心功能不全治疗进展

有关心衰理论和实践的进展第一页，共119页。有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）：——20世纪70年代以前——认识形成心衰的疾病——心衰是心肌收缩功能不足所致——治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）：——20世纪70年代至90年代——认识心衰的血流动力学机制——心衰中前后负荷的作用——治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物第二页，共119页。有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）：——20世纪90年代以后——认识交感、副交感系统在心衰中的作用——认识RAS系统在心衰中的作用——认识许多新的内分泌因子——认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素——治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，β-阻滞剂的临床应用第四阶段（分子生物学阶段？）：——基因在心衰中的改变——基因治疗？心肌细胞移植?第三页，共119页。有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗宏观方面：大规模临床试验(循证医学)——新药的临床评价——老药的重新评价——新治疗方法的评价——观察重点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等第四页，共119页。急性左心衰治疗中的一些问题第五页，共119页。急性左心衰治疗中的一些问题药物治疗的选择一般措施：吸氧，体位，吗啡等利尿剂：在三大类药物中首选——作用：利尿，血管扩张（静脉为主），减轻前负荷——制剂：襻利尿剂，如速尿40～200mg血管扩张剂：无禁忌症时立即应用——硝酸甘油：用于冠心病心衰，小剂量减轻前负荷，大剂量也可降低后负荷——硝普钠：用于其它心衰，冠心病心衰单用硝酸甘油效果不好，合并高血压等情况，可与硝酸甘油合用第六页，共119页。急性左心衰治疗中的一些问题药物治疗的选择洋地黄制剂：用于收缩功能不全，窦性心律时应放在血管扩张剂后使用，在快速房颤或房扑时应早用（房扑效果可能不好）非洋地黄类正性肌力药物：在前述措施无效时使用——拟交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺——磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农其它：氨茶碱类，激素类等第七页，共119页。急性左心衰治疗中的一些问题急性心肌梗死并左心衰中洋地黄的应用问题动物实验证实，在冠状动脉闭塞早期，洋地黄无增加心室功能的作用——正常心肌已处于最大被刺激状态——缺血心肌对洋地黄不起反应——正常心肌与缺血心肌运动不协调——梗死数日后可显示满意的作用临床应用指征：——AMI合并心衰和快速房颤（房扑）——AMI合并心衰但为窦律时不宜应用——远期应用较急性期作用明显，但不改善预后第八页，共119页。急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰的特殊疗法气管插管并终末正压通气:——机制：防止肺泡塌陷，增加气体交换，减少间质水肿——适应症：经药物治疗无效的急性肺水肿，伴有明显CO2潴留，经各种治疗后PAWP＞18mmHg，经呼吸器50%氧通气后PaO2＜60mmHg——终止标准：50%O2,PEEP=0,PaO2>80mmHg;PAWP<18mmHg——不利作用：胸腔内压上升，静脉回流受阻，心排血量下降，血压下降第九页，共119页。急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰的特殊疗法血液滤过（CAVH，CVVH）：——机制：体外除去过多的细胞外液，降低前负荷——适应症：经药物、PEEP或IABP后PAWP＞18mmHg；伴有严重浮肿；稀释性低钠；伴有肾功能不全机械辅助循环：——IABP：用于AMI并严重心衰和心源性休克，手术后低心排血量——左心辅助泵：当PAWP＞18mmHg，CI＜1.8L/min.kg，平均动脉压＜65mmHg时考虑应用第十页，共119页。关于洋地黄在心衰中的应用第十一页，共119页。关于洋地黄在心衰中的应用至今已应用200余年心脏病的病种已经发生了明显的变化洋地黄对窦性心律的作用不一致，无法用心率来判定药物有无作用，而伴有窦性心律的心衰已经占了主导地位已经认识到收缩功能不全和舒张功能不全的区别，有了比较可靠的区别二者的检测方法需要对洋地黄在窦性心律心衰中的作用进行重新评价第十二页，共119页。洋地黄研究组实验（DIG）

NEngJMed1997;336:525-533目的：评价地高辛对窦性心律心衰病人死亡率和发病率的作用观察疾病:充血性心力衰竭设计:随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：6800例LVEF≤0.45，988例LVEF＞0.45，所有病人都是窦性心律，都有心衰治疗：地高辛或安慰剂随访：37个月（28～58个月）伴随治疗：鼓励用转换酶抑制剂第十三页，共119页。洋地黄研究组实验（DIG）

