第18章抗精神失常药

第18章抗精神失常药Yangbin20111017概述精神失常（psychiatricdisorders）是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。1、精神分裂症2、抑郁症3、躁狂症4、焦虑症病例脑内主要的DA神经通路及其功能1.黑质―纹状体（nigro-striatal）

DA系统：起自中脑黑质，支配尾核和壳核。调控锥体外系运动功能。

功能降低——PD

功能亢进——舞蹈症（Chorea）

2.中脑皮层（meso-cortic）DA系统

起自中脑顶盖腹侧区，支配额叶、前额叶皮层。调控认知、思维、意识活动。3.中脑―边缘叶（meso-limbic）

DA系统：

起自中脑顶盖腹侧区，支配杏仁核、嗅结节、膈区、隐核等边缘脑区。是情绪和感情的表达中枢。

2、3功能亢进——精神分裂症。4.结节―漏斗(tuberoinfundibular)

DA系统：

起自下丘脑，支配垂体。调控垂体激素释放。5.延脑DA神经元

兴奋时产生中枢性呕吐。DA受体亚型

据DA受体与G蛋白的耦联关系和信号转导表现的特性，DA受体分为D1和D2亚型。

D1通过GS蛋白介导，激活AC，脑内cAMP升高。

D2通过Gi蛋白介导，抑制AC，脑内cAMP减少。

分子克隆技术证实脑内存在D1，

D2，D3，D4，D5亚型受体。

D1-likereceptors：D1和D5的分子同源性超过80%，与GS耦联，药理学特性符合D1。

D2-likereceptors：D2、D3、D4同源性45%，与Gi耦联，药理学特性符合D2。精神病又称精神分裂症，主要表现病人的思维、情感、行为发生异常\障碍，以精神活动和环境不协调为特征，多发病于青壮年“分裂”:精神活动和行为与客观现实相脱离为主要特征。根据临床症状，将其分为两型Ⅰ型:阳性症状（幻觉、妄想）为主，正常功能的夸大或歪曲，幻觉、妄想、思维形式障碍、离奇行为等Ⅱ型:阴性状症（情感淡漠，主动性缺乏）为主。正常功能的减弱或丧失，思维情感淡漠、意志缺乏、疏远群体等：精神分裂症I型II型阳性症状（幻觉和妄想）为主

阴性症状（情感淡漠、主动性缺乏等）为主抗精神病药又称神经松弛药（neuroleptics）。主要用于治疗精神分裂症，也称为抗精神分裂症药（antischizophrenicdrugs）

本章述及药物大多对Ⅰ型治疗效果好，对Ⅱ型则效果较差甚至无效。第一节抗精神病药1952年以前临床精神病治序：电休克、胰岛素→低血糖→休克、外科手术（获奖）等抗精神病治序的里程碑:

氯丙嗪:1950年合成，1952年临床在临床中偶然发现其抗精神病作用；为第一个抗精神病药物精神分裂症病因假说:脑内5-HT能系统功能缺损GABA神经元的退变兴奋性氨基酸系统功能低下NA功能不足多巴胺（dopamine，DA）

神经元功能亢进根据化学结构可将常用抗精神病药分为吩噻嗪类（phenothiazines）、硫杂蒽类（thioxanthenes）、丁酰苯类（butyrophenones）、及其他类药物一、吩噻嗪类药物：

⑴二甲胺类：氯丙嗪（chlorpromazine）⑵哌嗪类：奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪⑶哌啶类：硫利达嗪（甲硫达嗪）机制：阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统D2样受体作用强弱：哌嗪类>二甲胺类>哌啶类以氯丙嗪应用最广氯丙嗪Chlorpromazine

