肿瘤与血栓修改详解演示文稿

肿瘤与血栓修改版详解演示文稿现在是1页\一共有39页\编辑于星期日（优选）肿瘤与血栓修改版现在是2页\一共有39页\编辑于星期日肿瘤与血栓

一、肿瘤患者发生VTE的风险二、肿瘤患者血栓栓塞的发病机理三要素三、是否需要实验筛查?四、恶性肿瘤患者VET预防现在是3页\一共有39页\编辑于星期日肿瘤患者VTE风险率与死亡率肿瘤患者非肿瘤患者VTE初发风险4-6(倍)1VTE复发风险3(倍)1术后VTE风险2(倍)1死亡率(伴有VTE)4(倍)1Heitet.al.ArchIntMed2000;160:809-815and2002;162:1245-1248;Prandoniet.al.Blood2002;100:3484-3488;Whiteet.al.ThrombHaemost2003;90:446-455;Sorensenet.al.NewEnglJMed2000;343:1846-1850);Levitanet.al.Medicine1999;78:285-291;Khoranaet.al.

JThrombHaemost2007;5:632-4现在是4页\一共有39页\编辑于星期日SilverIn:TheHematologist-modifiedfromBlomet.al.JAMA2005;293:715Population-basedcase-control(MEGA)studyN=3220consecutivepatientswith1stVTEvs.n=2131controlsubjectsCApatients=OR7xVTEriskvs.non-CApatients恶性肿瘤静脉血栓栓塞（VTE）的风险01020304050HematologicalLungGastrointestinalBreastDistantmetastases0to3months3to12months1to3years5to10years>15yearsAdjustedoddsratioTypeofcancerTimesincecancerdiagnosis2819.853.53.6现在是5页\一共有39页\编辑于星期日现在是6页\一共有39页\编辑于星期日现在是7页\一共有39页\编辑于星期日各类癌症患者VTE的临床表现

1.下肢深部静脉血栓形成或肺栓塞:胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌

(上肢深静脉血栓、游走性血栓浅静脉炎、DIC等)2.肝静脉血栓:骨髓增殖性疾病如MPD、肝细胞癌、肾肿瘤3.高粘综合征：骨髓瘤、白血病等（表现为头晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡）现在是8页\一共有39页\编辑于星期日COAGULATIONCASCADE血液凝固图现在是9页\一共有39页\编辑于星期日肿瘤患者血栓栓塞的发病机理

改良的VIRCHOW’S三要素血液淤滞：长期卧床、肿瘤压迫血管血管受损：肿瘤直接浸入血管、长时间使用中心静脉导管、化疗药物使血管内皮受损、肿瘤细胞因子对血管内皮的作用。高凝状态：肿瘤相关的凝血前质、细胞因子（TF、CP,TNF,IL-1,VEGF,etc.)、内皮细胞防御机制受损（APC抵抗;AT缺失ProteinCandS缺失)选择素介导作用增强、肿瘤细胞、血管内皮细胞、血小板及宿主巨噬细胞相互作用现在是10页\一共有39页\编辑于星期日Copyright©2007AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Kwaan,H.C.Hematology2007;2007:151-157Figure1.Thrombosisincancer:presentdayconceptofVirchow'striad现在是11页\一共有39页\编辑于星期日Fibrinolyticactivities:t-PA,u-PA,u-PAR,PAI-1,PAI-2ProcoagulantActivitiesFIBRINEndothelialcellsIL-1β,TNF-a,VEGFTumorcellsMonocytePMNleukocyteActivationofcoagulationPlateletsAngiogenesis,Basementmatrixdegradation.FalangaandRickles,NewOncology:Thrombosis,2005;Hematology,2007肿瘤的生物学特性现在是12页\一共有39页\编辑于星期日血管内皮生长因子与血管再生

（VEGFandAngiogenesis）

血管内皮生长因子产生与组织因子尾状物刺激血管再生的调节:1.组织因子调节人类肿瘤细胞上VEGF的表达2.体外实验:高VEGF存在时，人类肿瘤细胞随组织因子增加而血管再生增加，且肿瘤转移更多。3.组织因子尾状物有三个丝氨酸残端，作用是调节人类肿瘤细胞上VEGF的表达，可能介入信号传导4.新的机制：TF作为信使，促使人类肿瘤细胞中合成的VEGF为凝血与肿瘤关系提供了依据。Abeet.al.ProcNatAcadSci1999;96:8663-8668;Rufet.al.NatureMed2004;10:502-509

现在是13页\一共有39页\编辑于星期日胰腺癌组织因子表达与血管再生

高TF表达低TF表达PVEGF表达阴性阳性13534115<0.0001微血管密度<6/pertissuecore>6pertissuecore中位数27398332360.0470.01Khoranaet.al.ClinCARes2007:13:2870现在是14页\一共有39页\编辑于星期日胰腺癌VTE的发生1/22;4.5%5/19;26.3%Khoranaet.al.ClinCARes2007:13:2870RateofVTE(%)现在是15页\一共有39页\编辑于星期日现在是16页\一共有39页\编辑于星期日现在是17页\一共有39页\编辑于星期日是否需要实验筛选?

