制药用水总有机碳和电导率测定法

制药用水总有机碳和电导率测定法第1页，共40页，2023年，2月20日，星期三主要内容一、我国药典制药用水分类二、国外药典制药用水分类三、国内、外药典制药用水检验项目的比较四、2010年版药典制药用水的增修订情况五、制药用水总有机碳测定法六、制药用水电导率测定法第2页，共40页，2023年，2月20日，星期三一、我国药典制药用水的分类纯化水

注射用水

灭菌注射用水

饮用水第3页，共40页，2023年，2月20日，星期三二、国外药典制药用水分类BP2009/EP6.0USP32JPXV版

纯化水InbulkIncontainers注射用水Inbulk灭菌注射用水高纯水卫生用水(附录)纯化水灭菌纯化水血液透析用水纯蒸汽注射用水灭菌注射用水抑菌注射用水灭菌冲洗用水灭菌吸入水常水纯化水灭菌纯化水注射用水(灭菌注射用水)双反渗透加超滤和去离子，用于需高生物质量的水的制剂第4页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较1、中国药典2005年版制药用水检验项目纯化水灭菌注射用水注射用水性状酸碱度氯化物硫酸盐钙盐硝酸盐亚硝酸盐氨二氧化碳易氧化物不挥发物重金属微生物限度

性状pH氯化物硫酸盐钙盐硝酸盐亚硝酸盐氨二氧化碳易氧化物不挥发物重金属微生物限度细菌内毒素性状pH

氯化物硫酸盐钙盐硝酸盐亚硝酸盐氨二氧化碳易氧化物不挥发物重金属细菌内毒素其他第5页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较2、国外药典制药用水检验项目BP2009/EP6.0纯化水Inbulk

过程控制1微生物限度2TOC或易氧化物3电导率外观试验1硝酸盐2铝盐3重金属4细菌内毒素高纯水

纯化水Incontainers

注射用水灭菌注射用水外观试验1酸碱度2易氧化物3氯化物4硫酸盐5氨6钙和镁7不挥发物8微生物限度过程控制1微生物限度2TOC3电导率外观试验1硝酸盐2铝盐3重金属4细菌内毒素外观试验1酸碱度2电导率3易氧化物4氯化物5硫酸盐6氨7铝盐8钙和镁9不挥发物10细菌内毒素11微粒12无菌第6页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较2、国外药典制药用检验项目USP32纯化水血液透析用水易氧化物电导率无菌总有机碳电导率易氧化物或总有机碳电导率微生物限度细菌内毒素附录：铝盐灭菌纯化水第7页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较2、国外药典制药用检验项目USP32总有机碳电导率细菌内毒素易氧化物电导率(2种情况)无菌细菌内毒素pH

抑菌剂硫酸盐钙盐二氧化碳细菌内毒素无菌微粒pH

氯化物硫酸盐钙盐氨二氧化碳易氧化物细菌内毒素无菌微粒注射用水灭菌注射用水抑菌注射用水灭菌冲洗用水灭菌吸入水纯蒸汽第8页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较2、国外药典制药用检验项目JPXV版纯化水性状纯度1酸碱度2氯化物3硫酸盐4硝酸盐5亚硝酸盐6氨7重金属8易氧化物9不挥发物

灭菌纯化水注射用水性状纯度1酸碱度2氯化物3硫酸盐4硝酸盐5亚硝酸盐6氨7重金属8易氧化物9不挥发物10无菌

性状纯度1酸碱度2氯化物3硫酸盐4硝酸盐5亚硝酸盐6氨7重金属8易氧化物9不挥发物

经反渗透膜-超滤制得的测定TOC

性状纯度1酸碱度2氯化物6氨9不挥发物细菌内毒素装量无菌贮存在合适的容器中并灭菌的第9页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较3纯化水检验项目比较Chp2005性状酸碱度氯化物硫酸盐钙盐硝酸盐亚硝酸盐氨二氧化碳易氧化物不挥发物重金属微生物限度

Inbulk微生物限度电导率总有机碳或易氧化物性状硝酸盐

重金属铝盐细菌内毒素BP2009版/EP6.0Incontainers性状酸碱度氯化物硫酸盐钙盐和镁盐氨易氧化物不挥发物微生物限度

USP32JPXV总有机碳电导率性状酸碱度氯化物硫酸盐硝酸盐亚硝酸盐氨易氧化物不挥发物重金属

第10页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较4注射用水检验项目比较CHP2005BP2009/EP6.0USP32JPXV性状pH氯化物硫酸盐钙盐硝酸盐亚硝酸盐氨二氧化碳易氧化物不挥发物重金属微生物限度细菌内毒素Inbulk微生物限度总有机碳