结果:LVEF≤0.45组第十四页，共119页。洋地黄研究组实验（DIG）在LVEF＞0.45组，二组死亡率相同结论：在心衰（LVEF≤0.45）中，地高辛使住院率和因心衰恶化住院率降低。死亡率、心肌缺血和心律失常的发生率与对照组无异目前的看法：地高辛可以用于收缩功能不全，可用于改善症状和生活质量。不宜用于舒张功能不全第十五页，共119页。非洋地黄正性肌力药物第十六页，共119页。非洋地黄正性肌力药物分类：拟交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、对羟苯心胺、吡丁醇、舒喘宁、左旋多巴磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农胰高血糖素1.6-二磷酸果糖第十七页，共119页。非洋地黄正性肌力药物拟交感胺机制：作用于心肌的β1受体而发挥正性肌力作用肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素因正性速率作用，强烈的血管收缩或血管舒张作用，不利于心衰的治疗

第十八页，共119页。非洋地黄正性肌力药物拟交感胺多巴胺：——作用机制：有剂量依赖性——指征：各种心衰，包括手术后低心排血量，但不主张用于急性肾衰无尿的治疗——用法：根据指征决定用量，可与硝普钠，硝酸甘油，氨力农，多巴酚丁胺合用第十九页，共119页。非洋地黄正性肌力药物拟交感胺多巴酚丁胺：——机制：作用于心肌的β1受体和α受体，无多巴胺受体作用——作用：提高心排血量，减低外周阻力，心率增加作用较轻，无肾动脉扩张作用——指征：各种心衰，包括手术后低心排血量——用法：2.5μg/分.公斤开始，逐渐加量，最大可达15μg/分.公斤，可与多巴胺、硝普钠、氨力农等同用——副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜长时间使用第二十页，共119页。非洋地黄正性肌力药物拟交感胺其他β1受体兴奋剂——对羟苯心安：静脉15μg/分.公斤，口服30～200μg/日——吡丁醇：口服20mgtid——舒喘宁：口服4～8mgtid——间羟舒喘宁：口服2.5～5mgtid——左旋多巴：0.25tid，同时服用VitB610mgtid以上药物均无确切的疗效和副作用评价，目前已基本不用第二十一页，共119页。非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂作用机制：抑制细胞膜上的磷酸二酯酶F-III，cAMP降解减少，cAMP增加，心肌内钙内流增加而产生正性肌力作用氨力农：——作用：心脏：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，对心率、心电图无影响。血管：直接扩张作用——血流动力学效应：PAWP↓，CO↑。SVR↓，PVR↓，右房压↓，血压轻度↓。作用在用药后120分钟最明显第二十二页，共119页。非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂氨力农：——指征：各种心衰，包括术后低心排血量——用法：负荷量：0.5～1.0mg/kgiv维持量：5～10μg/min.kg无口服制剂——副作用：少数病人有低血压，室性心律失常，长期用血小板减少第二十三页，共119页。非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂米力农：第二代产品——作用：与氨力农相似。作用比氨力农强15～20倍，半衰期仅2小时——血流动力学效应：与氨力农相似，心率轻度上升，作用在用药后15分钟最明显——指征：同氨力农——用法：负荷量：25～75μg/kgiv维持量：0.375～0.75μg/min.kgiv——有口服制剂，但目前已不提倡使用第二十四页，共119页。PROMISE

NEngJMed1991;325:1468-1475目的：评价米力农在严重慢性心衰病人中对生存的作用观察疾病：充血性心力衰竭设计：随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验病人：1088例慢性心衰病人，心功能Ⅲ～Ⅳ级，LVEF≤0.35随访：1天～20月，平均6.1月治疗：米力农10mgqid或安慰剂第二十五页，共119页。PROMISE结果——总死亡率：米力农组30%，安慰剂组24%，米力农使死亡率增加28%（p=0.038）——米力农组心脏病死亡率增加34%（p=0.016）——米力农组住院明显多于安慰剂组（44%vs39%，p=0.041）——任何亚组分析中均未见到米力农对生存有有益作用——米力农组心血管副作用（低血压，晕厥等）明显多于安慰剂组（8%vs3.8%，p=0.002），在Ⅳ级心功能者副作用明显多于安慰剂组结论：长期米力农治疗增加严重心衰病人的死亡率和发病率第二十六页，共119页。非洋地黄正性肌力药物目前应用情况：——仅使用拟交感药物和磷酸二酯酶抑制剂——仅使用静脉制剂——仅用于急性心衰或慢性心衰的短期治疗——一般不作为首选，在利尿，血管扩张剂，洋地黄的基础上使用第二十七页，共119页。关于肾素－血管紧张素－醛固酮系统介入药物的应用第二十八页，共119页。转换酶抑制剂在心衰中的应用机制：——抑制AgI转变成AgII，抑制缓激肽的降解，增加前列环素的水平。效应为扩张外周小动脉和静脉系统，减轻心脏的前后负荷——抑制AgII的不利作用：如局部组织的纤维化，促进细胞凋亡——减少醛固酮的分泌，改善水钠潴留，长期应用有利尿作用，减少醛固酮受体所致的小动脉收缩作用