☆国外学者建议：未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎,常规筛查恶性肿瘤的项目:妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部和盆腔超声和/或CT、胃镜、结肠镜、乳腺X造影等。

☆国内学者认为：未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎撒网式筛查不符合国情（费用、假阳性、有创检查等问题），不建议使用。现在是18页\一共有39页\编辑于星期日肿瘤患者VTE实验筛选纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和纤维蛋白降解产物（FDP）升高以及血小板增多。影像学:超声可以用于近端下肢静脉的血栓诊断，X线静脉造影可用于远端下肢静脉和盆腔静脉的血栓诊断，核磁成像适用于腹腔静脉的血栓诊断，采用造影剂的CT扫描技术也可用于盆腔静脉的血栓诊断。

现在是19页\一共有39页\编辑于星期日恶性肿瘤患者VTE的一级预防

1.住院癌症患者2.外科癌症患者3.放疗癌症患者4.中心静脉置管者现在是20页\一共有39页\编辑于星期日表1恶性肿瘤患者的VTE危险因素NCCN指南2012版

一般危险因素

治疗相关危险因素•活动期肿瘤•大手术•高危肿瘤类型：膀胱、妇科、肺、淋巴瘤•中心静脉导管/IV导管骨髓增生性肿瘤、胰腺、胃、睾丸•化疗,尤其是采用:•局部巨大淋巴结的血管外压迫贝伐单抗•家族性和/或获得性高凝倾向（包括妊娠）沙利度胺/雷利度胺+大剂量地塞米松•并发症：感染、肾脏疾病、肺部疾病、•外源性雌激素充血性心衰、动脉血栓栓塞激素替代疗法、避孕药•体能状况差他莫昔芬（tamoxifen）•年龄大/taloxifen已烯雌酚合并以下因素的化疗患者，具高风险:

Modifiable危险因素

•VTE高发率的活动期肿瘤：胃、胰腺、肺吸烟淋巴结、妇科、膀胱、睾丸肥胖•化疗前血小板计数>300×109/L活动程度/锻炼•化疗前白细胞>11×109/L•血红蛋白<100g/L身体多发性骨髓瘤危险因素•使用EPOM蛋白>1.6g/dl•体重指数≥35kg/m2进展期•有VTE史高粘滞现在是21页\一共有39页\编辑于星期日VTE风险与恶性肿瘤类型SteinPD,etal.AmJMed2006;119:60-68RelativeRiskofVTEinCancerPatientsPancreas BrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder4.543.532.521.510.5VTE的相关风险范围从1.02到4.34现在是22页\一共有39页\编辑于星期日

NCCN指南，第七届美国胸科医师协会（ACCP）指南，最新的血管形成术国际联盟（IUA）指南，所有类型住院的癌症患者存在VTE高风险，如无抗凝禁忌症，应采用药物预防性抗栓治疗。NCCN、ACCP及IUA推荐的指南，对无抗凝禁忌症的癌症患者进行抗凝治疗，均能有效预防VTE，且耐受性好。包括低分子量肝素：达肝素钠（dalteparin），依诺肝素（enoxaparin）,亭扎肝素（tinazaparin），磺达肝素戊糖及普通肝素

美国FDA仅批准达肝素钠，依诺肝素预防VTE。亭扎肝素未被美国FDA批准用于VTE预防。磺达肝素戊糖在美国不能用于预防VTE，但在欧盟赞成使用。癌症患者抗血栓推荐方案现在是23页\一共有39页\编辑于星期日现在是24页\一共有39页\编辑于星期日住院癌症患者的VTE预防成年人确诊或怀疑为肿瘤的患者，经询问病史及常规凝血试验（PT、APTT），血清肌酐检测后，患者无抗凝禁忌症时，建议预防性抗凝（1类）、间接气囊静脉压迫（±）、弹力袜（±）；患者如有抗凝禁忌症，则建议选用机械性预防，IPC±GCS。－初发VTE的预防原则

现在是25页\一共有39页\编辑于星期日药物(预防和治疗)非药物性(预防)图1：初发VTE的预防原则间断式气囊静脉压迫(IPC)弹力袜Inferior腔静脉过滤器口服抗凝剂普通肝素(UH)低分子肝素(LMWH)NewAgents:e.g.Fondaparinux,(磺达肝素)Directanti-Xainhibitors,

