制药企业GMP培训PPT演示课件

GMP知识培训4/3/20231企业最大的投入不是金钱

是培训而是精力

是理念的灌输4/3/20232授之与渔，一世鱼授之与鱼，一时鱼为员工提供终身受聘的能力而非终身聘用的条件4/3/20233培训内容GMP重要理念介绍GMP认证检查程序GMP规范与药品生产4/3/20234药品质量各环节及法律法规系统临床前阶段：化学药学毒理学临床阶段：一期(确认药学作用和安全性)二期(剂量研究，50-100病例)三期(对照试验，500-5000病例)生产/四期临床商业化生产经销商药政检查医药/消费者GMP/GCPGMP药品生产质量管理规范GAP中草药裁培规范GSP医药商品质量管理规范GUP医药商品使用管理规范GPP医院药房管理规范新药证书药政审查(资料和工厂)

药品非临床研究管理规范GLP药品临床试验管理规范GCP批准/转正

生产许可证4/3/20235我们的任务在日常的生产和质量管理的全过程中确保：

产品＝药品安全性有效性均一性内在稳定性4/3/20236安全性：使用安全，毒副作用小。有效性：疗效确切，适应症肯定。稳定性：质量稳定性，表现在化学、物理等方面。稳定性好，有效期长，服用方便。均一性：表现为物理分布方面的特性，是体现药品标准的质量特性。药品的质量要求4/3/20237原料、辅料品种多，消耗大；采用机器体系进行生产，拥有比较复杂的技术装备；药品生产的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。药品的质量要求4/3/20238什么是GMP?药品生产质量管理规范GMP是GoodManufacturingPractice的简称。是在生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一整套科学管理方法。4/3/20239GMP的发展简史“反应停”事件1962年美国修改了（联邦食品药品化妆品法）1963年美国国会第一次颁布为法令1969年WHO组织建议各国采用GMP制度1974年日本政府颁布GMP1975年WHO组织正式公布GMP1978年美国再次颁行经修改的GMP（cGMP）4/3/2023101956-1962年，原联邦德国格仑南苏制药厂生产了一种用于妊娠反应的药物——反应停（沙利度胺），结果在世界上17个国家造成了12000多例畸形婴儿。畸婴短肢畸形，形同海豹，故称海豹肢畸形，反应停事件被称为是“20世纪最大的药物灾难”。反应停事件4/3/202311GMP在中国实施的情况1982年“药品生产管理规范”（试行本）1984年“药品生产管理规范”（中国医药总公司）1988年“药品生产质量管理规范”（卫生部）1992年“药品生产质量管理规范”（卫生部）1998年“药品生产质量管理规范”（国家药品监督局）2011年“药品生产质量管理规范”4/3/202312GMP的分类从适用的范围：具有国际性质的GMP。WHO、PIC等国家权力机构颁布的GMP。中国、美国FDA、日本厚生省等工业组织制订的GMP。中国医药工业公司、美国制药工业联合会等。从GMP制度的性质：将GMP作为法典规定，如美国、日本、中国等。将GMP作为建议性的规定，有些GMP起到对药品生产和质量管理的指导作用，如WHO的GMP。从GMP制度的性质：4/3/202313实施GMP的目的保证药品质量防止生产中的污染、混淆、交叉污染和人为差错的产生。污染、混淆和人为差错4/3/202314GMP的思想系统的思想预防为主的思想全过程控制的思想全员参与的思想技术与管理相结合的思想4/3/202315GMP实施重点2023/4/316GMP调查客户投诉处理产品稳定性管理实验室控制供应商控制审计质量参与培训系统回顾验证物料管理调查变更控制产品开发4/3/202316GMP基本内容2023/4/317

物料设备环境人员正确的方法厂房混淆污染差错4/3/202317GMP执行2023/4/318有章可循有案可查照章办事4/3/202318GMP缺失2023/4/319药品的三种质量风险