***（冬眠灵wintermin）口服或注射均易吸收，90%与血浆蛋白结合。脂溶性高，肝、脑含量高，脑中为血中10倍。肝微粒体酶系代谢，首关效应明显。t1/2为30小时，个体差异大。氯丙嗪

（chlorpromazine）冬眠灵（wintermine）阻断DA受体阻断肾上腺素受体阻断M胆碱受体抑制下丘脑体温调节中枢中脑－边缘系统中脑－皮质系统

阻断

DA受体

延脑催吐化学感受区结节－漏斗系统黑质－纹状体通路控制兴奋躁动状态，

神经安定作用镇吐内分泌调节作用锥体外系反应（D2-R）

肾上腺素受体血压下降口干、便秘、视物模糊抑制体温调节中枢可降低正常和发热体温

阻断

受体（1）抗精神病作用:正常人：一次口服100mg后，安定、镇静、感情淡漠和对周围事物少起反应，安静中易诱导入睡。

精神病患者：安静、迅速控制兴奋躁动。继续用药，幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。抗幻觉及抗妄想：6w－6m才显效，且无耐受性。1．中枢神经系统主治各型精神分裂症，对急性患者疗效较好，但无根治作用，必须长期服用。治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张及妄想等症状。加重阴性症状，“疯子”变“呆子”抗精神病的作用机制中枢多巴胺受体可分为D1和D2两种亚型吩噻嗪类是D2受体的强大拮抗剂。

阻断中脑-边缘叶及中脑-皮质通路中的D2受体其他阻断作用：中枢胆碱受体、肾上腺素受体、组胺受体和5-HT受体（2）镇吐作用强大镇吐作用小剂量：延髓催吐化学感受器触发区的

D2样受体大剂量直接抑制呕吐中枢。治疗多种疾病引起的呕吐：如癌症，放射病及某些药物。治疗药物性呕吐（洋地黄、吗啡、四环素等）

治疗疾病引起的呕吐（尿毒症、恶性肿瘤）刺激前庭：呕吐（晕动）无效。对顽固性呃逆有效。（3）对体温调节的影响

抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵，体温可随环境温度改变。临床常配合冰浴等物理降温方法，使体温降至28~32℃，用于低温麻醉。冬眠合剂：合用中枢抑制药如异丙嗪和哌替啶，患者深睡状态，体温、代谢和组织耗氧量均降低，这种状态称为人工冬眠辅助治疗：严重创伤、感染性休克、高热

惊厥和甲状腺危象等（4）加强中枢抑制药的作用加强麻醉药、镇静催眠药、镇痛药及乙醇的作用。合用减量2．自主神经系统α受体阻断作用，（翻转Adr的升压）抑制血管运动中枢，并直接舒张血管平滑肌。反复用药作用减弱，不适于高血压。阻断M胆碱受体，但作用弱，无治疗意义。2．自主神经系统

α受体阻断作用，（翻转Adr的升压）抑制血管运动中枢，并直接舒张血管平滑肌。反复用药作用减弱，不适于高血压。阻断M胆碱受体，但作用弱，无治疗意义。阻断结节-漏斗处DA通路的D2受体，调控下丘脑某些激素的分泌。减少下丘脑释放催乳素抑制因子，使催乳素分泌增加，乳房肿大及泌乳。乳腺癌患者禁用氯丙嗪。3．内分泌系统作用与用途小结：1.CNS⑴抗精神病作用:安定、催眠、镇静⑵镇吐：⑶调温：低温麻醉、冬眠合剂⑷加强中枢抑制药的作用2．自主神经系统：（1）α-R阻断（2）M-R阻断3．内分泌系统：使催乳素↑不良反应1.一般不良反应中枢抑制：嗜睡、困倦、无力等；M-R阻断：阿托品样作用视力模糊、心动过

速、口干、便秘等α受体阻断：鼻塞、体位性低血压等。刺激性较强，不应皮下注射，静脉注射可引起血栓性静脉炎。2．锥体外系反应是长期大量应用氯丙嗪治疗精神分裂症时最常见的副作用。锥体外系反应①震颤麻痹综合症（药源性帕金森综合征）②静坐不能③急性肌张力障碍纹状体DA功能减弱，Ach功能增强所致④迟发性运动障碍：原因：阻断黑质-纹状体通路的D2样受体，使ACh功能相对增强。改善：减量、停药及中枢性抗胆碱药苯海索迟发性运动障碍：长期（>1年）和大药量阻断突触后膜DA受体，使DA受体数目增加。黑质－纹状体DA功能相对增强。应用胆碱受体阻断药反可使之加重。若早期发现及时停药可以恢复。3.静注或肌注后，可出现体位性低血压，禁用肾上腺素。可用去甲肾上腺素和