第二十九页，共119页。转换酶抑制剂在心衰中的应用机制：——有助于纠正心衰患者的低血钾，低血镁，降低心律失常的发生率——抑制局部组织的RAS系统，可使肥厚的心肌回缩，防止心室构型重塑

——抑制交感神经系统，降低儿茶酚胺水平——长期应用可稳定血管结构，改善内皮功能，降低循环内皮素和其他血管收缩物质的水平第三十页，共119页。转换酶抑制剂在心衰中的应用ACEI在心肌梗死后应用的裨益：——LVEDP下降，改善内膜下灌注——影响冠脉张力，减少缺血事件——冠脉壁增厚减慢——抑制胶原的早期增长，减少构型重塑第三十一页，共119页。转换酶抑制剂在心衰中的应用早期的临床试验CONSENSUSI

(NEngJMed1987;316:1429-1435)——253例心功能Ⅳ级病人，随机应用依那普利或安慰剂，随访188天——用药组总死亡率下降27%（39.4%vs54.0%，p=0.003）V-HeFTII（NEngJMed1991;325:303-310)

——804例病人，随机应用依那普利或消心痛加肼苯达嗪，随访2年——依那普利组总死亡率下降28%（18%vs25%，p=0.016）第三十二页，共119页。转换酶抑制剂在心衰中的应用早期的临床试验SOLVD（NEngJMed1992;327:685-691)——2569例病人，用依那普利（10mgbid）或安慰剂，随访41.4月——用药组总死亡率下降16%（35.2%vs39.7%，p=0.0036）——心血管死亡下降18%（p=0.002），心衰死亡下降26%（p＜0.0001）——因心衰死亡+住院减少40%第三十三页，共119页。SAVE

NEngJMed1992;327:669-677目的：观察开博通是否降低心肌梗死后伴左室功能不全病人的死亡率和发病率病人：2231例急性心肌梗死3～16天病人，LVEF≤0.40，无活动心肌缺血和明显心衰症状随访：24～60月，平均42月治疗：开博通12.5mgtid开始，逐渐加至50mgtid，或安慰剂。病人可以接受溶栓、阿司匹林或β-阻滞剂第三十四页，共119页。SAVE结果：——用药组总死亡率下降19%（20%vs25%，p=0.019）——用药组心血管死亡降低21%（p=0.014）——用药组心衰死亡降低36%（p=0.032）——对洋地黄和利尿剂无效的心衰用药组减少37%（p＜0.001）——用药组再梗死降低25%（11.9%vs15.2%，p=0.015）结论：在急性心肌梗死后无症状的左室功能不全者中，不论病人是否接受溶栓、β-阻滞剂或阿司匹林，长期开博通治疗死亡率及发病率均较低第三十五页，共119页。转换酶抑制剂在心衰中的应用CONSENSUSII试验得出阴性结果：——6090例急性心肌梗死者随机用依那普利或安慰剂，随访6个月——试验提前结束——总死亡率用药组10.2%，安慰剂组9.4%（p=0.26）——因心衰死亡者用药组4.3%，安慰剂组3.4%——因心衰加重需换药者用药组达30%，低血压副作用明显高于安慰剂组第三十六页，共119页。转换酶抑制剂在心衰中的应用其他试验结果第三十七页，共119页。转换酶抑制剂在心衰中的应用目前应用状况：——适用于所有左室收缩功能不全，不论有无症状——适用于舒张功能不全（特别是高血压所致者）——特别适用于交感活性高和AgII水平高者——应与利尿剂合用——强调长期应用的效益第三十八页，共119页。转换酶抑制剂在心衰中的应用注意的问题：——低血压的不良作用。应调整利尿剂和其他血管扩张剂的剂量，尽量不要减少ACEI的剂量——不要用于单纯瓣膜狭窄性疾病。可用于有症状的瓣膜关闭不全，无症状者作用不详——肾功能损害。轻度稳定的Cr↑，可在严密观察下继续用药——咳嗽发生率20%，5%需停药第三十九页，共119页。血管紧张素受体拮抗剂与心衰在动物和心衰病人中，AT1受体拮抗剂产生的血流动力学效应与ACEI相似无缓激肽增加的作用，但在心衰中是有利还是不利不详避免了某些ACEI类药物的副作用，特别是咳嗽对部分药物进行了治疗心衰的试验，结果不完全一致第四十页，共119页。ELITE1

