跨学科-肾科糖尿病肾病临床风险因素探寻与管理-20141218

目录糖尿病肾病的风险因素探寻糖尿病合并肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值第一页，共29页。胰岛素抵抗和β细胞功能障碍肥胖高血糖线粒体ROS葡萄糖依赖性路径晚期糖基化多元醇氨基己醣蛋白激酶C血脂异常AGE形式生长因子TGF、VEGF促炎性细胞因子IL-1、IL-6、TNF氧化应激全身性高血压肾小球性高血压肾小球系膜扩张肾小球系膜细胞增殖GBM增厚足细胞变性肾血管调节受损血管收缩剂AngII、ET-1入球小动脉出球小动脉↑PGC肾小球毛细血管PT传入血管扩张剂ANP、NO、激肽、COX和代谢产物致密斑信号管球反馈AGE，晚期糖基化终产物；AngⅡ，血管紧张素-2；ANP，心房利钠肽；COX，环氧合酶；ET-1，内皮素-1；GBM，肾小球基底膜；IL，白细胞介素；NO，一氧化氮；PGC，肾小球毛细血管血压；PT，近曲小管；ROS，活性氧；T2DM，2型糖尿病；TGF，转化生长因子；TNF，肿瘤坏死因子；VEGF，血管内皮生长因子糖尿病患者肾病的发病机制：

代谢紊乱、血液动力学改变和炎症因子的共同作用MuskietMH,etal.NatRevNephrol.

2014Feb;10(2):88-103.

第二页，共29页。T2DM患者肾功能下降多种决定因素一项使用Logistic回归模型，探索伴CKD

(n=1469)或不伴CKD(n=2385)的患者，10年的严重肾功能减退与其相关决定因素比值比的研究GoderisG,etal.BMJOpen.2013;3:e004029.CKD,慢性肾脏疾病;DBP,舒张压;HbA1c,;糖化血红蛋白；NCD,,numberofcertaindrops(certaindrop,decreaseinyear-on-yearMDRDvalue>10mL;MDRD,ModificationofDietinRenalDisease）;T2D,2型糖尿病*参照组年龄40–65years.†若处方≥3年，则纳入CKD无CKD比值比95%CI比值比95%CI年龄66–80*0.550.36–0.850.850.61–1.18年龄>80*0.410.25–0.671.020.63–1.66男性1.731.25–2.381.010.74–1.38HbA1c(%)1.31.13–1.561.21.1–1.4他汀*†0.690.50–0.960.680.48–0.95NCD2.311.96–2.721.691.43–1.98DBP(mmHg)0.970.94–1.0––第三页，共29页。糖尿病指南推荐所有2型糖尿病患者自诊断开始,1型糖尿病诊断后5年，每年需进行CKD筛查1,2检测包括:1尿样检测白蛋白/肌酐比值，血清肌酐检测计算eGFR所有糖尿病成人患者需每年检测血清白蛋白

2CKD诊断标准1,3:肾脏结构或功能异常持续超过3个月肾脏损伤标志：白蛋白尿,尿沉渣异常,血清电解质异常,肾脏影像学异常,肾脏组织学异常,肾移植肾功能异常–肾小球滤过率(GFR)<60ml/min/1.73m2微量蛋白尿：≥30mg白蛋白/g肌酐显性蛋白尿：≥300mg白蛋白/g肌酐1.AACEDiabetesMellitusClinicalPracticeGuidelinesTaskForce.EndocrPract.2007;13(suppl1):1–68.2.AmericanDiabetesAssociation.DiabetesCare.2010;33(suppl1):S11–S61.3.KidneyIntSuppl.2013;3:5–14CKD,慢性肾病;eGFR,估计肾小球滤过率;UACR,尿白蛋白/肌酐比值糖尿病患者需常规进行肾脏疾病筛查第四页，共29页。糖尿病肾病的启动和促进因素DKD的启动因素1高血糖易感基因*DKD促进因素1高血糖高血压血脂异常胰岛素抵抗吸烟促凝状态糖尿病长病程*贫血种族/西化生活方式*性别*年龄*蛋白尿

1.MacIsaacRJ,etal.AmJKidneyDis.2014;63(2suppl2):S39–S62.

