那彦群-前列腺癌幻灯5-廖会

辅助治疗

间断性内分泌治疗

雄激素最大限度阻断

根治术前新辅助治疗

康士得150mg单剂治疗第一页，共52页。雄激素最大限度阻断第二页，共52页。MAB疗法的理论基础睾丸和肾上腺都可以产生雄激素药物和手术去势方法都只能断绝雄激素的一个来源，即来自睾丸的雄激素，肾上腺仍能向血液循环中分泌雄激素药物或手术去势再加上抗雄激素药物治疗（即雄激素全阻断，MAB）则能同时抑制来自睾丸和肾上腺的雄激素的作用已经对MAB疗法进行了大量研究，但这种方法仍然有很多争议第三页，共52页。MAB的理论基础肾上腺雄激素外周细胞脂肪肌肉血液循环肾上腺LHACTHLHRHCRH睾丸间质

细胞下丘脑脑垂体反馈调控第四页，共52页。DAPROCA86:研究设计晚期前列腺癌(M0,M1)随机分组‘诺雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg+氟他胺

(n=129)双侧睾丸切除术(n=133)Iversenetal1993第五页，共52页。DAPROCA86:总生存率010203040506070020406080100p=0.49时间(月)生存病例%‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg

+氟他胺(n=133)睾丸切除术(n=129)Iversenetal1993第六页，共52页。EORTC30853试验:研究设计已转移(M1)前列腺癌随机分组‘诺雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg+氟他胺(n=155)双侧睾丸切除术(n=155)Denisetal1998第七页，共52页。EORTC30853:总生存率0246810020406080100‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg

+氟他胺(n=155)睾丸切除术(n=155)时间(年)生存病例%Denisetal19987050301090第八页，共52页。IPCSG:研究设计晚期前列腺癌(M0,M1)(n=586)随机分组‘诺雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg(n=293)‘诺雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg+氟他胺

(n=293)Tyrrelletal2000第九页，共52页。IPCSG:总生存率‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg

+氟他胺(n=293)‘诺雷德’(戈舍瑞林)3.6mg(n=293)01234567891011020406080100时间(年)生存病例%p=0.172Tyrrelletal20003050709010第十页，共52页。MAB和单纯去势治疗的生存率荟萃分析风险比和95%可信限0.51.02.0MAB好

去势疗法好Bennett:氟他胺(n=4128)Debruyne:尼鲁米特(n=1191)Klotz:NSAA(n=5015)Caubet:NSAA(n=2357)Caubet:NSAA(n=1978)Caubet:NSAAPCTCG(n=3732)PCTCG:CPA(n=1661)PCTCG:尼鲁米特+氟他胺(n=6554)PCTCG:氟他胺(n=4803)PCTCG:尼鲁米特(n=1751)PCTCG:总体(n=8215)***********Klotzetal,submitted*2p<0.05;**2p<0.001第十一页，共52页。PCTCG荟萃分析最新的荟萃分析包括27项临床试验(n=8275)总的趋势证明MAB有提高生存率的效果MAB亚组分析说明，提高生存率的结果与所选用的抗雄激素药物有关:合用非类固醇抗雄激素药,氟他胺(2p=0.02)和尼鲁米特,死亡危险降低8%合用类固醇抗雄激素药CPA治疗，病人的死亡危险升高13%(2p=0.04)PCTCG2000第十二页，共52页。MAB结论5年生存率提高2-3%文献报告均为T3以上患者早期患者是否需要？？？第十三页，共52页。激素新辅助治疗的作用

第十四页，共52页。理论基础缩小肿瘤，改善肿瘤分期：放射治疗前应用根治性前列腺切除术前应用

增加治愈的几率第十五页，共52页。根治性前列腺切除术前的LHRHa新辅助治疗:研究摘要研究: Witjesetal1998Fourcadeetal1993Montironietal1999Bonoetal2000 PROSITMeyeretal1999Asoetal1997 Ausetal1998Glodenbergetal1996Klotzetal1997Labrieetal1994,1997 Vallaincourt1996Solowayetal1995,1997结果:PSA进展率无差别肿瘤临床分期改善，肿瘤缩小临床分期改善，切缘阳性明显减少

阳性切缘明显减少，PSA失败危险性降低肿瘤缩小,被膜外浸瑞减轻，切缘阳性率降低切缘阳性率显著降低肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低肿瘤缩小，被膜外浸瑞减少，切缘阳性率降低第十六页，共52页。Labrieetal,Urology1994;Urology44:29–37Labrieetal,Urology1997;Urology49:56–64根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗激素新辅助治疗(NHT)可改善疾病的分期(联合治疗组54%病人的肿瘤分期改善)161例男性在根治性前列腺切除术前用NHT治疗3个月，或者单纯手术手术切缘阳性率从33.8%降低到7.8%发病率和病死率均降低需要长期随访观察对生存率的影响第十七页，共52页。根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗Witjesetal,MolUrol1998;2:181–185(psa)无进展累计1.00单纯前列腺切除0.90.80.70.60.50.410203040506070(psa)术后出现进展的时间(月)前列腺切除+激素新辅助治疗第十八页，共52页。Montironietal,PatholResPract1999;195:201根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗

意大利PROSIT研究259例接受根治性前列腺切除术的前列腺癌患者手术前分别用激素新辅助治疗(NHT)3个月和6个月，并与不用NHT治疗的病人相比较NHT治疗3个月与不用

NHT治疗相比：无进展的病例较多(57%vs36%)手术切缘阴性的比例较高(69%vs42%)NHT治疗6个月的病人，上述两个指标均高于NHT治疗3个月的病人，无进展病例分别为67%和36%，手术切缘阴性率分别为92%和42%第十九页，共52页。Vaillancourtetal,AmJSurgPathol1996;20:86–93根治性前列腺切除术的激素新辅助治疗激素新辅助治疗可有显著的病理学改变:非恶性组织增多原位肿瘤减少包膜浸瑞减少手术切缘阳性率降低肿瘤体积缩小40%包膜浸瑞和手术切缘阳性病例都明显减少第二十页，共52页。放射治疗前的LHRHa新辅助治疗:研究摘要研究:Pilepichetal1995RTOG86-10Sheareretal1992Laverdiereetal1997Porteretal1997结果:显著提高无病生存率肿瘤缩小活检阳性率显著降低无病生存率升高第二十一页，共52页。激素新辅助治疗:结论放射治疗前

提高无病生存率肿瘤缩小活检阳性数减少无总生存率资料根治性前列腺切除术前

肿瘤缩小肿瘤分期改善手术切缘阳性数减少无生存率资料需要进一步研究第二十二页，共52页。新辅助治疗存在的问题增加手术难度，特别是腹腔镜手术随着术后辅助治疗的开展，新辅助治疗意义受到到挑战第二十三页，共52页。辅助治疗的作用第二十四页，共52页。辅助治疗的理论基础激素作为放射治疗和根治性前列腺切除术的辅助治疗，治疗的目标是盆腔淋巴结中未被检出的癌细胞，以及原始治疗区域以外的潜在病变。前列腺膀胱盆腔淋巴结激素辅助治疗前列腺肿瘤第二十五页，共52页。局部晚期前列腺癌的激素辅助治疗:

随机研究摘要研究:放射治疗的辅助治疗Bollaetal1997,1999 EORTC22863Pilepichetal1997 Lawtonetal1999 RTOG85-31Hanksetal2000 RTOG92-02Granforsetal1998

根治性前列腺切除术的辅助治疗Wirthetal1997 Messingetal1999 ECOG7887PrayerGalettietal2000总生存率和无病生存率显著提高

5年无病生存率显著提高(Gleason评分8-10的病人，其总生存率显著提高)无病生存率显著提高淋巴结阳性病人的总生存率和无病生存率显著提高结果:无病生存率显著提高总生存率和无病生存率显著提高无病生存率显著提高第二十六页，共52页。Wirthetal:研究设计根治性前列腺切除术随机分组无治疗

(n=144)氟他胺250mg(每日3次)

(n=139)Wirthetal1997第二十七页，共52页。Wirthetal:4年时的无进展生存率

中期分析无进展病例%**p=0.0029Wirth&Froehner

1999第二十八页，共52页。ECOG7887试验:研究设计根治性前列腺切除术

+淋巴结清除

(n=98)随机分组立即采用激素治疗

(70%‘诺雷德’[戈舍瑞林],

30%双侧睾丸切除术)(n=47)Messingetal1999病情观察到复发(n=51)第二十九页，共52页。ECOG7887:总生存率HR3.0;95%CI1.2,7.3;p=0.020102030405060708090100110120020100406080时间(月)生存病例%立即采用激素治疗(n=47)[70%‘诺雷德’(戈舍瑞林):30%睾丸切除术]延迟用激素治疗(n=51)Messingetal19999070503010第三十页，共52页。Messingetal,NEnglJMed1999;341:1781平均随访7.1年时的结果死亡 7 18 3.0(1.2-7.3) 0.02

死于前列腺癌 3 16 6.2(1.8-21.5) <0.01

死于其他原因 4 2 复发 7 42 12.2(5.1-29.1) <0.001

包括PSA水平复发

存活 40 33

无复发 36 9 9.7(4.5-21.0) <0.001

复发 4 24复发的治疗 4 36

治疗后存活 1 19

治疗后死亡 3 17ECOG7887:随访的结果结果观察组(N=51)立即用激素组(N=47)风险比P值第三十一页，共52页。Messingetal,NEnglJMed1999;341:1781HR3.0;95%CI1.2,7.3;P=0.027年后，观察组的病死率明显高于立即用激素治疗组(死亡病例分别为18/51和7/47,p=0.02).

