认识碳青霉烯类抗生素-新品-比阿培南

碳青霉烯类抗生素亚胺培南、美罗培南、比阿培南(新)温建东2014年9月2日撰写完成时间：20140902第一页，共42页。主要内容碳青霉烯类抗生素发展史碳青霉烯的作用机理细菌的耐药机制亚胺培南、美罗培南、比阿培南的区别第二页，共42页。碳青霉烯类抗生素发展史第三页，共42页。碳青酶烯的发展史

Thienamycin硫霉素(1976)

(Streptomycescattleya链霉菌)第四页，共42页。

Imipenem亚胺培南(n-formimidoyl)(1977)1985

(derivativeofthienamycin硫霉素的衍生物)Meropenem美罗培南(1984)1994Ertapenem(1989)2002Panipenem（帕尼培南）(1994，Japan)Biapenem（比阿培南）（2002，Japan）Doripenem（多尼培南）（Japan）BMS-181139碳青霉烯的发展史

（静脉给药）第五页，共42页。目前在中国上市的碳青霉烯第一代：

亚胺培南/西司他丁，商品名泰能，

1985年首次在美国上市，美国默沙东开发帕尼培南/倍他米隆，商品名克倍宁，

1994年首次在日本上市，日本三共开发第二代：

美罗培南，商品名美平，

1994年首次在意大利上市，日本住友开发，

国产的为深圳海滨生产的倍能比阿培南，

2002年首次在日本上市，日本明治，

国产的有两家，一家为天册，另一家为先声的安信第六页，共42页。母核结构碳青霉烯类、青霉素类与头孢类母核的比较吡咯环

（bǐluò）噻唑环

（sāizuò）噻嗪环（saìqín）碳青霉烯类青霉素类头孢类第七页，共42页。碳青霉烯类的母核结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，C2与C3之间存在不饱和双键;其6-位羟乙基侧链为反式构象。研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β－内酰胺酶高度的稳定性。对头孢菌素耐药菌仍可发挥优良抗菌作用。

第八页，共42页。侧链取代基对抗菌活性的影响：X为H原子时，药物容易被肾脱氢肽酶DHP-1降解，降解后产生肾毒性；X为1β-甲基增加药物对DHP-1的稳定性，降低了肾脏的水解,从而降低肾毒性R位影响药物的神经毒性和抗G-的活性。R碱性越强，神经毒性越强，R碱性越弱，神经毒性越弱，抗G-菌活性越强第九页，共42页。如何区分一代和二代碳青霉烯？亚胺培南帕尼培南美罗培南比阿培南第一代碳青霉烯,无1-beta甲基第二代碳青霉烯增加1-beta甲基第十页，共42页。不同碳青霉烯类结构比较第十一页，共42页。第十二页，共42页。碳青霉烯类的作用机理第十三页，共42页。作用机理与细菌细胞壁内膜的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，干扰细菌细胞壁粘肽的合成，是细菌细胞壁缺损，导致细菌膨胀、溶解、死亡。人类细胞没有细胞壁，

β内酰胺药对人体毒性极小。青霉素对大肠杆菌的作用

第十四页，共42页。抗生素与内毒素释放内毒素是革兰氏阴性菌细胞外膜上的类脂多糖成分（lipopolysacchaide,LPS)，是革兰氏阴性菌的主要抗原性及致病成分。第十五页，共42页。全身炎性反应综合症（SIRS）

内毒素（LPS释放）脓毒血症（SEPSIS）多器官功能障碍综合症（MODS）G-革兰氏阴性菌感染抗生素第十六页，共42页。大肠杆菌的形态与PBPs的关系PBP-1a/1b细菌的延伸，细菌的快速死亡和裂解

PBP-2PBP-3维持细菌形态和形成中隔PBP-2形成圆形、易破裂的原生质细菌PBP-3形成细丝状（丝状体）细菌第十七页，共42页。抗生素对PBPs的选择性亲和力---

内毒素/细胞因子的释放第十八页，共42页。亚胺培南对PBP2亲和力较强，因而内毒素释放最低。比阿培南主要与PBP1，2和4结合，导致球状体生成,因而内毒素释放量低。美罗培南由于对PBP3选择性较高导致丝状体生成,释放高水平内毒素。抗生素对PBPs的选择性亲和力---

内毒素/细胞因子的释放内毒素释放水平：亚胺培南<比阿培南<美罗培南第十九页，共42页。

AntibioticMolwta

PermeabilitycoefficientPz

＊10-6cm/s)bat50M

抗生素分子量渗透系数实验编号比阿培南3502.03+0.453帕尼培南3390.81+0.203美罗培南3840.85+0.213亚胺培南2992.33+0.334头孢他啶5470.40+0.103比阿培南对铜绿假单胞菌外膜渗透速度更快JInfectChemother(1999)5:168-170比阿培南=亚胺培南>美罗培南=帕尼培南>头孢他啶第二十页，共42页。起效更快，初始杀菌能力强于美罗培南浓度在20uM下，对于铜绿假单胞菌PAO1株，在最初的一个小时内，比阿培南使活菌数降低超过2个log，而美罗培南活菌数数量降低少于0.5log。图:碳青霉烯类和头孢类对铜绿假单胞菌PAO1初始杀菌活性比较日本化学療法学会雑誌2005，JANE,(53),1~4第二十一页，共42页。与亚胺、美罗培南相比，比阿培南受接种效应影响更小几种碳青霉烯治疗铜绿假单胞菌TH-4665感染的小鼠肺炎模型接种效应影响比较A:接种量(LogCFU/lung):5.83(感染后2小时),比阿培南与对照组比较*P<0.05B:接种量(LogCFU/lung):6.84(感染后2小时),比阿培南不受接种影响,与亚胺培南,美罗培南比较有显著差异**P<0.05日本化学療法学会雑誌JUNE2004,304-309第二十二页，共42页。什么叫接种效应105CFU/ml相当于轻中度感染107