Lancet1997;349:747-752比较洛沙坦和开博通在老年心衰病人中的疗效和安全性722例65岁以上心衰病人，随机接受洛沙坦或开博通洛沙坦组总死亡率明显低于开博通组（4.8%vs8.7%，p=0.035）洛沙坦明显减少总住院率（22.2%vs29.7%，p=0.014）因不良反应停药者洛沙坦组明显少，无因咳嗽停药者心功能改善和猝死率二组相似本试验的初级终点不是总死亡率；洛沙坦减少死亡+心衰的作用只有统计学趋势意义（p=0.075）第四十一页，共119页。ELITE2

Lancet2000；355:1568-9

目的是证实在心衰患者中，洛沙坦在改善生存和耐受性方面是否优于开博通3152例60岁以上，心功能Ⅱ～Ⅳ级病人，LVEF≤0.40，随机接受洛沙坦或开博通。平均随访555天总死亡率二组无异（11.7%vs10.4%，p=NS）猝死或心脏骤停二组无异（9.0%vs7.3%）洛沙坦组因副作用停药者明显少于开博通组（9.7%vs14.4%，p＜0.001），咳嗽明显少于开博通（0.3%vs2.7%）第四十二页，共119页。Val-HeFT

待发表目的：接受常规治疗（ACEI，利尿剂，β-阻滞剂）基础上加用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，与安慰剂比较在降低心衰患者死亡率、病残率及症状、体征和生活质量方面的差异病人：5010例，在16个国家300个临床中心随访27个月。其中93%接受ACEI治疗结果：——缬沙坦组死亡+病残率较安慰剂组下降13.3%（28.8%vs32.1%，p=0.009）——缬沙坦明显减少心衰住院率达27.5%（13.9%vs18.5%，p=0.00001）——缬沙坦明显改善患者的生活质量，延缓心衰的进展，明显改善NYHA分级第四十三页，共119页。CHARM

AddedCHARM

PreservedCHARMProgramme3componenttrialscomparingcandesartantoplaceboinpatientswithsymptomaticheartfailureCHARM

Alternativen=2028LVEF£40%

ACEinhibitor

intolerantn=2548LVEF£40%

ACEinhibitor

treatedn=3025LVEF>40%

ACEinhibitor

treated/nottreatedPrimaryoutcomeforOverallProgramme:All-causedeathPrimaryoutcomeforeachtrial:CVdeathorCHFhospitalisation第四十四页，共119页。CHARM-Alternative:Primaryoutcome

CVdeathorCHFhospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartan%HR0.77(95%CI0.67-0.89),p=0.0004

AdjustedHR0.70,p<0.0001NumberatriskCandesartan 1013 929 831 434 122Placebo 1015 887 798 427 1263.5406(40.0%)334(33.0%)第四十五页，共119页。CHARM-Added:Primaryoutcome

CVdeathorCHFhospitalisation0123years01020304050PlaceboCandesartanNumberatriskCandesartan 1276 1176 1063 948 457Placebo 1272 1136 1013 906 4223.5HR0.85(95%CI0.75-0.96),p=0.011

AdjustedHR0.85,p=0.010483(37.9%)538(42.3%)%第四十六页，共119页。CHARM-Preserved:Primaryoutcome

CVdeathorCHFhospitalisation0123yearsNumberatriskCandesartan 1514 1458 1377 833 182Placebo 1509 1441 1359 824 1953.50102030PlaceboCandesartan51525HR0.89(95%CI0.77-1.03),p=0.118

AdjustedHR0.86,p=0.051%366(24.3%)333(22.0%)第四十七页，共119页。CHARM-Overall

All-causedeath0123yearsNumberatriskCandesartan 3803 3563 3271 2215 761Placebo 3796 3464 3170 2157 7433.50102030PlaceboCandesartan5152535%HR0.91(95%CI0.83-1.00),p=0.055AdjustedHR0.90,p=0.032945(24.9%)886(23.3%)第四十八页，共119页。CHARM-Overall