第一种是设计质量缺陷，在研发、临床试验中没有发现；（如反应停、PPA事件等）第二种是生产、经营过程中的质量问题和事故，生产、贮存、运输过程没有符合或维持药品预期的质量要求；（如梅花K胶囊事件）第三种是使用过程质量风险，是药品在使用过程中误用、错用、滥用等或使用方法不正确造成的质量风险。（如注水人事件）4/3/2023192023/4/3201、PPA事件PPA是苯丙醇胺又称盐酸苯丙醇胺或盐酸去甲麻黄碱的简称。主要用于治疗感冒，是美国批准的唯一一种非处方类减肥药；含PPA的药物已在美国使用了50多年。美国FDA通过历时5年，对2000个18～49岁的患者，其中半数为女性进行研究，发现约35个发生中风的女性中约有6人服用过含PPA的减肥药，在约650个没有中风病史的病人中，有1人使用过含PPA的减肥药。与脑区内某部位血流中断而致缺血性中风不同，PPA的副作用是增加因脑内出血而致出血性中风的危险。据美国FDA估计，美国消费者每年购买60亿剂含PPA的成药，让这些含PPA的药品撤出市场，每年将能防止200～500名18～49岁的人士中风。2000年11月14日国药管安[2000]524号《关于暂停使用和销售含苯丙醇胺的药品制剂的通知》，暂停使用和销售所有含PPA的药品，暂停国内含PPA的新药、仿制药、进口药的审批工作，涉及到15个含PPA的复方制剂。中美史克损失7个亿。4/3/2023202023/4/3212001年8月20日，株洲一医院消化内科副主任陈维顺在查房时，发现消化内科29床的李凤艳服用了自己在药房购买的广西半宙制药集团第三制药厂生产的“梅花K”黄柏胶囊（以下简称“梅花K”）后出现了消化道的反应。9月6日，株洲市一医院已经收治了58名因为服用“梅花K”中毒的病人，其中40人住院治疗，一人成为植物人。广西半宙制药集团第三制药厂原法人代表为了谋求更大的经济利益，把其产品委托代理给陕西某医药公司负责总经销和外包装的提供。代理方擅自在药品说明书上扩大药品功能及适应症，并要求厂家添加四环素成分。根据湖南省药检部门检测结果表明，该药厂添加了过期失效的四环素（厂家承认添加了四环素成分）。药中含有的四环素降解产物远远超过了国家允许的安全范围。人服用后，临床表现为多发性肾小管功能障碍综合症。该药的最大危害是对人体的肝、肾造成损伤，特别是对肾小管的损伤。这是一起致人以严重危害、且中毒人数众多的假药案件。涉及到全国25个地区。涉案人员被逮捕判刑。2、“梅花K”胶囊事件4/3/2023212023/4/3223、“注水人”事件“地球人都知道，一天只有24小时，可我住院一天就输了30个小时的液？还有一天竟然输了81瓶液体，40支庆大霉素。这种输法，我岂不成‘注水’病人？”今年2月18日到3月25日，广汉中学退休教师王大川在四川广汉市第三人民医院住院34天，可出院时，一张“可怕”的费用清单把他吓了一跳。2月18日，他来到广汉市第三人民医院（简称广汉三医院）。王大川说，他的左肋有一个引流管，每天只需要到医院清洗从引流管流出的分泌物，更换创口上的纱布和棉球。广汉三医院医生建议他“只有住院才能报销医疗费”。仅2月24日，他就“消费”了70支青霉素钠、61瓶氯化钠、14支庆大霉素、10瓶林格溶液、54支VC针、止血敏12支2月25日，医院又“卖”给他10支庆大霉素、20瓶氯化钠……2月26日，止血敏36支、36瓶氯化钠……2月27日，他竟“用”了81瓶氯化钠、40支庆大霉素……事后，当他拿着这份清单向其他医院的医学专家“求教”时，专家告诉他：“大象一次也用不了这么多青霉素；要是真打了这么多庆大霉素，你耳朵应该早就聋了；这么多液体也足以让你变成‘注水人’。”4/3/202322培训内容GMP认证检查程序GMP规范与药品生产GMP重要理念介绍4/3/2023232023/4/3244/3/2023242023/4/325新版GMP新理念介绍实施GMP的目的质量管理体系质量风险管理持续稳定持续改进与无菌药品相关的新要求实施GMP应基于科学和风险4/3/2023252023/4/326新版GMP新理念介绍实施GMP的目的确保持续稳定地生产出合格的药品适用于预定用途符合注册批准要求和质量标准最大限度减少药品生产过程中的风险污染交叉污染混淆和差错4/3/2023262023/4/327新版GMP新理念介绍质量管理体系质量责任明确具体企业负责人生产管理负责人质量管理负责人质量受权人质量管理的要求全面细与注册要求、药典、上市后监管要求的联系紧密将安全性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终4/3/2023272023/4/328新版GMP新理念介绍质量风险管理定义在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程质量风险管理的原则应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应。4/3/2023282023/4/329新版GMP新理念介绍质量风险管理质量风险管理适用的范围可应用于药品质量的不同领域原料药制剂生物制品生物技术产品涉及整个生命周期研发生产销售现场检查和资料提交/审核过程（包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包装和标签的使用）4/3/2023292023/4/330可能性高中低风险严重性风险要素风险=可能性×严重性4/3/2023302023/4/331风险及可检测性的相关性