阿拉明

4．过敏反应常见皮疹、光敏性皮炎。少数患者出现肝细胞内微胆管阻塞性黄疸。也有少数患者出现急性粒细胞缺乏，应立即停药，并用抗生素预防感染。急性中毒：一次吞服超大剂量（1～2克）昏睡、血压下降达休克水平，并出现心动过速、心电图异常，应立即进行对症治疗。氯丙嗪抗精神病作用机理禁忌证降低惊厥阈，诱发癫痫，有癫痫史者禁用。昏迷患者（特别是应用中枢抑制药后）禁严重肝功能损害者禁用。伴有心血管疾病的老年患者慎用其他吩噻嗪类药物奋乃静（perphenazine）氟奋乃静（fluphenazine）三氟拉嗪（trifluoperazine）抗精神病作用强，锥体外系副作用也很显著，镇静作用弱。心血管系统、肝脏及造血系统的副作用较轻

其中以氟奋乃静和三氟拉嗪疗效较好，最为常用，而奋乃静疗效较差。哌啶类：

硫利达嗪（thioridazine，甲硫达嗪）疗效不及氯丙嗪，但锥体外系反应少见，而镇静作用强。二、硫杂蒽类氯普噻吨（chlorprothixene）(泰尔登,tardan）**相比氯丙嗪镇静作用强有较弱的抗抑郁作用。抗精神分裂症和抗幻觉、妄想作用弱，而抗肾上腺素作用和抗胆碱作用较弱。适用于伴有焦虑或焦虑性抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症、更年期抑郁症等。副作用为锥体外系反应，与氯丙嗪相似。三、丁酰苯类

氟哌啶醇（haloperidol）**阻断D2样受体作用强于氯丙嗪抗精神病作用及锥体外系反应均很强，镇静、降压作用弱。常用于治疗以兴奋躁动、幻觉、妄想为主的精神分裂症及躁狂症。镇吐作用较强，用于多种疾病及药物引起的呕吐，对持续性呃逆也有效。同类氟哌利多（droperidol）作用维持时间短，临床常与芬太尼合用作安定麻醉术。氯氮平（clozapine）**非经典抗精神病药抗精神病作用和镇静作用强。阻断中脑边缘系统和中脑皮质系统D4亚型受体，对黑质—纹状体系统的D2和D3亚型受体亲和力小，故锥体外系反应轻.严重的粒细胞缺乏症

,临床使用受限

抗精神病作用较强，对其他药物无效的病例仍可有效，对阴性症状也有效。也适用于慢性精神分裂症。氯氮平（Clozapine）广谱神经安定剂疗效与氯丙嗪相似，作用迅速作用强，也适用于慢性患者；对其他药无效者亦有效特点锥体外系症状轻缺点可引起粒细胞降低，不是首选药机制特异性阻断D4-R调节5-HT与DA平衡“5-HT-DA受体阻断药”

舒必利（sulpiride）**

选择性D2受体拮抗剂

对急、慢性精神分裂症有较好疗效，对长期用其他药物无效的难治病例也有一定疗效。无明显镇静作用，对植物神经系统几无影响，镇吐强不良反应少，锥体外系反应轻微。五氟利多（penfluridol）为长效抗精神病药。一次用药后7天，血中仍可检出。每周口服一次即可维持疗效。疗效与氟哌啶醇相似，但无明显镇静作用。副作用中以锥体外系反应常见。适用于急慢性精神分裂症，尤适用于慢性患者维持与巩固疗效。利培酮

risperidone

与5-HT2受体和D2受体高亲和力，改善精神分裂症的阳性症状。锥体外系反应轻。该药可用于急性和慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性\阴性症状，也可减轻与精神分裂症有关的情感症状如抑郁、焦虑等。

对需要警觉性的活动有影响，避免驾驶等精密操作。喹硫平quetiapine该药能与D1、D2、5-HT2受体相结合。对阳性症状的控制好，对阴性症状疗效稍差。个体差异较大，治疗初始剂量需小。主要用于治疗精神分裂症患者或有精神异常的老年患者。锥体外系反应少。齐拉西酮ziprasidone

对多巴胺D2、5-HT2和α1受体的亲和性都很强，有效治疗精神分裂症阴性、阳性症状。该药延长Q-T间期的作用强于其他非典型抗精神病药，因而有可能引起心律失常，用药时应进行心电图监测。阿立哌唑aripiprazole