CVdeathandnon-CVdeath0123years51015202530%0CVdeathNon-CVdeathPlaceboCandesartanPlaceboCandesartanHR0.88(95%CI0.79-0.97),p=0.012

AdjustedHR0.87,p=0.006p=0.453.5NumberatriskCandesartan 3803 3563 3271 2215 761Placebo 3796 3464 3170 2157 743第四十九页，共119页。CHARM-Overall

CVdeathorCHFhosp.0123years01020304050%PlaceboCandesartanHR0.84(95%CI0.77-0.91),p<0.0001

AdjustedHR0.82,p<0.00013.5NumberatriskCandesartan 3803 3563 3271 2215 761Placebo 3796 3464 3170 2157 7431310(34.5%)1150(30.2%)第五十页，共119页。CHARM-Overall

结论使中死亡率下降9%

(p=0.055,covariateadj.p=0.032)心血管死亡下降12%(p=0.012)心衰住院减少21%(p<0.0001)心血管死亡或心衰住院减少16%(p<0.0001)在有症状的心衰患者中使用candesartan可以：第五十一页，共119页。CHARM-Overall

临床意义不论射血分数，年龄和性别如何，可以考虑将ARB（candesartan）加入所有慢性心衰患者的治疗中在同时应用其他有效治疗方法（ACEI，β－阻滞剂）的基础上，ARB治疗仍然能获得效益第五十二页，共119页。血管紧张素受体拮抗剂与心衰目前应用状况：——在实践中目前用于不能耐受ACEI的患者，特别是用ACEI有咳嗽，血管神经性水肿者。——肾功能损害者并无优越性——正在观察在具有危险因素的患者中预防心衰的作用——正在观察与ACEI合用的疗效

第五十三页，共119页。醛固酮受体拮抗剂在心衰中的应用心衰时醛固酮的不利作用——钠潴留——钾、镁缺失——心肌胶原增生——心室肥厚——心肌去甲肾上腺素释放——内皮功能异常——HDL-C下降第五十四页，共119页。醛固酮受体拮抗剂在心衰中的应用应用ACEI时可发生醛固酮“逃逸”现象：——非AgII依赖——可能的影响因素：促肾上腺皮质激素、心房利钠肽、血钾、HDL降低使用醛固酮拮抗剂螺旋内酯可能有益经过初步试验，即使小剂量螺旋内酯也能产生作用（25mg/日）第五十五页，共119页。RALES

NEnglJMed1999;341:709-7171663例严重心衰病人，LVEF≤0.35。病人均使用ACEI、襻利尿剂，多数使用洋地黄治疗：随机使用安体舒通（25mgqd）或安慰剂观察终点：总死亡率随访时间：24个月试验提前结束第五十六页，共119页。RALES

NEnglJMed1999;341:709-717结果：——用药组总死亡率（包括疾病逐渐进展死亡和猝死）下降30%（35%vs46%，p＜0.001）——因心衰恶化住院用药组下降35%——用药组NYHA分级明显改善——男性乳房增生或乳房疼痛用药组10%——高血钾发生率二组无异结论：在常规治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂螺旋内酯可减少严重心衰病人的发病率和死亡率第五十七页，共119页。EPHESUS

NEnglJMed.2003May29;348(22):2271.

6632例急性心急梗死患者，有心衰的临床征象，LVEF≤40%治疗：常规治疗的基础上随机使用eplerenone或安慰剂随访时间：平均16个月结果：——eplerenone组总死亡率下降15%（p=0.008）——eplerenone组心血管死亡下降17％（p＝0.005）——eplerenone组心血管死亡加心血管事件住院下降13％（p＝0.002）——心血管猝死下降21％（p＝0.03）——严重高血钾5.5％，安慰剂组3.3％（p＝0.002）；低血钾8.4％，安慰剂组13.1％（p＜0.001）结论：在急性心急梗死合并心功能不全和心衰的患者理想治疗的基础上加上eplerenone可进一步降低发病率和死亡率第五十八页，共119页。β-阻滞剂在心衰中的应用第五十九页，共119页。β-阻滞剂治疗心衰的机制心衰时，交感张力增高，β-受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。β-阻滞剂可逆转这一过程第六十页，共119页。心衰患者与健康人1、2密度比较1