CFU/ml相当于重度感染第二十三页，共42页。什么叫接种效应“接种效应小”对临床有什么意义？

抗菌药物对某一细菌的MIC随细菌的接种数量增加而明显升高的现象称为接种效应。实验室里，常用浓度为105CFU/ml的接种物进行微生物液体培养基测定。但是临床中，菌血症患者体内的病菌浓度一般为103–104CFU/ml，组织感染的病菌浓度为105–107CFU/ml，脑膜炎的病菌浓度为107–108CFU/ml。严重感染时体内的菌量较多，接种物效应明显的抗生素临床疗效可能受到影响，所以三、四代头孢对产ESBL细菌即使体外敏感，体内治疗感染的疗效可能不太可靠第二十四页，共42页。耐药机制第二十五页，共42页。抗菌谱MRSA、屎肠球菌、嗜麦芽寡养单胞菌碳青霉烯类G+G-需氧菌厌氧菌产ESBLs酶产AmpC酶同时弱第二十六页，共42页。临床常见的细菌：G+金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属等G-铜绿假单胞菌不动杆菌属大肠埃希氏菌肠杆菌属克雷白氏菌属流感嗜血杆菌厌氧菌脆弱拟杆菌属消化链球菌属酸杆菌属产气荚膜梭菌卟啉单胞菌属艰难梭菌普氏菌属等分为三类：革兰氏阴性菌（G-),革兰氏阳性菌（G+)、厌氧菌第二十七页，共42页。抗菌能力比较G+亚胺培南>帕尼培南>厄他培南>美罗培南G-比阿培南>美罗培南>厄他培南>帕尼培南>亚胺培南

铜绿假单胞菌：多尼培南>比阿培南>美罗培南>亚胺培南

厌氧菌：比阿培南>美罗培南>亚胺培南厄他培南对产ESBL和AmpC肠杆菌作用最强泰吡培南酯抗MRSA最强

第二十八页，共42页。2006~2007Mohnarin报告:革兰阴性菌分布革兰阴性菌中分离量前4位分别是：大肠埃希氏菌（28.0%）---简称“大肠”铜绿假单胞菌（18.3%）---又称“绿脓杆菌”肺炎克雷伯菌（14.1%）---简称“肺克”鲍曼不动杆菌（10.2%）---简称“鲍曼”2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测（Mohnarin）报告。2007年8月临床细菌感染中60%以上的是G-，仅40%的是G+第二十九页，共42页。

肠杆菌科细菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期(3051)(357)(2118)(208)(1143)(22)第三十页，共42页。

非发酵革兰阴性杆菌对三种碳青霉烯的敏感性中国抗感染化疗杂志2002年3月30日第二卷第一期(1790)(169)(1365)(142)(323)第三十一页，共42页。铜绿假单胞菌的问题院内获得性呼吸机相关性肺炎的首位病因引起的菌血症死亡率70%所有广谱抗菌素对其耐药已升高至20~37%第三十二页，共42页。耐药机制孔道丢失

俗称细菌“穿衣服”了，药物进不去产生外排泵

将进入细菌体内的药物又泵到体外产生碳青霉烯酶

产酶后，将药物分解了第三十三页，共42页。

AdaptedwithpermissionfromLivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.比阿培南和美罗培南由此进入美罗培南被泵出细胞外，但比阿培南不受影响主动泵出系统流出通道(OprM)外膜胞浆周围间隙连接脂蛋白(MexA)胞浆膜流出泵系统

(MexB)膜孔蛋白

比阿培南不受外排系统过表达的影响,更低耐药外排泵MexAB-OprM过表达：第三十四页，共42页。交叉耐药的机制：假单胞菌属MexAB-OprM主动泵出系统可以产生对美罗培南的耐药：主动泵出是最常见的耐药机制喹诺酮诱导的外排泵表达会导致细菌对美罗培南交叉耐药，因此使用过喹诺酮类药物的重症感染病人加用美罗培南时要谨慎，但是比阿培南不受此影响美罗培南自身也会激活外排泵系统,进而导致细菌对其他药物耐药，如氟喹诺酮、青霉素、头孢菌素、大环内酯和磺胺亚胺培南对假单胞菌属敏感性较低，已不作推荐KohlerTetal.ClinMicrobiolInfect2001;7(Suppl5):7-10.LivermoreDM.ClinInfectDis2002;34:634-640.第三十五页，共42页。亚胺培南、美罗培南、比阿培南的区别第三十六页，共42页。三者的区别亚胺培南美罗培南比阿培南区分第一代第二代第二代敏感菌侧重方面G+

G-；铜绿假单胞菌不动杆菌属G-；铜绿假单胞菌不动杆菌属；厌氧菌内毒素影响最轻容易轻微起效时间

（渗透速度）很快一般很快肾毒性有低无神经毒性有轻微几乎没有接种效应轻微中等最小最大日用量4g（1gq6h）6g（2gq8h）1.2gbid第三十七页，共42页。全球第一个上市，第一代碳青霉烯产品优势：成功的在医生心目中建立了重症感染时重锤猛击的概念，临床应用超过15年，医生使用经验丰富。

产品弱势：

1、由于是第一代碳青霉烯，对肾脱氢肽酶不稳定，需要复方使用，跟其它碳青