对多巴胺D2和D3受体及5-HT1A和5-HT2A受体都有高亲和力，具有稳定多巴胺系统活性的作用。对精神分裂症阳性和阴性症状都有效，长期应用还可降低精神分裂症的复发率，改善情绪和认知功能障碍。第二节抗躁狂抑郁症药躁狂抑郁症：又称情感性精神障碍（affectivedisorders），是一种以情感病态变化为主要症状的精神病。表现：躁狂或抑郁两者之一反复发作（单相型），或两者交替发作（双相型）。其病因可能：与脑内单胺类功能失衡有关，但5-HT缺乏是其共同的生化基础。双向抑郁症：在此基础上，NA功能亢进为躁狂，发作时患者情绪高涨，联想敏捷，活动增多。NA功能不足则为抑郁，表现为情绪低落，言语减少，精神、运动迟缓、常自责自罪，甚至企图自杀。抑郁与躁狂症的发病机制：脑内单胺类功能失衡

5-HT↓（共同基础）

NA↑——躁狂NA↓——抑郁一、抗抑郁症药（一）三环类：常用抗抑郁药包括丙米嗪（imipramine，米帕明）、地昔帕明（desipramine）阿米替林（amitriptyline）、多塞平（doxepin）等。它们与吩噻嗪类在化学结构上的主要区别是用-CH2-CH2-代替S。丙米嗪（imipramine，米帕明）多塞平（doxepen，多虑平）非选择性单胺再摄取抑制药地昔帕明（desipramine,去甲丙米嗪）选择性NA摄取抑制药阿米替林（amitriptyline）选择性5-HT再摄取抑制药三环类抗抑郁症药

丙咪嗪：非选择性单胺（5-HT,NA）摄取抑制药，可增加突触间隙这两种递质的浓度阻断突触前膜2受体，使交感神经末梢释放NA增加，并使2受体数目向下调节有关

自主神经系统:治疗量丙米嗪可阻断M受

体而致阿托品样作用。心血管系统:抑制多种心血管反射，易致

低血压和心律失常。本品有奎尼丁

样作用，心血管疾病患者慎用。治疗抑郁症的首选药，对各种抑郁状态均有效。但奏效慢，需1~2周

（二）四环类抗抑郁症药马普替林（maprotiline）能选择性抑制NA的再摄取。为广谱抗抑郁药，具有奏效快，副作用小的特点。临床用于各型抑郁症，老年抑郁症患者尤为适用。米安舍林mianserin不阻滞NA、5-HT和DA的摄取，而是抑制突触前膜2受体，有镇静和抗焦虑作用。对伴有抑郁的焦虑症有效，无抗胆碱作用，无心脏毒性。

（三）单胺氧化酶抑制药此类药物主要抑制单胺氧化酶（MAO），使NA、5-HT和DA等胺类不被降解，故突触间隙的胺类升高

苯乙肼、异唑肼和反苯环丙胺服药期间不能食用含大量酪胺的食物，如干酪、酸牛奶、酒类、巧克力等。因食物中的酪胺不能被肝代谢，造成酪胺蓄积，酪胺取代NA贮存，促NA释放，并且不被MAO代谢，故引起高血压。（四）选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRI）

新发展中、轻度抑郁症，在发达国家中占主导地位，其中氟西汀氟西汀fluoxetine：抑郁症，减肥、戒烟舍曲林

sertraline抑制5-HT再摄取，使突触间隙中5-HT含量升高而抗抑郁。无抗胆碱作用，副作用较三环类抗抑郁药少。

氟西汀

fluoxetine强效选择性SSRI，比抑制NA摄取作用强200倍。对受体的影响小。用于抑郁症，适用于老年人和儿童

强迫症、贪食症帕罗西汀(paroxetine)强效的SSRI。阻断5-HT摄取比舍曲林强7倍，是氟西汀的23倍，该药与其他神经递质受体亲和力极小，故镇静作用、抗胆碱能副作用比TCAs轻。对抑郁症患者伴随的焦虑心境、躯体化症状、社交回避等症状有较明显的改善。曲唑酮（trazodone）曲唑酮系选择性SSRI，但作用较弱。一种广谱抗抑郁药，疗效稍逊于三环类，具有镇静、倦睡作用，对伴有焦虑和失眠性抑郁较好，对心脏功能无影响，也无抗胆碱作用。（五）5-HT及NA再摄取抑制剂(SNRI)文拉法辛

venlafaxine阻断5-HT和NA的再摄取，对5-HT再摄取的抑制作用弱于SSRI，对NA再摄取的抑制作用弱于一些TCAs和选择性NA再摄取抑制剂，还可以减少cAMP的释放，引起β受体的快速下调，与其起效快有一定关系。该药对各