电导率性状硝酸盐重金属铝盐细菌内毒素总有机碳电导率细菌内毒素酸碱度氯化物硫酸盐硝酸盐亚硝酸盐氨易氧化物不会发物重金属第11页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较5灭菌注射用水检验项目比较pH

氯化物硫酸盐钙盐氨二氧化碳易氧化物细菌内毒素无菌微粒酸碱度氯化物硫酸盐钙盐和镁盐硝酸盐氨易氧化物不挥发物重金属电导率铝盐细菌内毒素无菌微粒性状pH

氯化物硫酸盐钙盐硝酸盐亚硝酸盐氨二氧化碳易氧化物不挥发物重金属细菌内毒素其他CHP2005BP2009/EP6.0USP32第12页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较关于USP检验项目的选择依据USP24以前各版纯化水：pH、氯化物、硫酸盐、钙盐、氨、二氧化碳、重金属、易氧化物及总固体在USP24中取消了pH的检测重金属

美国饮用水标准中一些金属离子的限度为μg/L级，远比USP规定严格，加之现有生产工艺也不会给制药用水引入重金属，所以此项检测也取消了USP24对就地生产使用的纯化水与注射用水。它删去了所有检测项目而代之以总有机碳与电导率第13页，共40页，2023年，2月20日，星期三三、国、内外药典制药用水检验项目比较从英美药典来看，凡是就地生产使用的水，均侧重于在线监测，即多使用总有机碳和电导率测定控制，凡贮存于容器中的水，使用常规检验方法控制日本药局方多使用常规检验控制中国药典2010年版综合国外药典的情况，主要以英国药典的模式为主，兼顾美国药典的科学性和先进性，结合我国国情进行了增修订第14页，共40页，2023年，2月20日，星期三四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况纯化水修订：重金属限度0.00003%0.00001%

增订：

电导率氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳

替代总有机碳测定

易氧化物可任选一项修订为关于铝盐第15页，共40页，2023年，2月20日，星期三四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH加入饱和氯化钾溶液增订：电导率

氯化物硫酸盐钙盐二氧化碳

替代总有机碳测定

易氧化物替代修订为第16页，共40页，2023年，2月20日，星期三四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况灭菌注射用水修订：重金属限度0.00003%0.00001%pH加入饱和氯化钾溶液增订：电导率修订为第17页，共40页，2023年，2月20日，星期三四、中国药典2010年版中制药用水的增修订情况

纯化水注射用水灭菌注射用水性状、酸碱度、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳或易氧化物、不挥发物、重金属、微生物限度

性状、pH值、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、电导率、总有机碳、不挥发物、重金属、细菌内毒素、微生物限度性状、pH值、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、电导率、不挥发物、重金属、细菌内毒素、其他第18页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法1、制药用水总有机测定的背景总有机碳早就用于环境保护的水质测定制药用水总有机测定法

USP于1998年5月15日正式起用制药用水总有机测定法BP于1999年7月正式生效JPXV版也收载了制药用水总有机测定法第19页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法1、制药用水总有机测定的背景我国2005年版药典附录中收载制药用水总有机碳测定法2010年版正式应用于纯化水和注射用水势在必行第20页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法2、制药用水总有机碳测定法介绍

有机碳总量间接控制有机物含量在线离线制药用水中存在无机碳和有机碳两种第21页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法3、制药用水总有机碳测定的基本原理氧化CO2测定有机物第一步第二步测定方式通常有两种一种是从测得的总碳中减去无机碳

另一种是在氧化过程前事先除去无机碳

氧化技术燃烧100℃/过硫酸盐紫外紫外/过硫酸盐紫外/二氧化钛

检测技术非色散红外光度法直接电导法薄膜电导法第22页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法4、制药用水总有机碳与易氧化物的关系易氧化物氧化还原反应，定性检查总有机碳含有有机碳类物质的间接测定，可以准确反应水质的情况TOC可与还原性物质测定项目互换但TOC不能用于替代细菌内毒素和微生物限度（出于安全性考虑）第23页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法5、制药用水总有机碳测定对仪器的要求(1)应能区分无机碳与有机碳，并能排除无机碳对有机碳测定的干扰(2)应满足系统适用性试验的要求(3)应具有足够的检测灵敏度(最低检出限为含碳等于或小于0.05mg/L)

第24页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法6、制药用水总有机碳测定系统适用性试验总有机碳检查用水rw