风险=可能性×严重性低可检测性

高风险高可检测性

低风险4/3/2023312023/4/332启动质量风险管理程序

风险识别

风险分析

风险评估

风险减小风险接受质量风险过程结果/输出审核事件风险沟通风险管理工具

风险评估

风险控制

风险审核不可接受典型质量风险管理程序图4/3/2023322023/4/333

新版GMP新理念介绍

开发生产发运患者好的风险管理能确保产品的高质量识别并控制潜在的质量问题通过:质量风险管理4/3/202333新版GMP新理念介绍质量风险管理风险管理的方法基本风险管理简易办法（流程图，检查表等）失败模式和影响分析（FMEA：FailureModeEffectsAnalysis）失败模式、影响及危害性分析（FMECA：FailureMode,EffectsandCriticalityAnalysis）故障树形图分析（FTA：FaultTreeAnalysis）危害分析和关键控制点（HACCP：HazardAnalysisandCriticalControlPoints）危害的可操作性分析（HAZOP：HazardOperabilityAnalysis）基础危害分析（PHA：PreliminaryHazardAnalysis）风险排序和过滤辅助统计工具4/3/202334新版GMP新理念介绍持续稳定目的是确保产品质量持续稳定涉及的方面物料及其生产商产品处方和工艺生产设备操作规程检验方法确定是否持续稳定的手段持续保持验证状态持续稳定性考察产品质量回顾分析趋势分析对变更、偏差、超标结果的处理4/3/202335新版GMP新理念介绍偏差处理偏差的定义不符合指定的要求指定的要求包括标准操作规程工艺规程检验操作规程确认和验证方案稳定性考察计划等4/3/202336新版GMP新理念介绍偏差处理常见方法根据质量风险分类管理轻微偏差重大偏差进行必要的调查找到根本原因采取整改措施采取预防措施4/3/202337新版GMP新理念介绍偏差处理的流程识别偏差及时执行跟踪╱趋势确认方案的有效性文档记录文档记录管理层回顾确定解决方案调查4/3/202338超标结果处理调查仪器试液、对照品和标准品检验方法操作环境人员的操作取样新版GMP新理念介绍4/3/202339新版GMP新理念介绍持续改进自检产品质量回顾分析纠正措施和预防措施企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施调查的深度和形式应与风险的级别相适应纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺4/3/202340新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则洁净度级别的标准无菌药品的厂房、设备设计环境监测无菌操作更衣无菌生产操作培养基模拟灌装灭菌方法4/3/202341新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求无菌药品GMP管理的基本原则为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验4/3/202342新版GMP新理念介绍4343WHOGMP美国209E美国习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版GMPAM3.5100ISO5AABM3.5100ISO5BBCM4.510000ISO7CCDM6.5100000ISO8DD洁净度级别的标准4/3/202343新版GMP新理念介绍洁净度级别的标准A级区 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态必须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。B级区 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。C、D级区 指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。4/3/202344新版GMP新理念介绍洁净度级别的标准（新版GMP）各级别空气悬浮粒子的标准级别静态动态空气尘粒最大允许数/立方米≥0.5μm≥5μm≥0.5μm≥5μmA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定4/3/202345新版GMP新理念介绍洁净度级别的标准（新版GMP）洁净区微生物监测的动态标准级别浮游菌cfu/m3沉降碟(90mm)cfu/4小时接触碟(55mm)cfu/碟5指手套cfu/手套A级1111B级10555C级1005025－D级20010050－4/3/202346新版GMP新理念介绍MERCKMAS-100Millipore浮游菌采样仪4/3/202347新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求无菌药品的厂房、设备设计最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物人是最大的污染源无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度通常采用以下方法将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全离开（操作）环境上述方法结合使用无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择4/3/202348新版GMP新理念介绍4949非最终灭菌产品的生产操作示例（新版GMP）B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌4/3/202349关键操作区气流方向示例新版GMP新理念介绍MMSCIP灭菌直接包材接触部0.45±20%m/sGrade”A”Grade”B”关键点操作者不能进入Grade”A”区域。4/3/202350生产用隔离器新版GMP新理念介绍4/3/202351与无菌药品相关的新要求环境监测考虑以下方面洁净度级别空调净化系统验证中获得的结果风险评估新版GMP新理念介绍合理确定取样点的位置污染风险分析每个位置与工艺的关系对人流和物流有良好理解强调产品存在风险的区域4/3/202352与无菌药品相关的新要求无菌操作更衣无菌生产操作当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。人员走动应有控制并十分小心，以避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。新版GMP新理念介绍4/3/202353无菌更衣程序验证4/3/202354与无菌药品相关的新要求培养基模拟灌装应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况首次验证每班次需要连续进行3次合格的试验应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批新版GMP新理念介绍4/3/202355新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求培养基模拟灌装培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原则：灌装少于5000支时，不应检出污染品；灌装在5000至10000时：有1支污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由灌装超过10000支时：1支污染需进行调查2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由发生任何微生物污染时，均应进行调查4/3/202356新版GMP新理念介绍与无菌药品相关的新要求灭菌方法热力学灭菌湿热灭菌