806040200健康人心衰患者******P0.05**P=NS

2受体密度（fmol/mg)Bristowetal1990第六十一页，共119页。β-阻滞剂治疗心衰的机制β-阻滞剂可减慢心率，保证充盈β-阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善β-阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰β-阻滞剂有一定抗心律失常作用第六十二页，共119页。β-阻滞剂治疗心衰的机制心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，产生不利作用。β-阻滞剂可逆转这一过程β-阻滞剂可改善舒张功能第六十三页，共119页。β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中β-阻滞剂治疗的经验80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡率和猝死率第六十四页，共119页。B-HAT试验目的：急性心肌梗塞后常规服用普萘洛尔 是否可明显降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天随机分为 普萘洛尔组和安慰剂组随访：27个月治疗：普萘洛尔剂量：180-240mg/日第六十五页，共119页。B-HAT试验结果第六十六页，共119页。MDC

Lancet1993;342:1441-1446第一个关于β-阻滞剂的随机双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：383例扩张型心肌病治疗：美托洛尔5mgbid开始，逐渐加至100～150mg/日，或安慰剂结果：——初级终点（死亡+心脏移植）治疗组较安慰剂组降低34%（p=0.058）——二组死亡率相差不大（10%vs11.9%）——治疗组LVEF明显增加，生活质量明显改善结论：美托洛尔可被很好耐受，可改善症状和心功能，但不降低死亡率第六十七页，共119页。β-受体阻滞剂在心衰中的应用情况先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验对死亡率的影响不一大多数试验证实β-阻滞剂可减少心衰病人猝死第六十八页，共119页。心衰病人应用β-受体阻滞剂

多中心临床试验中死亡率结果第六十九页，共119页。β-受体阻滞剂

多中心临床试验中猝死的发生率第七十页，共119页。

1995年以来，已有多个大系列随机、安慰剂对照研究，有4个在美国，1个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛对1500名心衰患者治疗6~18个月的疗效。大多数患者在接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛，均取得显著疗效卡维地洛治疗心衰的临床试验第七十一页，共119页。卡维地洛心衰试验

NEngJMed1996;334:1349-1355观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：1094例，应用利尿剂、ACEI≥2月，心衰症状持续≥3月，LVEF≤0.35随访：6个月治疗：卡维地洛6.25mgbid开始，12.5～50mgbid或安慰剂第七十二页，共119页。卡维地洛心衰试验

结果：①开放期5.6%因副作用退出②总死亡率安慰剂组7.8%，卡组3.2%，降低65%（p＜0.001）③心衰死亡安慰剂组3.3%，卡组0.7%④猝死安慰剂组3.8%，卡组1.7%⑤住院安慰剂组19.6%，卡组14.1%，减少27%（p=0.036）⑥死亡+住院安慰剂组24.6%，卡组15.8%，降低38%（p＜0.001）结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院第七十三页，共119页。新近的β受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到β受体阻滞剂布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟交感活性作用有关在MERIT－HF研究中，NYHAIV级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9％对21.1％），但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却比安慰剂组更高（47.8％对43.4％）β受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定β-阻滞剂治疗严重心衰第七十四页，共119页。COPERNICUS观察疾病：严重心力衰竭目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：缺血和非缺血性严重心力衰竭（NYHAIV级，LVEF<0.25）患者2289例，随机分成卡维地洛组（n=1156）和安慰剂组（n=1133）随访：29个月治疗：卡维地洛起始剂量为3.125mgBid，每两周剂量加倍至6.25mgBid,12.5mgBid,或若能耐受直至目的剂量25mgBid第七十五页，共119页。COPERNICUS结果：①死亡率：安慰剂组病死率为18.5％，卡维地洛组为11.4％，降低35％（P<0.0002）②1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救200例患者的生命③亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（LVEF<0.15，多次住院）患者，卡维地洛也同样有效④独立的资料安全监测委员会建议该研究于2000年3月提前结束结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建议所有心衰病人都应试用β-阻滞剂，且剂量应达到本试验的目标第七十六页，共119页。