蔗糖对照品溶液rss

1,4-对苯醌对照品溶液rs响应效率［（rss-rw）/（rs-rw）］×100%

85%～115%

计算时要根据实际情况乘系数

总有机碳低于0.10mg/L电导率低于1.0μS/cm（25℃）

0.628－0.0520.75/0.84

例：—————×————×100%0.571－0.0521.20/1.15111%、95%第25页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法7、制药用水样品测定方法与结果判断离线测定：取供试制药用水适量，直接测定在线测定：将总有机碳在线检测装置与制水系统连接妥当进行测定限度：目前全球公认的制药用水的限度均为0.50mg/L结果判断：TOC的极限并不是0.50mg／LTOC极限是响应限度﹐它来自于测得的(rs-rw)例：0.571-0.052=0.52第26页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法8、制药用水总有机碳测定法注意事项各个环节避免有机物污染和二氧化碳影响(1)离线测定使用的玻璃器皿必须严格清除有机残留物，用总有机碳检查用水做最后淋洗(2)离线测定取样应采用密闭容器，容器顶空应尽量小，取样后及时测试(3)在线测定应注意仪器安放的位置

(4)在线测定时取水及测定系统都须进行充分的清洗第27页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法9、制药用水TOC测定所使用玻璃仪器清洗的有效方法铬酸-硫酸洗液不再推荐过去曾用热硝酸，须加热过程，烦琐磷酸三钠和合成洗涤剂是较安全的洗涤，但冲洗时间长，可在冲洗前先用稀硝酸或稀硫酸冲洗JP建议用硬质玻璃，用稀过氧化氢和稀硝酸混合液浸泡无论用何法，均须验证是否适合所进行的检验，清洗是否彻底第28页，共40页，2023年，2月20日，星期三五、制药用水总有机碳测定法10、总有机碳测定在制药行业的其他应用清洁验证

总有机碳测定是一种不需探索活性成份的非专属性检测方法。关于清洁验证，TOC具有独到的优势含量测定国内有用TOC测定仪测定氟康唑注射液含量的报道第29页，共40页，2023年，2月20日，星期三六、制药用水电导率测定法1、各国药典制药用水电导率测定收载情况

采用与BP2009一致的方法和限度BP2009版/EP6.0USP32版纯化水通过温度-电导率限度表判定结果如：25℃时限度为5.1µS/cm分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，注射用水分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，分3个步骤进行：如25℃步骤1不得过1.3µS/cm，灭菌注射用水标示装量≤10ml，不得过25μs/cm（25℃）；标示装量为10ml以上，不得过5μs/cm---------------第30页，共40页，2023年，2月20日，星期三六、制药用水电导率测定法2、我国制药用水电导率测定现状制药企业需定时监测纯化水的电导率之前我国各版药典均未收载制药用水电导率测定法按照GMP的要求，药典滞后2010年版正式将其列入第31页，共40页，2023年，2月20日，星期三六、制药用水电导率测定法3、制药用水电导率测定法介绍

电导率电解质总量纯水的导电能力尽管很弱，但可测定水的电导率与水的纯度有关当空气中的二氧化碳等气体溶于水，会使电导率增加水中含有其他杂质离子，会使电导率增加另外电导率与pH值、水温度等有关

第32页，共40页，2023年，2月20日，星期三六、制药用水电导率测定法4、制药用水电导率可替代的检验项目电导率规定最小分辨率为0.1μS/cm从两个方面考虑：被控制指标的安全性和电导率仪的检测灵敏度如BP中就地生产使用的水尽管控制电导率，但仍控制硝酸盐和重金属。当水中的微生物增加后，其硝酸盐量增加，也是一种信号杂质第33页，共40页，2023年，2月20日，星期三六、制药用水电导率测定法4、制药用水电导率可替代的检验项目BP铝盐限度为ppb级，是电导率无法控制得了的，所以单独控制USP重金属、pH均不要求测定中国药典2010年版纯化水和注射用水电导率替代了氯化物、硫酸盐、钙盐和二氧化碳，灭菌注射用水参照BP的情况不替代其他项第34页，共40页，2023年，2月20日，星期三六、制药用水电导率测定法5、纯化水电导率测定方法在线或离线

温度和电导率限度表

温度（℃）电导率（μS/cm）02.4103.6204.3255.1305.4406.5507.1608.1709.1759.7809.7909.710010.2表中温度

？内插计算公式：κ=[————]×(κ1-κ0)+κ0

NoYesT-T0

T1-T0

T224.6T0

T1

κ0κ1第35页，共40页，2023年，2月20日，星期三六、制药用水电导率测定法6、注射用水电导率测定方法

在线或离线温度和电导率限度表

温度（℃）电导率（μS/cm）00.650.8100.9151.0201.1251.3301.4351.5401.7451.8501.9552.1602.2652.4702.5找到不大于测定温度的最接近温度值的电导率值

步骤1？YesNo符合规定进行步骤222小于限度值第36页，共40页，2023年，