Directanti-IIa,etc.?现在是26页\一共有39页\编辑于星期日住院癌症患者的预防研究Francis,NEJM,2007PlaceboEnoxaparinMEDENOXTrialPlaceboDalteparinPREVENTPlaceboFondaparinuxARTEMISRateofVTE(%)Relativeriskreduction63%Relativeriskreduction44%Relativeriskreduction47%现在是27页\一共有39页\编辑于星期日表2抗凝禁忌症

近期CNS出血或具出血高风险象的颅内或脊髓损伤活动性大出血：24小时内输血超过2个单位慢性出血：临床上可测量的出血>48小时血小板减少严重血小板功能异常(尿毒症、药物、造血不良)近期具出血的高风险大手术有基础凝血病脊髓麻醉/腰椎穿刺有跌倒（头外伤）的高风险NCCN指南2012版现在是28页\一共有39页\编辑于星期日外科癌症患者VTE的预防癌症患者术后VTE(DVT/PE)风险增加2倍，致死性PE>3倍。分组NoCancerN=16,954CancerN=6124P-value术后VTE0.61%1.26%<0.0001非致PE0.27%0.54%<0.0003AutopsyPE0.11%0.41%<0.0001Death0.71%3.14%<0.0001现在是29页\一共有39页\编辑于星期日LMWHvs.UFH腹部或盆腔手术的癌症（主要是大肠癌）术后:LMWH一次/天.或UFH三次/天7–10天DVTonvenographyatday7–10andsymptomaticVTE1.ENOXACANStudyGroup.BrJSurg1997;84:1099–1032.McLeodR,etal.AnnSurg2001;233:438-444外科癌症患者VTE的预防研究组例数设计用药方案ENOXACAN1631double-blindenoxaparinvs.UFHCanadianColorectalDVTProphylaxis2475double-blindenoxaparinvs.UFH现在是30页\一共有39页\编辑于星期日MajorAbdominalSurgery:FAMEInvestigators—DalteparinExtended

Rasmussen,JThrombHaemost.2006Nov;4(11):2384-90.Epub2006Aug1.多中心、前瞻性、双盲、开放性、随机试验:腹部手术后用Dalteparin（达肝素钠:5000IU1次/天）28天与用7天的比较。结果：累计VTE的发生率从16.3%(29/178patients)（短疗程）下降到7.3%(12/165)（延长疗程至28天）。(相关风险降低55%;95%置信区间15-76;P=0.012)。结论：腹部手术后用dalteparin,5000IU1次/天，持续4周，能降低VTE的发生率，与用dalteparin1周相比，不增加出血的风险。现在是31页\一共有39页\编辑于星期日中心静脉导管置管

中心静脉导管置管患者，有血栓形成的潜在风险，主要包括如下几点：纤维蛋白鞘的形成

浅静脉炎

球阀血块

深静脉血栓形成（DVT）GeertsW,etal.ChestJun2008:381S–453S现在是32页\一共有39页\编辑于星期日 安慰剂对照试验研究对策NCRT(%)Reichardt*2002Dalteparin5000Udailyplacebo28514011(3.7)5(3.4)Couban*2002Warfarin1mgdailyplacebo1301256(4.6)5(4.0)ETHICS†2004Enoxaparin40mgdailyplacebo15515522(14.2)28(18.1)*symptomaticoutcomes;

†routinevenographyat6weeks静脉导管VTE预防ReichardtP,etal.ProcASCO2002;21:369a;CoubanS,etal,Blood2002;100:703a;AgnelliG,etal.ProcASCO2004;23:730现在是33页\一共有39页\编辑于星期日YoungAMetal.Lancet2009;373:567血栓事件Warfarin评价剂量评价Nowarfarin(n=404)Warfarin(n=408)相关风险(95%CI,p值)固定剂量warfarin(n=471)调节剂量warfarin(n=473)相关风险(95%CI,p值)与导管相关的血栓事件24(6%)24(6%)0.99(0.57-1.72,0.98)34(7%)13(3%)0.38(0.20-0.71,0.002)非导管相关的血栓事件370(92%)372(91%)-433(92%)448(95%)-不明原因10(2%)12(3%)4(<1%)12(3%)所有的血栓事件38(9%)30(7%)0.78(0.50-1.24,0.30)37(8%)26(6%)0.70(0.43-1.14,0.15)WARP:预防性用华法林不能降低癌症患者与导管相关的血栓形成现在是34页\一共有39页\编辑于星期日YoungAMetal.Lancet2009;373:567

WARP:预防性用华法林不能降低癌症患者与导管相关的血栓形成BleedingandRaisedINRWarfarin评价剂量评价Nowarfarin(n=404)Warfarin(n=408)相关风险(95%CI,pvalue)固定剂量warfarin(n=471)调节