-受体阻滞剂治疗心衰的适应症

所有因左心室收缩功能障碍造成的

心衰患者，如果没有用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受

受体阻滞剂(另加ACE抑制剂)的治疗可用于舒张功能不全80–85%

心衰患者可以接受

受体阻滞剂治疗第七十七页，共119页。心衰时应用-受体阻滞剂的注意事项

在利尿剂，ACE抑制剂（洋地黄）的基础上使用选择具有脂溶性和α-受体阻滞作用而无内源性拟交感作用者

从小剂量开始，逐渐加至靶剂量

在病人能够耐受的基础上坚持治疗，要有长期打算。

用β-阻滞剂后出现心动过缓的问题第七十八页，共119页。心功能不全与心律失常第七十九页，共119页。心功能不全与心律失常

美国300万心衰患者，死亡率20万/年，其中40%为猝死

心功能不全时复杂室性心律失常的发生率很高

复杂心律失常是心衰患者的独立死亡预告因子第八十页，共119页。心功能不全与心律失常心衰时心律失常发生的机制：——心肌缺血——心肌炎症——室壁运动异常：室壁瘤对猝死的预告价值高于LVEF——神经-激素的激活：交感神经系统活性↑，RAS系统活性↑，抗利尿激素分泌↑

第八十一页，共119页。心功能不全与心律失常心衰时心律失常发生的机制：——低钾，低镁：血钾3.1～4.1，室颤发生率与血钾负相关。血钾＜3.1，30%有室颤。服利尿剂患者65%心肌内镁含量下降——药物因素：利尿剂：RAS活性↑，低钾，交感活性↑洋地黄：各种心律失常非洋地黄类正性肌力药物：可引起室性心律失常第八十二页，共119页。心功能不全与心律失常心衰时抗心律失常药物作用的变化——药效学：疗效随左心功能不全程度而降低。LVEF＜0.30，很少有预期疗效，不能预防猝死——药代动力学：吸收减少，分布下降，清除减慢，半衰期可成倍延长，达稳态时间延长，稳态血浓度增高。有些药物与洋地黄有相互作用，与低血钾协同——促心律失常作用第八十三页，共119页。CAST

NEnglJMed,1991,324:781-788

NEnglJMed,1992,327：227-233

观察疾病：冠心病并室性心律失常目的：在心肌梗死病人中，评价抑制无症状或轻症室性心律失常是否可降低心律失常死亡设计：随机，开放-双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：2309例心肌梗死后6天～2年，室早≥6次/小时，梗死后90天以上者要求LVEF≤0.40治疗：开放期15天，使用3种抗心律失常药中的一种（英卡尼，氟卡尼或莫雷西嗪），使室早减少≥80%，室速减少≥90%，然后进入随机第八十四页，共119页。CAST结果（1）——1498例被分配在英卡尼和氟卡尼或安慰剂组——总死亡率安慰剂组3.0%，用药组7.7%，RR=2.5——心律失常死亡安慰剂组1.2%，用药组4.5%，RR=3.6——用药组因心脏骤停需心肺复苏者是安慰剂组的2.38倍——任何亚组分析均揭示用药组死亡率高于安慰剂组第八十五页，共119页。CAST结果（2）——1374例进入莫雷西嗪试验——14天心脏骤停安慰剂组0.5%，用药组2.6%，RR=5.6——2年生存率二组无异——莫雷西嗪组非致命性副作用明显多于安慰剂组第八十六页，共119页。CAST结论：在心肌梗死半轻度室性心律失常患者中——英卡尼、氟卡尼可有效地抑制心律失常，但却使心律失常和再次心肌梗死的死亡率增高——莫雷西嗪可有效地抑制心律失常，但有早期死亡率的增高，长期服用对预后无任何益处第八十七页，共119页。心功能不全与心律失常胺碘酮的临床应用：——70年代初作为抗心绞痛药物问世——70年代中期发现其抗心律失常作用——70年代末在欧洲上市——80年代初美国发现大剂量应用的不可接受的副作用，包括肺间质纤维化——80年代中期，胺碘酮跌入谷底——CAST试验后，对其进行了重新评价，开始大规模应用——2000年国际心肺复苏指南，确立了本药的地位：在心衰时作为心律失常的首选药第八十八页，共119页。ATMA总死亡率研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括相关性检验P=0.030异源性检验P=0.058比数比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.87(95%Cl0.78~0.99)第八十九页，共119页。心律失常/猝死研究(索引)EMIAT(8)CAMIAT(7)GEMICA(9)PAT(10)SSSD(11)BASIS(12)HOCKINGS(13)CAMIAT-P(14)CHFSTAT(15)GESICA(16)EPAMSA(17)NICKLAS(18)HAMER(19)总括相关性检验P=0.00026异源性检验P=0.24比数比1/8 1/4 1/2 1 2 4 80.71(95%Cl0.59~0.85)ATMA第九十页，共119页。ATMA