2.AminAP,etal.AmJKidneyDis.2013;61(4suppl2):S12–23.DKD,糖尿病肾病;eGFR,估计肾小球滤过率;ESRD,终末期肾病

*Irreversibleriskfactors.糖尿病患者中,eGFR较低和蛋白尿分别与死亡率及糖尿病肾病进展为ESRD独立相关，且具有较强的协同作用

2第五页，共29页。微量白蛋白尿

并非DKD进展的早期一致性预测因子晚期糖尿病肾病的诊断需依据蛋白尿发生和/或标志GFR降低的血清肌酐改变1,2

由于存在个体高度变异性，这些早期检测均不可靠微量白蛋白尿为糖尿病肾病的预测标记物1然而，微量蛋白尿的非特异性和高变异性，因此用其预测早期肾功能下降并不令人满意2–4并非所有存在微量白蛋白尿的患者均会进展到CKD患者可能恢复至正常白蛋白尿肾脏功能减退的患者可能不伴随明显微量白蛋白尿病史1.WangC,etal.BiomarkerRes.2013;1:9.

2.GoodDM,etal.MolCellProteomics.2010;9:2424–2437.

3.MerchantML,etal.KidneyInt.2013;83:1177–1184.

4.MehtaS,etal.CurrBiomarkFind.2013;3:67–78.CKD,慢性肾病;DKD,糖尿病肾病

GFR,肾小球滤过率.需要糖尿病肾功能减退的精确标记物2,3第六页，共29页。纤维化为伤口愈合和修复的过程的一部分，成人的组织修复需要炎症肾脏纤维化是进展性肾脏疾病常见的最终结局控制过度炎症反应可抑制肾脏进行性纤维化1.KanasakiK,etal.FrontEndocrinol(Lausanne).2013;4:7.细胞内部环境改变(缺氧，高血糖，整联蛋白相互作用，活性氧化因子产物)，不同细胞来源的促纤维化炎性细胞因子(巨噬细胞，淋巴细胞和受损的肾小管上皮细胞)导致成纤维细胞的活化，从而启动和维持纤维化的过程巨噬细胞纤维组织母细胞促纤维化细胞因子tPA淋巴细胞成肌纤维细胞促纤维化细胞因子活化肾小管上皮细胞受损促纤维化细胞因子环境因素组织缺氧高糖整合互动活性氧炎症，肾间质纤维化风险标记物第七页，共29页。尿蛋白组学是评估DN的合理方法蛋白组学

评估‘蛋白组学’,包括特定部位的所有蛋白和多肽1开放调查，如：无假说驱动或直接有单个靶分子驱动人体的尿蛋白组学已被广泛研究

2

尿生物标记物来源丰富从肾小球滤过，肾小管分泌和肾脏脱落的上皮细胞，exosomes及精囊的分泌物的尿蛋白和多肽1.MehtaS,etal.CurrBiomarkFind.2013;3:67–78.

2.GoodDM,etal.MolCellProteomics.2010;9:2424–2437.CTGF,结缔组织生长因子;DN,糖尿病肾病;KIM-1,肾损伤分子-1;L-FABP,肝脏脂肪酸结合蛋白;MCP-1,单核细胞趋化蛋白-1;NGAL,嗜中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白;TGF,转化生长因子尿蛋白组学是评估糖尿病肾病的非侵入性检测方法1

蛋白组学随时间改变1依赖于蛋白质分离和质谱技术1,2

糖尿病肾病的尿生物标记物的来源1通透性增加蛋白胱抑素C免疫球蛋白转运足细胞肾小管间质损害KIM-1NGALL-FABP视黄醇结合蛋白MCP-1细胞外基质TGF-CTGFIV型胶原纤维连接蛋白上皮-间质转化纤连蛋白基质金属蛋白酶-平滑肌肌动蛋白第八页，共29页。Zürbigetal(2012)1

应用CKD-273分类糖尿病肾病，评估了其对监测早期肾脏损害的作用11型糖尿病n=16,2型糖尿病n=19，白蛋白尿正常CKD-273评分与CKD显著相关胶原蛋白片段可作为大量白蛋白尿进展3-5年前的尿生物标记物1.ZürbigP,etal.Diabetes.2012;61:3304–3313.