ECOG7887:总生存率月总生存率1.00.80.60.40.200立即用激素治疗组20406080100120观察组立即用激素治疗(n=47)[70%戈舍瑞林,30%睾丸切除术]观察/延迟用激素(n=51)第三十二页，共52页。Prayer-Galettietal:研究设计局部晚期前列腺癌(T3)

+根治性前列腺切除术(n=201)随机分组‘诺雷德’(戈舍瑞林)

3.6mg无治疗Prayer-Galettietal2000第三十三页，共52页。LHRHa治疗组的无病生存率显著提高，比对照组增加25.4%Gleason评分高(8–10)和精囊侵犯的病人亚组中，这种优点被削弱(35%比22%)PrayerGalettietal,EurUrol2000;38:504(Abstr48)PrayerGalettietal:结果第三十四页，共52页。Hanksetal,ProcAmSocClinOncol2000;19:327aRTOG92-02:结果长期激素辅助治疗可显著改善下列指标：无病生存率(54%vs34%,p=0.0001)病变局部进展(6%vs13%,p=0.0001)远处转移(11%vs17%,p=0.001)生化指标失败(21%vs46%,p=0.0001)预后不良的病人中，总生存率提高(80%vs69%,p=0.02)第三十五页，共52页。辅助治疗结论对较晚期患者有意义。早期患者是否需要？第三十六页，共52页。前列腺癌的激素治疗，

间歇用药还是持续用药?第三十七页，共52页。间歇治疗的理论基础持续去除雄激素的治疗模式已经广为接受用激素持续治疗模式治疗的病人中发现了激素不敏感的病例因此提出用激素间歇治疗作为延缓激素不敏感性的一种方法间歇治疗还可以减少持续去势治疗的副作用有支持激素间歇疗法的证据吗?Bruchovskyetal,RenalBladderProstateCancer1999;23:203–209Theyer&Hamilton,Urology1998;52:353–359第三十八页，共52页。激素间歇疗法:两种假设的模式Theyer&Hamilton,Urology1998;52:353–3591.选择理论2.适应理论雄激素间歇抑制ADCB雄激素抑制雄激素抑制期进展到雄激素不敏感持续雄激素抑制停止治疗雄激素依赖性肿瘤细胞雄激素非依赖性肿瘤细胞第三十九页，共52页。ModifiedfromBruchovskyetal,Endocrine-RelatedCancer1997;4(2)159LNCaP肿瘤模型中雄激素间歇治疗与持续治疗对血清PSA抑制作用的比较PSAmRNA300200100002468进展持续间歇去势后的时间(周)101214161820雄激素治疗间歇持续正常N1P1N3P3P5N5进展进展进展血清PSA(µg/L)N1P1N3P3P5N5第四十页，共52页。间歇性雄激素抑制:临床研究研究 病例(n) 治疗 停止治疗 疗程数 (月) (月) (月)Klotzetal1986 20 2-70 7-24 4Akakuraetal1993 7 6-9 2-11 4Goldenbergetal1995 57 6-11 8 2Higanoetal1996 22 9-12 6 3Tunn1996 20 9 9 2Oliveretal1997 20 3-48 9-42 2Theyeretal1997 23 9 7 1Grossfieldetal1998 47 8 8 5Crooketal1998 54 8 9 5Horwichetal1998 16 6 8 2Bruchovskyetal1998 51 11 10 4Bruchovskyetal1998* 110 9 9 1+Bracardaetal1998 55 7 6 3*前瞻性研究Bruchovskyetal,RenalBladderProstateCancer1999;23:205第四十一页，共52页。间歇治疗方案有关的问题治疗过程中用药与停药的最佳持续时间重新给予激素治疗的时机问题停止整个治疗的时机问题重新给予激素治疗应当考虑哪些诱发因素:PSA?睾酮水平?没有随机研究停药后疾病可能反跳，引起严重的并发症恢复性能力第四十二页，共52页。康士得150mg单剂量

用于前列腺癌的内分泌治疗

治疗

M0和

M1期前列腺癌治疗早期前列腺癌（EPC）第四十三页，共52页。‘康士得’(比卡鲁胺)150mg(306/307):核心研究设计研究306/307T3-4,Nx,M0orM1研究资料汇总

306/307M0病例数(n=480)中位随访时间:

6.3岁M1病例数(n=805)

中位随访时间:1.9年第四十四页，共52页。M0病人的总生存率:

中位随访时间6.3年生存病例的%020406080100时间(天)0200400600800100012001400160018002000220024002600HR1.05;95%CI0.81,1.31;p=0.70Iversenetal2000‘康士得’(比卡鲁胺)150mg

去势2800第四十五页，共52页。M