β-内酰胺类抗生素课件

第39章－内酰胺类抗生素

一、分类：---β-内酰胺环青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制药β-内酰胺类抗生素复方制剂

青霉素类—6-氨基青霉烷酸(6-APA)窄谱***-------------青霉素G耐酶***-------------甲氧西林广谱***-------------氨苄西林抗铜绿假单胞菌***---羧苄西林G-菌***----------------美西林

头孢菌素类—7-氨基头孢烷酸(7-ACA)

第一代-------氨苄第二代-------克洛第三代-------哌酮第四代-------匹罗

二、抗菌作用机制作用于青霉素结合蛋白（penicillinbinding

proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（autolysins）溶解而产生抗菌作用。PBPs分为二类：大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细菌细胞分裂和维持形态有关。1.产生水解酶

‐内酰胺酶使‐内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。

2.与药物结合

‐内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中，不能达到靶位－PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trappingmechanism）。

3.改变PBPs结构改变或合成量增加或产生新的PBPs。三、耐药机制

4.改变菌膜通透性

改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。

5.

增加药物外排细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。

6.缺乏自溶酶

一、青霉素类

1、英格兰细菌学家弗莱明

第一次世界大战一名军医的残酷打击

无害细菌的溶菌霉——有害细菌的青霉素

长期的勤奋————————偶尔的懒惰

葡萄球菌培养液中的细菌在有霉菌的部分被溶解——霉菌能够抑制细菌的生长。

楼下同事的点青霉菌爬上二楼进入他的培养皿中。

好奇＋经验＋判断＋坚持——分离出青霉素

不幸的“总是正确”的昵称导师AlmrothWright

25个名誉学位、15个城市的荣誉市民

弗莱明、弗洛里、钱恩

1945年的诺贝尔医学和生理学奖。

好说好散

钱恩：亲爱的教授，我抱歉我们的关系如此地恶化，我想主要原因大概在于人类本性的不完美。我一直遗憾事情会发展成这样，同时我希望随着时间的推移它会烟消云散。我们应该记住在我们的合作中令人激动和独特的事情，而对知识的好奇心注定我们要在一直经历感受。

弗洛里：我确信管理一个实验室的一些困难不会让你很快清醒过来，但我想最好是应该你自己来展现自己。一、青霉素类

‐内酰胺环是抗菌活性的重要部分。（一）、天然青霉素青霉菌培养液中提得：X、F、G、K

青霉素G（penicillinG）

〔性状〕干燥粉末，水溶液中极不稳定。剂量用U表示。

2.肺炎链球菌引起的大叶肺炎、脓胸、支气管肺炎……；3.草绿色链球菌引起的心内膜炎；4.脑膜炎；5.淋病、梅毒、钩端螺旋体病、回归热；6.白喉、破伤风、气性坏疽……，需同时应用相应的抗毒素以中和外毒素。〔不良反应〕1.过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克：最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施：2.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。3.赫氏反应—梅毒、炭疽、钩端螺旋体等。4.二重感染过敏反应的预防措施

1、三不：不滥用药或局部用药不在机体状态不佳时用药不在无抢救药及设备情况下用药2、四步：过敏史//皮试//现配药//观察3、一补：用肾上腺素做皮下或肌肉注射抢救

二、头孢菌素类—血脑//房水//胎盘//心包液头孢菌素类（cephalosporins）是由头孢菌素C，水解得到母核7-ACA接上不同的侧链制成的一系列半合成抗生素。其活性基团也是‐内酰胺环，与青霉素类有相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床应用。根据其抗菌谱、抗菌强度、对‐内酰胺酶的稳定性、对肾脏的毒性分为四代。分类第一代抗菌谱对β-内酰胺酶稳定性肾毒性代表药窄，与PG相似G+>2、3代G-差第二代比一代广G+<=1代G->1代，<2代部分对厌氧菌有效对绿脓杆菌无效第三代更广G+<1、2代G->1、2代对绿脓杆菌、厌氧菌有效第四代G+作用增强

G->3代对绿脓杆菌、厌氧菌有效不稳定（但对金葡菌所产的酶稳定）较稳定高度稳定对多种β-内酰胺酶稳定有较一代轻基本无基本无头孢噻吩，头孢唑林头孢氨苄，头孢拉定头孢羟氨苄，头孢孟多头孢呋辛头孢西丁头孢噻肟头孢哌酮头孢曲松头孢他定头孢吡肟头孢匹罗头孢利定

G+G-β-内酰胺霉肾毒性一代强弱不稳定强二代中中较稳定中三代弱强稳定无四代高强稳定无〔不良反应〕

٭常见者为过敏反应，偶见过敏性休克。过敏者约有5%～10%对头孢菌素有交叉过敏反应；

٭

静脉给药可发生静脉炎；

٭

第一代的头孢噻吩、头孢噻啶和头孢氨苄大剂量时可出现肾脏毒性，这与近曲小管细胞损害有关；

٭

第三、四代头孢菌素偶见二重感染；

٭

头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。三、其他β-内酰胺类抗生素（一）碳青霉烯类亚安培南（imipenem）特点：抗菌谱广，抗菌作用强，耐酶且稳定，缺点是被肾脱氢肽酶Ι（DHP-1）降解失活，口服无效。泰能（tienam）是亚安培南与脱氢肽酶抑制药西司他丁（cilastatin）等量配比的复方注射剂。美罗培南（meropenem）对肾脱氢肽酶稳定，CNS的不良反应和肾毒性轻。（二）头霉素类（cepharmycins）化学结构类似头孢菌素，在主核上加一甲氧基。抗菌谱广，对G+、G-菌作用较强，与第二代头孢相似，对厌氧菌效高，对‐内酰胺酶稳定，故对耐金葡菌及对耐头孢的耐药菌有较强的活性。体内分布广泛，脑脊液中浓度高。不良反应有皮疹、静脉炎、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。头孢西丁（cefoxitin），头孢美唑（cefmetazole）（四）单环‐内酰胺类（monobactams）抗G-菌作用强，对G+菌和厌氧菌弱，有耐酶和低毒的特点。体内分布广泛：肾、肺、胆囊、骨骼肌、脑脊液、皮肤处浓度较高，前列腺、支气管分泌物中有一定含量，用于大肠埃希菌、沙门菌属、克雷伯菌、铜绿假单胞菌所致下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症的治疗。氨曲南（aztreonam）卡芦莫南（carumonam）

四、‐内酰胺酶抑制药

及