2.AndersenS,etal.BMCNephrol.2010;11:29.CKD,慢性肾病CKD-273,基于273尿生物标记物分类，具有CKD的高度特异性和敏感性胶原蛋白的变化可作为诊断及以预防/延缓糖尿病肾病进展为目的干预性治疗的靶点2CKD-273诊断大量白蛋白尿（4.9年）的时间较微量白蛋白尿（3.4年）较早

(p=0.016)1CKD273-classifiermicroalbuminuriaYearspriortoonsetofmacroalbuminuria-10-8-6-4-20381712,06439073826390612,06138163809,381212,059381912,0631990391412,0573908380912,06412,06338173908390612,0593826,12,0633907,12,061381239141990381912,057CKD273-分类标记微量白蛋白尿大量白蛋白尿发病前的年数胶原蛋白已成为主要的尿生物标记物第九页，共29页。DN肾小球损伤的生物标记物

标记物T1DT2DPriortoMAPredictsMAUAERCV风险转铁蛋白++++++IV型胶原++++纤维连接蛋白+++层粘连蛋白++++/-GAGs++++/-+IgG+++++血浆铜蓝蛋白++++L-PGDS+++++IgM+++Cohen-BucayA,etal.IntJNephrol.2012;2012:146987.CV,心血管;DN,糖尿病肾病;GAG,黏多糖;

Ig,免疫球蛋白L-PGDS,脂质运载蛋白型前列腺素D合成酶;

MA,微量白蛋白尿T1D,1型糖尿病;T2D,2型糖尿病;

UAER,尿白蛋白排泄率第十页，共29页。尿L-FABP可提示DN的进展PanduruNM,etal.DiabetesCare.2013;36:2077–2083.所有值经U肌酐校正DN,糖尿病肾病;L-FABP,肝型脂肪酸结合蛋白.CONN=208NORMN=1549MICRON=334MACRON=363NORMOMICROMACROLN(LFABP/uCrea)-10-8-6-4-2024-10-8-6-4-2024LN(LFABP/uCrea)未进展进展第十一页，共29页。其它具有潜在预测意义的尿蛋白脂联素11.KopfS,etal.ActaDiabetol.2014;51:479–489.

2.KrolewskiAS,etal.DiabetesCare.2012;35:2311–2316.

3.PanduruNM,etal.DiabetesCare.2013;36:2077–2083.CKD,慢性肾病;eGFR,估计肾小球滤过率;

ESRD,终末期肾脏疾病;L-FABP,.肝型脂肪酸结合蛋白血清脂连蛋白是一种抗炎标志物，且在糖尿病时降低尿排泄的高分子量脂联素(并非总体的脂联素)是2型糖尿病肾功能损伤的独立预测因子1尿L-FABP是糖尿病肾病进展的全程独立预测因子广泛接受的检测肾小球损伤的尿标记物，反映近端小管的功能紊乱基于光抑素计算的eGFR的CKD分级

可改善基于肌酐估算的eGFR分级的ESRD风险分层

2胱抑素C和

微球蛋白L-FABP3第十二页，共29页。血浆生物标记物：

超越尿液标记物的预测信息？正在进行一些血浆蛋白质组学定性差异的研究同尿蛋白组学的研究一样，这些研究的目的是发现肾功能不全的肽生物标记物血浆生物标记物可提供除尿生物标记物以外的独立或额外预测价值激肽释放酶激肽原系统的血浆蛋白成分或可作为伴微量白蛋白尿的1型糖尿病患者糖尿病肾病的早期预测因子1促炎性细胞因子对2型糖尿病的发展存在影响，正在研究其在糖尿病肾病中的作用1.MerchantML,etal.KidneyInt.2013;83:1177–1184.第十三页，共29页。血浆TNF1和TNF2

受体

预测2型糖尿病ESRD410例肾功能正常T2DM患者的研究，探索了系统性炎症，内皮功能障碍和TNF信号路径的血浆标记物

1仅TNF1和TNF2受体与ESRD有关TNF2受体的预测能力较TNF1低

TNF1受体在有/无蛋白尿的患者中均具有强预测价值

TNF1受体预测ESRD超过临床其它变量

证据支持FGF-23,作为TNF1受体水平的指标,与T2DM的ESRD的风险相关2TNF1和TNF2受体的预测效果，在T1DM无蛋白尿的患者

亦可观察到3

1.NiewczasMA,etal.JAmSocNephrol.2012;23:507–515.

