对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯对酸稳定，可供口服，改善吸收第四十四页，共105页。雌二醇成酯雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效作用时间可持续数周第四十五页，共105页。(2)提高药物作用的选择性及疗效

如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。第四十六页，共105页。氮芥成环磷酰胺本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异第四十七页，共105页。肠道用药泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时达不到肠道下段，不能发挥作用乙酰化产物双酯酚汀则可口服，在肠道碱性水解生成母体药物发挥作用第四十八页，共105页。(3)消除苦味的前药苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故克服苦味的方法制剂上的糖衣法，胶囊制成具有生物可逆性的结构衍生物—药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉第四十九页，共105页。无味奎宁利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁适合于小儿应用第五十页，共105页。(4)增加水溶性的前药在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性，以利于注射给药倍他米松、地塞米松、氢化可的松等通过分子中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良好水溶性的盐类，可以制成针剂在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。第五十一页，共105页。4、软药设计“硬药”在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，以避免有害代谢物的产生“软药”容易代谢失活的药物使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用第五十二页，共105页。阿曲库铵（Atracuriun)

在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行Hoffmann消除链上的双酯可被血浆中的酯酶水解避免肌肉松弛药的蓄积中毒第五十三页，共105页。5、定量构效关系研究一般的构效关系的研究根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势定量构效关系用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化QuantitativeStructure-ActivityRelationships第五十四页，共105页。定量构效关系的建立在二十世纪六十年代Hansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法Hammett在三十年代提出，取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延的原则用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结构的关系第五十五页，共105页。（1)定量构效关系使用的参数试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系―1）生物活性参数―2）化合物的整体结合或局部结构产生的理化性质参数第五十六页，共105页。参数的获得需用化合物测定可根据已有数据进行计算可推算未合成的化合物的数据进行活性预测第五十七页，共105页。(3)定量构效关系方法的实施和应用第五十八页，共105页。近三十年来，发表的定量关系式已逾千个在预测等方面均取得了一定的成绩同源物的生物活性药物选择性药物代谢动力学的研究及了解药物作用机制第五十九页，共105页。3D-QSAR已具有X-射线结晶学数据的酶可通过计算机显示三维结构把抑制剂或底物与酶的活性部位结合以分子结合的图形与定量构效关系的研究相结合第六十页，共105页。三、计算机辅助药物设计

ProfileofComputer-AidedDrugDesign定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物它极大地推动了新药设计的发展随着计算机与生物科学的长足进步计算机辅助药物设计应运而生新药设计进入全新的阶段第六十一页，共105页。在二十世纪八十年代初期计算机辅助分子造型术该技术与合理药物设计相结合（RationalDrugDesign）发展成现总称为计算机辅助药物设计的一大类方法新药研究的工具第六十二页，共105页。合理药物设计药物的活性是因一个药物的小分子（配体，Ligand）和另一个较大的分子受体（Receptor）或酶（Enzyme），相结合产生分子进入酶的特殊空穴（活性点），与酶结合可干扰酶的催化作用，影响代谢，使疾病得到治疗第六十三页，共105页。1、研究内容研究小分子和大分子的立体空间和化学结合作用早期用示意图和各种分子模型直观地表示小分子和大分子之间存在立体空间和化学结合作用第六十四页，共105页。计算机辅助分子造型术的优越性