干热灭菌辐照灭菌

环氧乙烷灭菌

除菌过滤流通蒸汽处理不属于最终灭菌4/3/202357GMP规范与药品生产GMP重要理念介绍GMP认证检查程序4/3/202358内容《药品生产质量管理规范认证管理办法》介绍认证程序认证检查的范围和方式4/3/2023591.《GMP认证管理办法》起草依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》2011年08月02日开始实施实施时间2011.08.024/3/2023602.主要内容实行两级认证注射剂、放射性、生物制品剂型的初审;除上述剂型外的剂型的认证负责本行政区内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作.省、自治区、直辖市药监局负责本行政区内注射剂、放射性药品及规定的生物制品的认证国家药监局负责4/3/2023612.主要内容在《药品GMP证书》有效期,应每年跟踪检查一次,跟踪检查情况应及时报国家药监局。监督频次省、自治区、直辖市药监局负责;国家药监局对通过省一级GMP认证的企业进行监督检查.监督检查可事先不告知被检查企业。监督人4/3/2023623.认证程序企业申请省局审查：初审（20个工作日）形式审查（5个工作日）技术审查（20个工作日）现场检查（2－4个工作日）组织现场检查（20个工作日）审局审核（20个工作日）和审批（20个工作日）认证不合格通知书不合格一次性书面通知补充资料（2个月内）整改合格发证4/3/2023634.认证对象新开办药品生产企业、药品生产企业新增生产范围，在取得药品生产证明文件或者经批准正式生产之日起30天内申请认证。规定的认证期限的认证企业新建、改建、扩建生产车间（生产线）或需增加认证范围的。已开办药品生产企业4/3/2023645.现场检查的方式询问相关人员了解职责、GMP执行情况生产现场（物料、标示等）物料存放卫生清洁现场查看查阅文件和记录相关程序规定及记录填写批记录4/3/2023656.实施GMP的关键强化现场管理洁具管理：分类、整洁工衣清洗：按时、区分更衣要求：标准更衣程序生产清洁、消毒：规定、执行和记录卫生管理物料控制状态标识明确、信息完整数量、帐、卡和实物一致放行控制明确，质量参与特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整物料控制4/3/202366实施GMP的思路设备状态标识：完好／运行／待修／停用文件、记录标识：有效版本控制生产区域状态标识：已清洁／待清洁／相关生产区域使用情况各种容器标识：已清洁／待清洁／有效期限生产状态标识：生产品名／批号／生产开始时间公用系统／各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向计量标识：校验合格／有效期