2.LeeJE,etal.PloSOne.2013;8:e58007.

3.GohdaT,etal.JAmSocNephrol.2012;23:516–524.ESRD,终末期肾病;FGF-23,成纤维细胞生长因子23;

T1D,1型糖尿病;T2D,2型糖尿病;TNF,肿瘤坏死因子Fig.根据基线TNF1受体水平分层的2型糖尿病患者发生ESRD的累积风险(四分位)(12-年随访)1蛋白尿TNFR1Q1-3TNFR1Q4Follow-up(years)无蛋白尿TNFR1Q1-3TNFR1Q4Follow-up(years)累积ESRD的风险(%)累积ESRD风险(%)AB第十四页，共29页。目录糖尿病肾病的风险因素探寻糖尿病合并肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值第十五页，共29页。T2DM合并CKD患者的血糖控制挑战外源性胰岛素常由肾脏降解肾脏疾病与胰岛素抵抗相关，且晚期CKD可减少胰岛素的降解尽管清除率更低，肾脏疾病患者通常需要更高的胰岛素剂量常见的口服治疗药物主要通过肾脏清除这些药物用于治疗T2DM合并肾功能不全患者时，需避免副作用发生中-重度CKD患者(3–5期）的风险最高NephrolTher.2012Jun;8(3):135-40.CKD,慢性肾病;T2DM,2型糖尿病.第十六页，共29页。T2DM合并CKD患者的血糖检测亦存在挑战CKD患者的HbA1c

与血清葡萄糖水平并不一致1HbA1c

目标可作为T2DM合并肾脏疾病的患者的管理目标，但是需结合血清葡萄糖水平来观察1,2HbA1c

的精确检测可被以下因素混杂:红细胞寿命降低，输血，溶血，血红蛋白的氨基甲酰化以及酸中毒11.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60:850–886.

2.NephrolTher.2012Jun;8(3):135-40..CKD,慢性肾病;HbA1c,糖化血红蛋白

T2DM,2型糖尿病第十七页，共29页。肾病进展增加心血管疾病和死亡风险AlanS.Go,etal.NEnglJMed2004;351:1296-305.全因死亡和心血管事件风险增加45-5930-4415-29<15肾小球滤过率(ml/min/1.73m2)一项研究入选来自某大型集成卫生保健系统的1120295例人群，人选人群未接受透析治疗或肾脏移植。评估人群的纵向肾小球滤过率，并评价肾小球滤过率与死亡、心血管疾病和住院风险的多方面相关性第十八页，共29页。肾功能不全易导致口服降糖药在体内的蓄积NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012Nov;60(5):850-86.肝脏口服降糖药代谢代谢产物肾脏排泄胆汁、肠道对于主要经肾脏排泄的药物(如部分磺脲类、二甲双胍)，当肾功能不全时，肾小球滤过率下降，排泄途径受阻，易造成药物或其代谢产物在体内蓄积，导致低血糖、乳酸酸中毒等不良反应代谢，或以原型药物排泄原型药物排泄第十九页，共29页。随着肾功能减退，二甲双胍和SU类使用明显受限KoroCE,etal.ClinTher..2009;31(11):2608-17.药物使用百分比(%)NHANESⅣ调查1999年-2004年间，1462例年龄≥20岁的2型糖尿病患者，通过样本例数推算的全国用药患者比例第二十页，共29页。2013中国糖尿病指南：

糖尿病肾病患者的治疗的临床需求2013年版中国2型糖尿病防治指南有效安全药物经肾排泄少第二十一页，共29页。目录糖尿病肾病的风险因素探寻糖尿病合并肾病患者面临的挑战和临床需求肠促胰素(DPP-4抑制剂)在糖尿病肾脏中的潜在价值第二十二页，共29页。肠促胰素阻断糖尿病肾病发生和进展MuskietMH,etal.NatRevNephrol.

2014Feb;10(2):88-103.

GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂肾小球性高血压全身性高血压代谢综合征糖尿病肾病噻唑烷二酮类高血糖二甲双胍，磺脲类，噻唑烷二酮类，胰岛素GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂细胞因子和生长因子DPP-4，二肽基肽酶-4第二十三页，共29页。DPP4抑制剂在糖尿病合并

RI/CKD患者中的应用DPP4i可降低肠促胰素如GLP1的降解，并同时降低空腹血糖和PPG1大多数DPP4抑制剂通过肾脏清除，因而肾功能不全可增加DPP4i及其活性代谢产物的暴露2

利格列汀是一个例外，它主要通过肝胆系统清除3,4DPP4抑制剂在肾功能不全患者中的应用证据表明，DPP4i是CKD患者的适宜治疗选择21.NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012;60:850–886.

2.RamirezG,etal.EndocrPract.2013;19:1025–1034.

3.Tradjenta®USPI.

4.Trajenta®EUSmPC.CKD,慢性肾病;DPP4,二肽基肽酶-4;

GLP1,胰高血糖素样肽1;PPG,餐后血糖;

RI,肾功能不全第二十四页，共29页。利格列汀是第一个主要通过胆汁和肠道排泄的DPP-4抑制剂，无需根据肝肾功能调整剂量1.LinagliptinUSPI2.VincentSHetal.DrugMetabDispos.2007;35(4):533–5383.HeH,etal.DrugMetab.Dispos.200937(3):545–5544.SaxagliptinUSPI5.ChristopherRetal.ClinTher.2008;30(3):513–527.经肾脏排出的比例其他DPP-4抑制剂均主要经肾脏排出其他DPP-4抑制剂均需要在肾功能受损时调整剂量，或不推荐用于肾功能受损患者。可能需要和药物相关的肾脏监控主要通过胆汁和肠道排出*无需剂量调整无需额外的药物使用监控160-71阿格列汀5沙格列汀4维格列汀3西格列汀287利格列汀1*目前全球上市的DPP-4抑制剂数据来自多个临床研究，包括代谢产物和未变化的药物；单剂量给药后排出的[14C]标记的药物%%%%%第二十五页，共29页。

Source:Graefe-ModyU,etal.DiabetesObesMetab.2011;13:939–946.暴露增加1倍参考线(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)>8050to≤8030to≤50<30<30透析治疗肾功能受损组肌酐清除率1

(mL/min)与肾功能正常相比暴露倍数利格列汀ESRD重度中度轻度正常(n=8)(n=8)(n=8)(n=8)(n=8)>80>50to≤80>30to≤50<30透析治疗肾功能受损组肌酐清除率1

(mL/min)与肾功能正常相比暴露倍数沙格列汀2ESRD重度中度轻度正常(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)(n=6)>8050to≤8030to≤50<30透析治疗肾功能受损组肌酐清除率1

(mL/min)与肾功能正常相比暴露倍数西格列汀ESRD重度中度轻度正常肾功能受损组与肾功能正常相比暴露倍数维格列汀3正常重度轻度中度ESRD1.肌酐清除率使用Cockcroft-Gault公式计算2.90％置信区间缺失3.维格列汀:病人数量，90％的置信区间和肾功能损害的定义是否是根据肌酐清除率计算信息缺失.利格列汀在肾功能受损的患者中暴露水平

与肾功能正常者相似第二十六页，共29页。2012ADA／EASD推荐：DPP-4抑制剂中

仅有利格列汀应用于CKD患者无需调整剂量Mostinsulinsecretagoguesundergosignificantrenalclearance(exceptionsincluderepaglinideandnateglinide)andtheriskofhypoglycemiaisthereforehigherinpatientswithchronickidneydisease(CKD).Formostoftheseagentsextremecautionisimperativeatmoreseveredegreesofrenaldysfunction.Glyburide(knownasglibenclamideinEurope),whichhasaprolongeddurationofactionandactivemetabolites,shouldbespecificallyavoidedinthisgroup.Pioglitazoneisnoteliminatedrenally,andthereforetherearenorestrictionsforuseinCKD.Fluidretentionmaybeaconcern,however.

AmongtheDPP-4inhibitors,sitagliptin,vildagliptin,andsaxagliptins