在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型利用多年来计算化学（ComputerChemistry）的成果在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置得到蛋白质分子的三维结构的模型第六十五页，共105页。在屏幕上随心所欲地移动分子围绕假定的轴旋转翻转并移向某个部位可使特定的键转动可以计算分子的性质两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质研究分子间的相互作用，基团之间的结合等第六十六页，共105页。屏幕上随意处理利用图示化的技术，化学家可在显示器屏幕上随意剪裁连接建造组合分子使之适应所作用的大分子如：受体、酶和DNA第六十七页，共105页。现状与展望现在每项有一定规模的新药研究工作中，计算机辅助药物设计的研究都是一个基本的工作在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术，致力发展该技术第六十八页，共105页。第三节药物的化学结构与生物活性一、药物产生药效的决定因素及构效关系1、影响药物产生药效的主要因素有两个各方面药物到达作用部位的浓度药物与受体的作用第六十九页，共105页。2、药物作用的体内过程药物从给药到产生药效的三个阶段：药剂相（PharmaceuticalPhase）药物动力相（动力学时相）（PharmacokineticPhase）药效相（药效学时相）（PharmacodynemicPhase）第七十页，共105页。药物作用过程的三个阶段过程分类药剂相药物动力相药效相发生的过程（药物的变化）药物的释放吸收、分布、和消除（代谢和排泄）药物－受体在靶组织的相互作用研究目的优化处方和给药途径优化生物利用度优化所需的生物效应Absorption；Distribution；Metabolism；Excretion第七十一页，共105页。动力学时相药物分子的化学结构→理化性质→药物动力学行为→吸收、分布、蛋白结合、肾排泄、重吸收、肝肠循环、代谢范畴：药物从用药部位经随机运行达到最终作用部位的全过程。第七十二页，共105页。药物的体内过程第七十三页，共105页。3、药物的分类结构非特异性药物：药理作用受理化性质影响结构特异性药物：通过与受体生物大分子结合第七十四页，共105页。二、理化性质对药效的影响药物的化学结构及由结构所决定的理化性质：溶解度、分配系数、电离度、电子等排、官能团间距、和立体化学影响的过程：吸收、转运最终影响药效第七十五页，共105页。药物的吸收（1）药物的溶解度、分配系数对药物吸收的影响（2）药物的解离度对药物吸收的影响第七十六页，共105页。药物的分配系数对药物吸收的影响分配系数P（Partitioncoefficient）：药物的亲脂性和亲水性的相对大小主要取决于化学结构疏水性：芳香基、脂肪基、卤素；亲水性：氨基、羧基、羟基如增加X，lgP增加4~

20倍；增加CH2，lgP增加2

~

4倍；引入OH，lgP下降5~

150倍。

第七十七页，共105页。药物的解离度对药物吸收的影响第七十八页，共105页。pH分配假说

（Handerson公式）第七十九页，共105页。弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例pKa–pH[HA]%or[BH+]%[A-]%or[B]%399.910.09299.010.99190.919.09050.050.0-19.0990.91-20.9999.01-30.0999.91第八十页，共105页。结论弱酸外界pH低于pKa2个单位，则该药99％为分子态，沉淀完全外界pH高于pKa2个单位，则该药99％为离子态，溶解完全弱碱外界pH低于pKa2个单位，则该药99％为离子态，溶解完全外界pH高于pKa2个单位，则该药99％为分子态，沉淀完全第八十一页，共105页。由Handerson公式得出的经验规律胃中pH为1~1.5，故多数弱酸性药物（pKa3~7.5）在胃中以分子态存在，易于吸收。如阿司匹林（pKa3.5）为弱酸，在胃中99%以分子态存在，故只在胃中吸收；肠道pH为7~8，故多数弱碱性药物（pKa7.5~10）在肠道吸收。如可待因（pKa8.0），胃中多以离子态存在而不吸收，只在肠道吸收；酸碱性很弱的药物或中性分子，在体内多以非离子型存在，故易吸收而产生全身作用；而季铵碱或两性药物，在胃肠道不易吸收，故一般作为胃肠道用药或外用。第八十二页，共105页。酸（碱）性药物的生物活性与环境pH的关系第八十三页，共105页。体液pH的影响生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。如巴比妥类药物中毒，可口服NaHCO3

使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。体液pH的影响生理情况下，细胞内外液pH稍有差别，细胞内液pH7.0，细胞外液pH7.4，因此弱酸性药物在细胞外液解离增多，易导致自胞内向胞外转运。弱碱性药物则相反。临床上有利用此性质促使某些弱酸性药物加速排泄。如巴比妥类药物中毒，可口服NaHCO3

使血液和体液碱化，可加速巴比妥类由脑细胞向血浆转运，进而自尿液排泄。第八十四页，共105页。三、药物与受体作用的构效关系1、药物的基本结构或药效团药物分子与受体结合产生药效作用的官能团及其组合扩展到发挥特异生物活性所必需的最基本的结构第八十五页，共105页。药效团分为两种类型一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构另一类是化学结构差异较大，但可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用第八十六页，共105页。2、电子云密度受体上存在的各种极性基团造成电子云密度的分布不均匀药物分子的电子云密度分布正好和受体或酶相适应，不同电荷间的静电引力有利于形成比较稳定的药物-受体或药物-酶复合物。第八十七页，共105页。3、取代基效应药物结构中官能团的改变使药物分子的理