结论：对新近有心肌梗塞或心力衰竭的患者预防性应用胺碘酮可减少其心律失常/猝死的发生率，并减少13%的总死亡率第九十一页，共119页。目的：评价低剂量胺碘酮治疗严重充血性心衰的临床疗效

设计：多中心、前瞻性的随机研究研究对象：516例常规治疗的慢性充血性心衰病人(左室射血分数≤0.35)研究方法：随机分成二组：——胺碘酮组260例：除一般抗心衰治疗外，负荷量600mg/日×14天，维持量300mg/日2年——对照组256例：接受一般抗心衰治疗随访时间：2年GESICA

Lancet1994；344：493-498

第九十二页，共119页。结果：总死亡率

——胺碘酮显著降低总的死亡危险28%

GESICA090180270360450540630720随访时间（天）存活率胺碘酮安慰剂Log-ranktestp=0.0240.400.450.500.550.600.650.700.750.800.850.900.951.00第九十三页，共119页。GESICA结果：因心衰恶化的死亡和猝死——胺碘酮降低因心衰恶化的死亡危险23%(图A)——胺碘酮降低猝死的危险27%(图B)随机分组后天数Bp=0.16胺碘酮安慰剂0180360540720Ap=0.16安慰剂胺碘酮0.650.700.750.800.850.900.951.000180360540存活率第九十四页，共119页。结果：亚组人群死亡——胺碘酮降低无室速人群死亡危险24.5%(图A)——胺碘酮降低室速人群死亡危34%(图B)GESICAA0.30.40.50.60.70.80.910180360540720存活率

p=0.16胺碘酮安慰剂0.30.40.50.60.70.80.910180360540720Bp=0.05胺碘酮安慰剂随机分组后天数第九十五页，共119页。结果：

——

胺碘酮改善心功能至少一个级别(P<0.03)——胺碘酮降低死亡和心衰住院的危险31%(P<0.01)胺碘酮早期、持续地降低严重心衰病人的死亡率和住院率。GESICA第九十六页，共119页。SWORD观察疾病：充血性心力衰竭目的：在心肌梗死后伴左室功能不全的病人中评价d-索他洛尔降低死亡率的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：3121例心肌梗死后病人，LVEF≤0.40，心功能Ⅲ～Ⅳ级随访：平均148天治疗：d-索他洛尔100～200mgbid或安慰剂第九十七页，共119页。SWORD结果：第九十八页，共119页。SWORD结果：——非致命性心脏事件二组发生率相当——索他洛尔的副作用在LVEF0.31～0.40的病人中较LVEF≤0.30的病人常见——因d-索他洛尔使死亡率增加，试验提前结束结论：在心肌梗死和左室射血分数下降的病人中，d-索他洛尔增加总死亡率和心脏死亡，可能系心律失常死亡所致第九十九页，共119页。心功能不全与心律失常心衰时心律失常的治疗——早期预防：AMI后及时溶栓，PTCA，心肌炎抗炎治疗等——消除促发因素：减少缺血，降低交感兴奋性，抑制RAS系统，防止低血钾——减少药物促发的心律失常——酌情使用抗心律失常药第一百页，共119页。心功能不全与心律失常室性心律失常从预后的角度分为：——良性：不伴有器质性心脏病的室性心律失常——潜在恶性：有器质性心脏病，心律失常为室早，短阵室速——恶性：有器质性心脏病，心律失常为持续室速或室颤第一百零一页，共119页。心功能不全与心律失常良性室性心律失常的治疗原则：——可以不治疗——若有紧张或焦虑症状，可用对症或用β-阻滞剂——可短期用抗心律失常药，控制症状，以利病人逐渐适应。不宜用胺碘酮等药物——对特发室速可考虑介入治疗第一百零二页，共119页。心功能不全与心律失常潜在恶性室性心律失常的治疗原则：——注意基础疾病的治疗——如无禁忌症，从β-阻滞剂开始治疗——若心律失常明显，可考虑胺碘酮——不宜用Ⅰ类抗心律失常药恶性室性心律失常的治疗原则：——注意基础疾病的治疗——药物以胺碘酮为主，无效可考虑加用β-阻滞剂——可用非药物治疗：外科手术，射频消融，化学消融，ICD第一百零三页，共119页。其他治疗